Фінголімод-Віста 0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФИНГОЛИМОД-ВИСТА (FINGOLIMOD-VISTA)

действующее вещество: финголимод; 1 капсула содержит 0,56 мг фингалимода в виде гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг фингалимода; вспомогательные вещества: калия цитрат моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдая желатиновая капсула 16 мм (размер 3) с белым телом и крышечкой жёлтого цвета.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Модуляторы сфингозин-1-фосфатных (S1P) рецепторов. Финголимод. Код АТХ L 04 AE 01

Механизм действия Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой в активный метаболит – финголимод фосфат. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах; он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках. Фармакодинамические эффекты В течение 4–6 часов после применения первой дозы финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества примерно 500 клеток/мкл или примерно 30 % от исходного количества. 18 % пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Примерно 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторной памяти, клеток, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов обычно регулярно не проходит через лимфоидные органы, она не подвергается действию финголимода. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного количества. Моноциты не подвергаются действию финголимода. Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приёма дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения финголимода частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также было продемонстрировано умеренное положительное хронотропное действие сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические нагрузки, не подвергаются влиянию при лечении финголимодом. S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоцитов. Механизм действия брадикардии и сужения сосудов также изучали in vitro на морских свинках, изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Было сделано заключение, что брадикардия может опосредоваться главным образом активацией внутренне выпрямляющего калиевого канала или G-белка, активируемого внутрь выпрямляющим К+-каналом (IKACh/GIRK), и что сужение сосудов, по-видимому, опосредуется механизмом, зависящим от Rho-киназы (Ро-ассоциированная киназа) и кальция. Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым соответственно по показателям объёма форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27–75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный приём финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием при выполнении физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, применяющие финголимод, имеют нормальную бронходилатирующую реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Данные по фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является фингомода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция фингомода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации (Т max) – 12–16 часов) и экстенсивно (> 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79–111 %). Стационарная концентрация в крови достигается в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарный уровень приблизительно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы. Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) или экспозицию (AUC) фингомода. Cmax фингомода фосфата была несколько увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась. Поэтому препарат Фингомод-Виста можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Фингомод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови 86 %. Фингомода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови – < 17 %. Фингомод и фингомода фосфат активно связываются с белками (> 99 %). Фингомод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет приблизительно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием 4 здоровых добровольцев, которые получили однократно внутривенно дозу меченного радиоактивным йодом аналога фингомода, показало, что фингомод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали перорально препарат Фингомод-Виста по 0,5 мг/сутки, средняя количество фингомода (и фингомода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было приблизительно в 10000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация фингомода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера фингомода фосфата. Фингомод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада (подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов). Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов фингомода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме фингомода, частично определен, им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4. После однократного перорального приема 14C] фингомода основными родственными фингомоду компонентами в крови, что установлено по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются фингомод (23 %), фингомода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M2 9 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса фингомода из крови составляет 6,3 ± 2, 3 л/час, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т 1/2) – 6–9 дней. Уровень фингомода и фингомода фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду полувыведения. После перорального применения приблизительно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Фингомод и фингомода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дней выведение принятой дозы составляет 89 %.

Линейность

Концентрация фингомода и фингомода фосфата возрастает почти пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика фингомода и фингомода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени. Нарушения функции печени: У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) не наблюдалось изменений Cmax фингомода, но AUC возрастала на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) Cmax фингомода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика фингомода фосфата не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Т 1/2 фингомода оставался неизменным у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, но удлинился приблизительно на 50 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Фингомод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью). Фингомод следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов старше 65 лет ограничены, поэтому препарат Фингомод-Виста следует с осторожностью применять пациентам данной возрастной категории.

Дети

У педиатрических пациентов (старше 10 лет) концентрация фингомода фосфата, очевидно, пропорционально возрастает между 0,25 мг и 0,5 мг. Концентрация фингомода фосфата в стационарном состоянии приблизительно на 25 % ниже у детей (старше 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг фингомода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших фингомод 0,5 мг 1 раз в сутки. Нет данных о применении лекарственного средства детям младше 10 лет.

Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Финголимод-Виста показан в качестве монотерапии, модифицирующей высокоактивное рецидивирующее-ремиттирующее течение рассеянного склероза, у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет. Пациенты с высокой активностью К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее одного года) курс лечения по крайней мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта. Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиний-усиливающих очагов либо увеличения количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущей МРТ.

