Фінгелія 0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФИНГЕЛИЯ (FINGELIA)

активное вещество: финголимод; 1 капсула твердая содержит финголимода гидрохлорида 0,56 мг, что эквивалентно финголимоду 0,5 мг; вспомогательные вещества: трикальцийфосфат 250, трикальцийфосфат 500, кислота стеариновая 50; состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172); состав чернил: черные чернила (шеллак, железа оксид черный (Е 172)).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: твёрдая желатиновая капсула с жёлтой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом; с напечатанной надписью «0.5 мг» на крышечке чёрными чернилами.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод. Код АТХ L04A E 01.

Механизм действия Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита – финголимода фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17 в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках. Фармакодинамические эффекты В течение 4–6 часов после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества примерно 500 клеток/мкл или примерно 30 % от исходного количества. 18 % пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл, по меньшей мере, однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются действию финголимода. Примерно 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторных клеток памяти, что важно для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов обычно регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются действию финголимода. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного количества. Моноциты не подвергаются воздействию финголимода. Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также была продемонстрирована умеренная положительная хронотропная эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвергаются воздействию при лечении финголимодом. S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучали in vitro у морских свинок и на изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Был сделан вывод, что брадикардия может быть опосредована активацией внутренне выпрямляющего калиевого канала или G-белка, активируемого внутренне выпрямляющим K+-каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредуется механизмом, зависящим от Rho-киназы и кальция. Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым соответственно по показателям объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27 – 75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный приём финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, применяющие финголимод, имеют нормальную бронходилатирующую реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Данные по фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является фингомода фосфат. Абсорбция Абсорбция фингомода происходит медленно (Т max – 12 – 16 часов) и экстенсивно ( > 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79 – 111 %). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1 – 2 месяцев после применения 1 раз в сутки и примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы. Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию (С max ) или экспозицию (AUC) фингомода. C max фингомода фосфата была несколько увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась, поэтому фингомод можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Фингомод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови – 86 %. Фингомода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови – < 17 %. Фингомод и фингомода фосфат активно связываются с белками (> 99 %). Фингомод экстенсивно распределяется в тканях организма, объём распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведённое с участием четырёх здоровых добровольцев, которые получили однократно внутривенную дозу меченого радиоактивным йодом аналога фингомода, показало, что фингомод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали фингомод в дозе 0,5 мг в сутки, средняя количество фингомода (и фингомода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг). Биотрансформация Биотрансформация фингомода у человека происходит путём обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера фингомода фосфата. Фингомод выводится путём окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов фингомода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме фингомода, частично определён: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4. После однократного перорального приёма [ 14 C] фингомода основными родственными фингомоду компонентами в крови, что установлено по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приёма дозы, являются фингомод (23 %), фингомода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M2 9 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)). Выведение Показатель клиренса фингомода из крови составляет 6,3 ±2, 3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т ½ ) составляет 6 – 9 дней. Уровни фингомода и фингомода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к сходному периоду полувыведения. После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Фингомод и фингомода фосфат не выводятся в неизменённом виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дней выводится 89 % принятой дозы. Линейность Концентрация фингомода и фингомода фосфата возрастает практически пропорционально дозе после многократного применения 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки. Характеристики в отдельных группах пациентов Пол, этническое происхождение и нарушения функции почек Фармакокинетика фингомода и фингомода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от лёгкой до тяжёлой степени. Нарушения функции печени У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени (классы А, В и С по Чайлд–Пью) не наблюдали изменений C max фингомода, но AUC возрастала на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд–Пью) C max фингомода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика фингомода фосфата не оценивалась у пациентов с лёгкой или средней степенью печёночной недостаточности. Кажущийся период полувыведения фингомода оставался неизменным у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью, но удлинился примерно на 50 % у пациентов со средней или тяжёлой печёночной недостаточностью. Фингомод не следует применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд–Пью). Данный лекарственный препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, поэтому следует с осторожностью применять фингомод пациентам данной возрастной категории. Дети У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация фингомода фосфата, очевидно, увеличивается пропорционально дозе при применении в диапазоне 0,25 – 0,5 мг. Концентрация фингомода фосфата в стационарном состоянии примерно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг фингомода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших фингомод в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки. Нет данных о применении лекарственного средства детям в возрасте до 10 лет. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Фингелия показан в качестве монотерапии для модифицирующего лечения высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего течения рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет: · Пациенты с высокой активностью К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее одного года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде отмены приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта. · Пациенты со быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиний-накапливающих очагов либо увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