Синдром иммунодефицита. Пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим иммуносупрессивную терапию, или пациентам с ослабленным иммунитетом до терапии. Тяжёлые или острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулёз). Противопоказано пациентам с новообразованиями. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе, подозреваемая или подтверждённая. Противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Инфаркт миокарда, который произошёл в период последних 6 месяцев. Нестабильная стенокардия. Инсульт. Транзиторная ишемическая атака. Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации. Сердечная недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Ia или класса III. Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) II степени типа Мобиц II или АВ-блокада III степени. Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора). Базовый интервал QTc ≥ 500 мс. Беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим высокоэффективные методы контрацепции. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты ввиду риска возникновения аддитивного воздействия на иммунную систему. Также с осторожностью необходимо переходить от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение обострения коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций. Вакцинация Вакцинация может быть менее эффективной в период лечения препаратом Финголимод-Виста, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Препараты, индуцирующие развитие брадикардии Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное снижение на 15 % частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты классов Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, вследствие аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений. Введение однократной дозы финголимода вместе с изопреналином или атропином не изменяло эффекта финголимода. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего. Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финголимод-Виста, следует проконсультироваться с кардиологом относительно перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по меньшей мере в течение ночи, если применение финголимода, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено. Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод Финголимод метаболизируется главным образом с участием CY P 4 F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза вследствие ингибирования CY P 4 F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин). Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, efavirenz и зверобой, также могут снижать AUC финголимода и его метаболита. Поскольку это может потенциально влиять на эффективность, с осторожностью следует назначать сопутствующее применение этих лекарственных средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, перечисленные ниже лекарственные средства также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы. Влияние на лабораторные тесты Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови вследствие их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов. Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов. Фармакокинетическое взаимодействие финголимода с другими веществами Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода зафиксировано не было. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Вследствие сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств выявлено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Брадиаритмия Начало лечения препаратом Финголимод-Виста сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности имеются отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). После применения первой дозы финголимода снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума приблизительно через 6 час. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения финголимода частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходной в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и бессимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. При необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированного финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. До применения финголимода и в конце 6-часового периода после приёма его первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение всех пациентов с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендован длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода. Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг. При развитии симптомов послеdozовой брадиаритмии, если необходимо, следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приёма финголимода, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения и провести наблюдение после второго приёма лекарственного средства Фингolimод-Виста. Начало лечения финголимодом связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, как правило, АВ-блокадой первой степени (удлинённые интервалы PR на ЭКГ) после начала лечения у взрослых и детей. У взрослых пациентов во время клинических исследований задержка атриовентрикулярной проводимости наблюдалась у 4,7 % пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, у 2,8 % пациентов, получавших интерферон бета-1а внутримышечно, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада второй степени, как правило, тип Мобитца I (Венкебаха), наблюдалась менее чем в 0,2 % случаев у взрослых пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в клинических исследованиях. Нарушения проводимости в большинстве случаев были временными, бессимптомными, как правило, не требовали лечения и вмешательства в течение первых 24 часов лечения. Единичные случаи преходящего процесса, спонтанно снимающего полную АВ-блокаду, были зарегистрированы при постмаркетинговом применении финголимода. Хотя большинство пациентов не нуждались в медицинском вмешательстве, один пациент, получавший 0,5 мг финголимода, получал изопреналин по поводу бессимптомной АВ-блокады второй степени, тип Мобитца I. Если частота сердечных сокращений на 6 часе является самой низкой с момента приёма первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце ещё может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часов и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится вновь. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет или ЭКГ показывает возникновение АВ-блокады второй степени или выше, либо интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по меньшей мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по меньшей мере в течение ночи). Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, применявших финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии связанных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьёзных нарушений сердечного ритма лекарственный препарат Финголимод-Виста противопоказан пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе, а также пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола). Поскольку пациенты с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжёлым апноэ во сне, не получавшим лечения, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им финголимод противопоказано. Применение финголимода таким пациентам следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск. Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по меньшей мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение лекарственного препарата Финголимод-Виста пациентам с аритмией, требующей лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку начало применения лекарственного препарата Финголимод-Виста сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, его противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения финголимода пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (например, верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале применения финголимода может сопровождаться развитием тяжёлой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение финголимодом в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами. Назначение лекарственного препарата Финголимод-Виста этим пациентам возможно только тогда, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск. При назначении лечения препаратом Финголимод-Виста рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по меньшей мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение 24 часов после первого приёма финголимода, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или ранее существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением финголимода остаётся неопределённой. Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 часов для выявления признаков и симптомов брадикардии. Если после приёма финголимода возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Влияние лекарственного средства на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения препаратом Финголимод-Виста и зависит от длительности перерыва и времени от начала применения лекарственного средства. После приёма первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приёма дозы лекарственного средства, как и в начале лечения, рекомендуется при перерыве в лечении на: • 1 день или более в течение первых 2 недель лечения; • более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недели лечения; • более 2 недель после одного месяца лечения. Если перерыв в лечении имеет меньшую длительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать с применением следующей дозы. Удлинение интервала QT В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда ещё наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода, применение этого лекарственного средства приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала QTc не существует. Сигнала, указывающего на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, не отмечено. Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимого действия лекарственного средства на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не включались в клинические исследования. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врождённым удлинением интервала QT. Иммуносупрессия Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, повышающее у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. При подозрении на такой риск врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения» («Инфекции и новообразования на коже») и «Побочные реакции» («Лимфома»)). Инфекции Основным фармакодинамическим действием лекарственного препарата Финголимод-Виста является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20‒30 % от исходных значений. Это возникает вследствие обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. До начала лечения препаратом Финголимод-Виста должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведённого в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и не реже ежегодно в дальнейшем, а также при возникновении признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов < 0,2x10 9 /л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях применение финголимода временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов < 0,2x10 9 /л. Начало лечения препаратом Финголимод-Виста следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до её завершения. Герпесная вирусная инфекция Серьёзные, опасные для жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом Финголимод-Виста. При возникновении герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить приём финголимода и назначить приемлемое лечение соответствующей инфекции. До начала терапии препаратом Финголимод-Виста следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Перед применением лекарственного средства пациентам, у которых нет в анамнезе подтверждённой медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), рекомендовано пройти тест на выявление антител к вирусу VZV. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Финголимод-Виста пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы, после чего начало лечения препаратом Финголимод-Виста следует отложить на один месяц до развития полного эффекта вакцинации. Действие лекарственного средства Финголимод-Виста на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьёзной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение применения лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения лекарственного средства Финголимод-Виста при развитии у пациента серьёзного инфекционного заболевания, а перед возобновлением терапии провести оценку соотношения польза-риск. Криптококковый менингит Зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговом периоде, примерно после 2–3 лет лечения, хотя точная связь с длительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. При диагностировании криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Необходимо провести консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом необходимо. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Во время применения финголимода зафиксированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжёлой инвалидности или летальному исходу. О случаях ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предшествующего приёма натализумаба, хотя точная связь с длительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее принимавших натализумаб, приём которого, как известно, ассоциирован с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). При проведении стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Зафиксированы случаи бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, применявших финголимод. При возникновении подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения предполагаемой ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, лечение финголимодом следует окончательно прекратить. Вирус папилломы человека (ВПЧ) Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях. Ввиду иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учётом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода. После прекращения лечения выведение финголимода из организма может длиться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение с целью выявления инфекции. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение двух месяцев после отмены лекарственного средства. Макулярный отёк У 0,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отёка с симптомами со стороны органов зрения или без них. Макулярный отёк в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3‑4 месяцев лечения. Таким образом, через 3‑4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если во время применения лекарственного средства возникают нарушения зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отёка повышен. Препарат Финголимод-Виста не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Поэтому пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала лечения и периодически в течение лечения. Продолжение применения лекарственного средства Финголимод-Виста пациентам с макулярным отёком не оценивалось. В случае развития макулярного отёка рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отёка следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента. Функция печени Зафиксировано повышение уровня печёночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших препарат Финголимод-Виста. В ходе клинических исследований у 8 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8 % пациентов, применявших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печёночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печёночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови возвращался к норме примерно через два месяца после прекращения лечения финголимодом. Применение лекарственного средства не изучалось у пациентов с тяжёлыми предсуществующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью), поэтому назначать его этим пациентам нельзя. Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до её завершения. Последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на уровень трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения препаратом Финголимод-Виста. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печёночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения, а затем периодически. Если уровень печёночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН, следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенного уровня печёночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН применение лекарственного средства Финголимод-Виста следует прекратить и возобновить только при нормализации уровня трансаминаз. У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или тёмная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печёночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени отменить препарат Финголимод-Виста (например, если активность печёночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН и/или повышен уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, установлена ли другая причина поражения печени, и от пользы возобновления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени. Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печёночных проб при применении лекарственного средства Финголимод-Виста, у пациентов с предсуществующим заболеванием печени нет, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Финголимод-Виста пациентам, имеющим в анамнезе значимое заболевание печени. Тромбоцитопения Может развиться тромбоцитопения, поэтому до и периодически во время применения этого лекарственного средства следует проводить анализ крови. Сообщалось о случаях тяжёлого обострения заболевания по сравнению с тем, что было до начала применения, после прекращения лечения, которое обычно наблюдалось до 24 недель после отмены лекарственного средства. Интерференция с серологическими тестами Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путём перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, применявших лекарственное средство Финголимод-Виста. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объёма крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов. Влияние на артериальное давление Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не допускались к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при приёме лекарственного средства Финголимод-Виста. В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления приблизительно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления приблизительно на 1 мм рт. ст., впервые отмечавшееся примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухгодичном плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Поэтому во время лечения препаратом Финголимод-Виста следует проводить регулярный мониторинг артериального давления. Респираторные эффекты Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объёма форсированного выдоха (FEV 1 ) и диффузионной способности лёгких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода с первого месяца лечения и оставалось стабильным. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлым респираторным заболеванием, фиброзом лёгких и хронической обструктивной болезнью лёгких. Синдром обратимой задней энцефалопатии В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении финголимода в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES, как правило, обратимы, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. При подозрении на PRES лекарственный препарат Финголимод-Виста следует отменить. Предшествующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на лекарственный препарат Финголимод-Виста. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Финголимод-Виста необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения лекарственного средства Финголимод-Виста, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранён. Интерферон бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат Обычно приём лекарственного средства Финголимод-Виста можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Финголимод-Виста. Натализумаб или терифлуномид Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на лекарственное средство Финголимод-Виста. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае. Период выведения, как правило, длится до 2–3 месяцев после прекращения применения. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в кратком описании характеристик лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же в качестве альтернативы – период вымывания не менее 3,5 месяца. Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на лекарственное средство Финголимод-Виста. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае. Алемтузумаб Алемтузумаб оказывает глубокое и длительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Финголимод-Виста после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от такого лечения явно превосходит возможный риск для конкретного пациента. Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить. Сопутствующее применение мощных индукторов CYP450 Следует с осторожностью применять финголимод совместно с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Новообразования Новообразования на коже Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля у пациентов, получавших препарат Финголимод-Виста. Рекомендуется усиленное наблюдение на предмет возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев с учётом клинической оценки. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу. Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о риске пребывания под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия). Лимфомы Были случаи лимфомы различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, главным образом неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидный микоз). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной на вирус Эпштейна – Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить применение лекарственного средства Финголимод-Виста. Тумефактивные поражения Редкие случаи тумефактивных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжёлых рецидивов следует проводить МРТ для исключения тумефактивных поражений. Прекращение терапии должно рассматриваться врачом в каждом конкретном случае с учётом индивидуальной пользы и рисков. Женщины детородного возраста Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам детородного возраста, не использующим эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины детородного потенциала должны быть проинформированы об этом риске для плода, должны иметь отрицательный тест на беременность и должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения. Возврат активности болезни (рикошет) после прекращения лечения финголимодом В постмаркетинговых наблюдениях серьёзное обострение заболевания наблюдалось редко – у некоторых пациентов, которым прекращали лечение финголимодом. Обычно это наблюдалось в течение 12 недель после прекращения лечения финголимодом, но также возможно в течение 24 недель после прекращения лечения финголимодом. Поэтому следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение лечения финголимодом считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива исключительно высокой активности заболевания, а пациентов контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов, а также при необходимости начать соответствующее лечение (см. «Прекращение терапии» ниже). Прекращение терапии При принятии решения о прекращении лечения препаратом Финголимод-Виста необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения ввиду периода полувыведения лекарственного средства, чтобы вывести финголимод из кровотока. У большинства пациентов количество лимфоцитов постепенно возвращается к нормальному уровню в течение 1‑2 месяцев после прекращения терапии, хотя некоторым пациентам для полного восстановления может потребоваться значительно больше времени. Использование других методов лечения в течение этого интервала приведёт к сопутствующему финголимоду воздействию. Возобновление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены лекарственного средства Финголимод-Виста может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность. Также следует соблюдать осторожность при прекращении терапии финголимодом из-за риска рикошета (см. «Возврат активности болезни (рикошет) после прекращения приёма финголимода» выше). Если прекращение применения лекарственного средства Финголимод-Виста считается необходимым, пациентов следует контролировать в течение этого времени на соответствующие признаки возможного рикошета. Дети Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таковым у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых относятся и к детям. В частности, при назначении финголимода детям следует учитывать следующее: - Необходимо быть осторожными при применении первой дозы. Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг. - В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетённого настроения и депрессии с большей частотой заболеваний у пациентов, применявших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. Для этой подгруппы необходима осторожность. - Лёгкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, применявших лекарственное средство. - Педиатрическим пациентам рекомендовано пройти вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии лекарственным средством Финголимод-Виста. - Имеется очень ограниченное количество данных о применении лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2. В этих подгруппах необходима осторожность ввиду очень ограниченных данных, имеющихся из опыта клинических исследований. - Данных о безопасности при длительном применении детям нет.

Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным, а также женщинам детородного возраста, которые не используют эффективной контрацепции. Перед началом лечения препаратом Финголимод-Виста женщины детородного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения применения лекарственного средства, поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает примерно два месяца, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода. При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Финголимод противопоказан during беременности. Приём финголимода следует прекратить за два месяца до планирования беременности. Если женщина забеременела во время приёма лекарственного средства Финголимод-Виста, рекомендуется прекратить его применение. Необходимо предоставить медицинскую консультацию о риске вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

• врождённые заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• нарушения функции почек;
• нарушения опорно-двигательного аппарата.

Данных о влиянии финголимода на роды и схватки нет.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который воздействует финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в процессе эмбриогенеза.

Период грудного вскармливания

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2-3 раз превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьёзных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения лекарственного средства женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности. Данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин нет.

Лекарственное средство Фингolimod-Виста не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В начале применения лекарственного средства Фингolimod-Виста иногда может возникать головокружение или сонливость, поэтому пациентам рекомендуется находиться под наблюдением в течение первых 6 часов применения фингolimoda.

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Дозирование Для взрослых рекомендованная доза лекарственного средства Финголимод-Виста – 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Для детей (возрастом от 10 лет) рекомендованная доза зависит от массы тела: - Для детей с массой тела ≤ 40 кг: 0,25 мг (по 0,25 мг финголимода) внутрь 1 раз в сутки. - Для детей с массой тела ≥ 40 кг: 0,5 мг (1 капсула по 0,5 мг) внутрь 1 раз в сутки. Детей, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перевести на применение капсул по 0,5 мг. При переходе суточной дозы с 0,25 мг на 0,5 мг рекомендуется повторить такой же мониторинг первого приема дозы, как и в начале лечения. Препарат Финголимод-Виста применяют независимо от приема пищи. Капсулы всегда следует глотать неповрежденными, не открывая их. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. Мониторинг первого приема дозы лекарственного средства, как и в начале лечения, рекомендуется в случае перерыва в лечении: • на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения; • более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недели лечения; • более 2 недель после одного месяца лечения. Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы. Дозирование для отдельных групп пациентов Нарушение функции почек Применение лекарственного средства Финголимод-Виста пациентам с рассеянным склерозом и нарушениями функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что н**ет** необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени. Нарушение функции печени Лекарственное средство Финголимод-Виста не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Хотя н**ет** необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию. Пациенты пожилого возраста Препарат Финголимод-Виста следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Финголимод-Виста детям (в возрасте до 10 лет) не установлены. Имеющихся данных нет. Существуют ограниченные данные применения лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Симптомы. Разовые дозы, до 80 раз превышающие рекомендуемую дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг у 5 из 6 лиц наблюдалось легкое ощущение сдавливания или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей. Фингролимод может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приема лекарственного средства, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект фингролимода сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были получены сообщения о замедленной атриовентрикулярной проводимости наряду с отдельными сообщениями о развитии временной полной АВ-блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лечение. Если передозировка происходит при первом применении лекарственного средства Фингролимод-Виста, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления как минимум в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приема первой дозы выявлена АВ-блокада второй степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить как минимум в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады третьей степени в любой момент также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи. Диализ или заместительная плазмотерапия не приводят к выведению фингролимода из организма.