С индромом иммунодефицита. Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом до терапии). Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелые или острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез). Противопоказано пациентам с новообразованиями. Противопоказано пациентам и с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев. Нестабильная стенокардия. Инсульт. Транзиторная ишемическая атака. Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации. Сердечная недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Ia или класса III. Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц II или атриовентрикулярная блокада III степени. Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора). Базовый интервал QTc ≥ 500 мс. Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного воздействия на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особые указания»). В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций. Вакцинация Вакцинация может быть менее эффективной в период применения лекарственного средства Фингелия, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особые указания» и «Побочные реакции»). Препараты, индуцирующие развитие брадикардии Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное снижение частоты сердечных сокращений на 15 % в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано применение лекарственного средства пациентам, получающим бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут уменьшить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особые указания» и «Побочные реакции»). Если планируется комбинированное лечение с лекарственным средством Фингелия, следует обратиться к кардиологу по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или по поводу соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по меньшей мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено. Введение однократной дозы финголимода вместе с изопреналином или атропином не изменяло действия препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетику последнего. Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод Финголимод метаболизируется главным образом с участием CY P 4 F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CY P 4 F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин). Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, efavirenz и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Поскольку это может потенциально влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих лекарственных средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY P 2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, перечисленные ниже вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы. Влияние на лабораторные тесты Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови вследствие их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов. Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов. Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода отмечено не было. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Вследствие сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств выявлено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Брадиаритмия Начало лечения фингололимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, есть отдельные сообщения о транзиторной полной атриовентрикулярной блокаде (АВ-блокаде), которая спонтанно исчезает (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 час. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были обычно временными и асимптомными, не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное фингололимодом, можно купировать введением парентерально атропина или изопреналина. До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД). Рекомендуется наблюдение всех пациентов с ежечасным измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендован длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода. Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с дозировки 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг. В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, при необходимости, следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема лекарственного средства Фингелия. Если частота сердечных сокращений на 6-м часу является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце ещё может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часов и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится вновь. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, либо ЭКГ показывает возникновение АВ-блокады второй степени или более высокого класса, либо интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по меньшей мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады III степени также требует расширенного мониторинга (по меньшей мере в течение ночи). Влияние препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения фингололимодом и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала применения препарата. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, применявших фингололимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьёзных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии лекарственное средство Фингелия противопоказано назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующей потерей сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе, а также пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола), неконтролируемой гипертензией или тяжёлым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»). Применение лекарственного средства Фингелия таким пациентам следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. До начала лечения рекомендуется получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по меньшей мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение фингололимода пациентам с аритмией, требующей лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не изучалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения лекарственного средства Фингелия пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (такими как ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения фингололимодом также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений (см. раздел «Побочные реакции» («Брадиаритмия»)), сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале применения лекарственного средства Фингелия может сопровождаться развитием тяжёлой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лекарственное средство Фингелия в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение лекарственного средства Фингелия этим пациентам возможно только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. В случае назначения лекарственного средства Фингелия рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если лечение препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по меньшей мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Удлинение интервала QT В тщательном исследовании влияния фингололимода в дозах по 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда ещё наблюдалось негативное хронотропное действие фингололимода, применение данного лекарственного средства приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Зависимости удлинения интервала QTc от дозы фингололимода или экспозиции/ответа нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением фингололимода, отсутствует. Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимого действия препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не включались в клинические исследования. Пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врождённым удлинением интервала QT, рекомендуется избегать применения лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc. Иммуносупрессия Фингололимод оказывает иммуносупрессивное действие, что повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в том числе на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. При подозрении на такой риск врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения» («Инфекции и новообразования на коже») и «Побочные реакции» («Лимфома»)). Инфекции Основным фармакодинамическим действием фингололимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это возникает вследствие обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани (см. раздел «Фармакодинамика»). До начала применения лекарственного средства Фингелия должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведённого в течение последних 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на 3-м месяце терапии и не менее одного раза в год в дальнейшем, а также при появлении признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов < 0,2 × 10 9 /л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях временно прекращали лечение фингололимодом пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов < 0,2 × 10 9 /л. Применение фингололимода не начинать пациентам с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до её завершения. Действие лекарственного средства Фингелия на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшими во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьёзной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В период применения лекарственного средства Фингелия пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний. Необходимо временно прекратить применение лекарственного средства Фингелия в случае развития у пациента серьёзного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии провести оценку соотношения польза/риск. После прекращения лечения выведение фингололимода из организма может продолжаться до 2 месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение с целью выявления инфекции. Пациентов нужно проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев после отмены лечения фингололимодом. Герпесная вирусная инфекция Серьёзные, опасные для жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения фингололимодом. В случае возникновения герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить приём фингололимода и назначить приемлемое лечение соответствующей инфекции. До начала применения лекарственного средства Фингелия следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии фингололимодом пациенты, у которых нет в анамнезе подтверждённой медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZV. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала применения лекарственного средства Фингелия (см. раздел «Побочные реакции») пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы, после чего начало лечения фингололимодом следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации. Криптококковый менингит Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговом периоде примерно после 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны незамедлительно пройти тщательное диагностическое обследование. При диагностировании криптококкового менингита лечение фингололимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения фингололимодом необходимо. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) В пострегистрационный период во время лечения фингололимодом фиксировались случаи ПМЛ (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжёлой инвалидности или к смерти. Сообщения о случаях ПМЛ поступали после 2–3 лет монотерапии без предшествующего приёма натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ были у пациентов, ранее принимавших натализумаб, приём которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих фингололимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения фингололимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяцев до начала лечения). Результаты МРТ могут указать на заболевание до клинических признаков или симптомов. При проведении стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основе результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, применявших фингололимод. При возникновении подозрения на ПМЛ необходимо незамедлительно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию фингололимодом до исключения подозреваемой ПМЛ. Сообщалось о воспалительном синдроме восстановления иммунной системы (ВСВИС) у пациентов, получавших модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P), включая фингололимод, у которых развилась ПМЛ и которые впоследствии прекратили лечение. ВСВИС проявляется как клиническое ухудшение состояния пациента, которое может быть быстрым, может привести к серьёзным неврологическим осложнениям или смерти и часто связано с характерными изменениями на МРТ. Время до появления ВСВИС у пациентов с ПМЛ обычно составляло от недель до месяцев после прекращения приёма модулятора рецепторов S1P. Необходимо проводить мониторинг развития ВСВИС и соответствующее лечение связанного воспаления. Вирус папилломы человека (ВПЧ) Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной ВПЧ, включая папилломы, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения фингололимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за иммуносупрессивных свойств фингололимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения фингололимодом с учётом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами лечения. Макулярный отёк У 0,5 % пациентов, применявших фингололимод в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отёка с наличием или без наличия симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отёк в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Таким образом, через 3–4 месяцев после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует провести обследование глазного дна, включая макулу. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отёка повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Применение фингололимода пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения. Продолжение применения фингололимода пациентам с макулярным отёком не оценивалось. В случае развития макулярного отёка у пациентов рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отёка следует учитывать потенциальную пользу и риски для каждого отдельного пациента. Поражение печени Сообщалось о повышении уровня печёночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, применявших фингололимод. Также сообщалось об отдельных случаях острой печёночной недостаточности, требовавших трансплантации печени, и клинически значимом поражении печени. Признаки поражения печени, включая значимое повышение уровня печёночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через 10 дней после приёма первой дозы, а также после длительного применения лекарственного средства. Во время проведения клинических исследований у 8 % пациентов, применявших фингололимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8 % пациентов, применявших фингололимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение фингололимодом прекращали, если уровень печёночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печёночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения фингололимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением фингололимода. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев зафиксировано в течение первых 12 месяцев. Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови возвращался к норме примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения фингололимодом. Фингололимод не изучался у пациентов с тяжёлыми предсуществующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью). Лекарственное средство Фингелия таким пациентам назначать нельзя (см. раздел «Противопоказания»). Из-за иммуносупрессивных свойств фингололимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до её завершения. Последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на определение уровня трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала применения лекарственного средства Фингелия. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приёма фингололимода. При отсутствии клинических симптомов, если уровень печёночных трансаминаз превышает ВГН в > 3, но < 5 раз без повышения уровня билирубина в сыворотке крови, требуется более частый мониторинг, включающий измерение уровня билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли происходить дальнейшее повышение, и чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровень печёночных трансаминаз по меньшей мере в 5 раз превышает ВГН или по меньшей мере в 3 раз выше ВГН, что связано с любым повышением уровня билирубина в сыворотке крови, приём фингололимода следует прекратить. Необходимо продолжать мониторинг функции печени. В случае нормализации уровня трансаминаз в сыворотке крови (в том числе, если обнаружена альтернативная причина дисфункции печени) приём фингололимода может быть возобновлён на основе тщательной оценки пользы и риска для пациента. У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота неясной причины, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или тёмная моча неизвестной этиологии, следует незамедлительно проверить активность печёночных ферментов и билирубина, а при подтверждении значимого поражения печени отменить терапию. Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени. Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печёночных проб при применении лекарственного средства Фингелия у пациентов с предсуществующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Фингелия пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе. Влияние на артериальное давление Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не допускались к участию в доклинических клинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при приёме фингололимода. В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших фингололимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт.ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт.ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о побочном действии сообщалось у 6,5 % пациентов, применявших фингололимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Поэтому во время лечения следует проводить регулярный мониторинг артериального давления. Респираторные эффекты Незначительное дозозависимое снижение показателей объёма форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности лёгких по монооксиду углерода (DLCO) наблюдалось при применении фингололимода с 1-го месяца лечения и сохранялось стабильным впоследствии. Лекарственное средство Фингелия следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлым респираторным заболеванием, фиброзом лёгких и хронической обструктивной болезнью лёгких. Синдром обратимой задней энцефалопатии В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. При подозрении на PRES препарат следует отменить. Предшествующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности применения лекарственного средства Фингелия при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на фингололимод. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на лекарственное средство Фингелия необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения лекарственного средства Фингелия, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранён. Интерферон бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат Обычно приём фингололимода можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала применения лекарственного средства Фингелия. Натализумаб или терифлуномид Из-за длительного периода полувыведения натализумаба период его выведения обычно длится до 2 – 3 месяцев после прекращения применения. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в кратком описании свойств лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же в качестве альтернативы – период вымывания не менее 3,5 месяца. Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на лекарственное средство Фингелия. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае. Алемтузумаб Алемтузумаб оказывает глубокое и длительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию лекарственным средством Фингелия после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента. Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить. Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450 Следует с осторожностью применять фингололимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Злокачественные новообразования Новообразования кожи Регистрировались случаи базальноклеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля у пациентов, применявших фингололимод (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение на предмет возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев с учётом клинической оценки. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу. Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие фингололимод, должны быть предупреждены о рисках, связанных с пребыванием под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B-фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия). Лимфомы Сообщалось о случаях развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, главным образом это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной на вирус Эпштейна – Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить терапию. Тумефактивные поражения Редкие случаи тумефактивных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжёлых рецидивов следует проводить МРТ для исключения тумефактивных поражений. Прекращение терапии должен рассматривать врач в каждом конкретном случае с учётом индивидуальной пользы и рисков. Возврат активности заболевания (рикошет) после прекращения терапии фингололимодом В постмаркетинговый период редко наблюдалось тяжёлое обострение заболевания у некоторых пациентов, прекращавших приём фингололимода. Обычно это происходило в течение 12 недель после прекращения приёма фингололимода, но также возникало в течение периода до 24 недель после прекращения приёма фингололимода. Осторожность также показана при прекращении терапии фингололимодом. Если прекращение приёма фингололимода считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива чрезвычайно высокой активности заболевания. Поэтому состояние пациентов следует контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов и при необходимости начинать соответствующее лечение. Прекращение терапии В случае принятия решения о прекращении применения лекарственного средства Фингелия необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения ввиду периода полувыведения препарата, чтобы вывести фингололимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»), однако полное возвращение к нормальному диапазону у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. Возобновление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции фингололимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены лекарственного средства Фингелия может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность. Влияние на серологические исследования Поскольку фингололимод снижает количество лимфоцитов в крови путём перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгрупп лимфоцитов у пациентов, применявших фингололимод. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объёма крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов. Дети Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таковым у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям. В частности, при назначении лекарственного средства Фингелия детям следует учитывать следующее: - Соблюдать меры предосторожности при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия»). Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на дозу 0,5 мг. - В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетённого настроения и депрессии с более высокой частотой возникновения у пациентов, применявших фингололимод, по сравнению с пациентами, применявшими интерферон бета-1а. При применении лекарственного средства этой подгруппе необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции» («Дети»)). - Лёгкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, применявших фингололимод. - Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти всю вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями перед началом применения лекарственного средства Фингелия (см. «Инфекции»). - Имеется очень ограниченное количество данных о применении лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства этим подгруппам требует осторожности ввиду очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании. - Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом применения лекарственного средства Фингелия женщины детородного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время применения лекарственного средства и получить отрицательный результат теста на беременность. Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает примерно 2 месяцы, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому использование контрацепции следует продолжать в течение этого периода. При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности необходимо учитывать возможное возобновление активности заболевания.

Беременность Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с вдвое большим риском возникновения основных врожденных пороков развития по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT). Наиболее часто сообщалось о следующих основных дефектах: - врожденные заболевания сердца, такие как дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло; - нарушения функции почек; - нарушения опорно-двигательного аппарата. Данных о влиянии финголимода на роды и родоразрешение нет. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола, и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который воздействует финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в ходе эмбриогенеза. Вследствие этого финголимод противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности. Если женщина забеременела во время приема лекарственного средства Фингелия, рекомендуется прекратить применение препарата. Необходимо предоставить медицинскую консультацию о риске вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование.

Период грудного вскармливания Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрацию в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Финголимод не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако головокружение или сонливость иногда могут возникать в начале терапии финголимодом. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов после приема дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Дозирование Для взрослых рекомендованная доза финголимода – 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки. Лекарственное средство Фингелия можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Капсулы всегда следует глотать целыми, не открывая их. Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендованная доза зависит от массы тела: - для детей с массой тела ≤ 40 кг – 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) перорально 1 раз в сутки; - для детей с массой тела ≥ 40 кг – 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки. Детям, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перейти на применение капсул по 0,5 мг. При переходе с суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на дозу 0,5 мг рекомендуется повторить мониторинг первого приема дозы, как и в начале лечения. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае перерыва в лечении: • на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения; • более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения; • более чем на 2 недель после одного месяца лечения. Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить, применяя следующую дозу (см. раздел «Особенности применения»). Дозирование для отдельных групп пациентов Нарушение функции почек Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и нарушениями функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени. Нарушение функции печени Лекарственное средство Фингелия противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста Лекарственное средство Фингелия следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности его применения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения финголимода детям в возрасте до 10 лет не установлены. Данных нет. Имеются ограниченные данные о применении препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Однократные дозы, в 80 раз превышающие рекомендуемую дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. При приёме дозы 40 мг у 5 из 6 человек сообщалось о лёгком ощущении сдавления или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей. Финголимод может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приёма препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект финголимода сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о замедленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной АВ-блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если передозировка происходит при первом применении лекарственного средства Фингелия, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления не менее в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приёма первой дозы выявлена АВ-блокада второй степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить не менее в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады третьей степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи. Диализ или заместительная плазмаферез не приводят к выведению финголимода из организма.