Краткое резюме профиля безопасности Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) при применении финголимода в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печеночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боль в спине (10,0 %). Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и которые известны из постмаркетингового опыта по спонтанным сообщениям о случаях заболевания или которые приведены в публикациях, указаны ниже. Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения их серьезности. Инфекции и инвазии Очень часто инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит Часто инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай Нечасто пневмония Неизвестно прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции** Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы) Часто базальноклеточный рак Нечасто злокачественная меланома**** Редко лимфома***, плоскоклеточный рак**** Очень редко саркома Капоши**** Неизвестно карцинома Меркеля***, грибовидный микоз Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто лимфопения, лейкопения Нечасто тромбоцитопения Неизвестно аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки*** Нарушения со стороны иммунной системы Неизвестно реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***, воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС). Психические нарушения Часто депрессия Нечасто угнетенное настроение Нарушения со стороны нервной системы Очень часто головная боль Часто головокружение, мигрень Нечасто судороги Редко синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)* Неизвестно тяжелое обострение заболевания после отмены финголимода*** Нарушения со стороны органа зрения Часто нечеткость зрения Нечасто макулярный отек Сердечные нарушения Часто брадикардия, АВ-блокада Очень редко инверсия зубца T*** Нарушения со стороны сосудистой системы Часто артериальная гипертензия Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто кашель Часто диспноэ Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто диарея Нечасто тошнота*** Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Неизвестно острая печеночная недостаточность*** Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто экзема, алопеция, зуд Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто боль в спине Часто миалгия, артралгия Системные нарушения и нарушения в месте введения Часто астения Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований Очень часто повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы) Часто снижение массы тела***, повышение уровня триглицеридов в крови Нечасто уменьшение количества нейтрофилов *Категория частоты основана на расчетной экспозиции примерно у 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. **ПМЛ и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения. ***Побочные реакции из спонтанных сообщений и публикаций. ****Категория частоты и оценка риска основывались на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг у более чем 24000 пациентов в ходе клинических исследований. Описание отдельных побочных реакций Инфекции В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была сходной с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних дыхательных путей, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, применявших финголимод. Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в том числе летальные, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг. В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], который вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из которых были летальными (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении или реактивации инфекции, вызванной ВПЧ, включая папилломы, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). Вследствие иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода. Макулярный отек В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения лекарственного средства не оценивался. Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отека, не изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось увеличением частоты развития макулярного отека в 2 раза. Брадиаритмия Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений на 12–13 ударов в минуту при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия обычно была бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной степени тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада 1 степени (удлиненный интервал PR на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7 % пациентов при лечении финголимодом 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного введения и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада 2 степени наблюдалась менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы финголимода. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматической АВ-блокаде 2 степени типа Мобитц I. Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай неустановленной причины. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом финголимода не установлена. Артериальное давление В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. — диастолического артериального давления, наблюдавшимся примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. В постмаркетинговом наблюдении сообщалось о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода (см. также раздел «Особенности применения»). Функция печени Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, применявших финголимод. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточного уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно двух месяцев после прекращения терапии. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к нормальному в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения» («Поражение печени»)). Нарушения со стороны нервной системы В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникавших у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту (ОДЭМ). Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях. Сосудистые реакции У пациентов, применявших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий. Респираторная система Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялись стабильными впоследствии. На 24 месяце лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило 2,7 % для пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % для пациентов, получавших плацебо; различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Что касается показателя DLCO, уменьшение на 24 месяце составило 3,3 % для пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % для пациентов, получавших плацебо. Лимфомы Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной на вирус Эпштейна – Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалось в общей популяции. В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения» («Лимфомы»)). Гемофагоцитарный синдром Сообщалось о крайне редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, применявших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями. Дети В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, получавших 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, был в целом сходным с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. Применение в этой подгруппе требует осторожности ввиду очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании. В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Как известно, депрессия и тревожность возникают с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод. Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, принимавших финголимод. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере. По 4 блистеров в картонной коробке.

За рецептом.

Синтон Испания, С.Л.

ул. К/Кастелло, n° 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.