Краткое содержание профиля безопасности Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10 %) при применении лекарственного средства в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печёночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боль в спине (10,0 %). Перечень побочных реакций Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и которые известны из постмаркетингового опыта по спонтанным сообщениям о случаях заболевания или которые приведены в публикациях, указаны ниже. Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке убывания их серьёзности. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто – пневмония; частота неизвестна – криптококковые инфекции**, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая дополнительные кисты и полипы): часто – базальноклеточный рак; нечасто – злокачественная меланома****; редко – лимфома***, плоскоклеточный рак****; очень редко – саркома Капоши****; частота неизвестна – карцинома Меркеля***. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения; частота неизвестна – аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отёки***. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая высыпания, крапивницу и отёк Квинке после начала лечения***, воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)**. Психические нарушения: часто – депрессия; нечасто – угнетённое настроение. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень; нечасто – судороги; редко – синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)*; частота неизвестна – тяжёлое обострение заболевания после отмены финголимода***. Со стороны органов зрения: часто – нечёткость зрения; нечасто – макулярный отёк. Кардиологические нарушения: часто – брадикардия, АВ-блокада; очень редко – инверсия зубца T***. Со стороны сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто – кашель; часто – диспноэ. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея; нечасто – тошнота***. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – острая печёночная недостаточность***. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – экзема, алопеция, зуд. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – боль в спине; часто – миалгия, артралгия. Системные нарушения и осложнения в месте введения: часто – астения. Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: очень часто – повышение активности печёночных ферментов (повышение уровня АЛТ, ГГТ, АСТ); часто – снижение массы тела***, повышение уровня триглицеридов в крови; нечасто – уменьшение количества нейтрофилов. * Категория частоты основана на расчётной экспозиции примерно у 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. ** ПМЛ, ВСВИС и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения. *** Побочные реакции по спонтанным сообщениям и публикациям. **** Категория частоты и оценка риска основывались на оценённой экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг у более чем 24 000 пациентов в ходе клинических исследований. Описание отдельных побочных реакций Инфекции В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была сходной с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних дыхательных путей, главным образом бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, применявших финголимод. Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в том числе летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг. В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из которых были летальными (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). Ввиду иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учётом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода. Макулярный отёк В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отёк наблюдался у 0,45 % пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечёткость зрения или снижение остроты зрения, но у других явления были асимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отёк обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался. Частота возникновения макулярного отёка повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение лекарственного средства Фингелия пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отёка, не изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отёка в 2 раза. Брадиаритмия Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения со снижением средней частоты сердечных сокращений – 12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия обычно была бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы лёгкой или средней тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада 1-й степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7 % пациентов при лечении финголимодом 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета‑1а для внутримышечного применения и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ‑блокады, которая прошла спонтанно, наблюдались через 6 часов после приёма первой дозы финголимода. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматической АВ-блокаде 2-й степени типа Мобитца I. В ходе постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приёма первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай неясной причины. В этих случаях также применялись сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приёмом финголимода не установлена. Артериальное давление В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт.ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт.ст. – диастолического артериального давления, наблюдавшимся примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приёма финголимода (см. также раздел «Особенности применения»). Функция печени Сообщалось о повышении уровня печёночных ферментов у больных рассеянным склерозом, применявших финголимод. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточного уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВМН и более чем в 5 раз по сравнению с ВМН соответственно. Повторное повышение уровня печёночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения терапии. У небольшого количества пациентов (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения» («Поражение печени»)). Нарушения со стороны нервной системы В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникавших у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту (ОДЭМ). Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях. Сосудистые реакции У пациентов, применявших лекарственное средство Фингелия в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий. Респираторная система Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объёма форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности лёгких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялись стабильными впоследствии. На 24 месяце лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило 2,7 % для пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % для пациентов, получавших плацебо; различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Что касается показателя DLCO, уменьшение на 24 месяце составило 3,3 % для пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % для пациентов, получавших плацебо. Лимфомы Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной по вирусу Эпштейна–Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалось в общей популяции. В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения» («Лимфомы»)). Гемофагоцитарный синдром Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, применявших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями. Дети В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, получавших 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, был в целом сходным с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. Применение лекарственного средства в этой подгруппе требует осторожности ввиду очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании. В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6 % пациентов, применявших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Как известно, депрессия и тревожность возникают с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожности у детей, применявших финголимод. Лёгкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, принимавших финголимод. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

2 лет с даты производства in bulk.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 капсул в блистере, по 2 блистера в пачке.

По рецепту

АТ «Фармак» (вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя: Фарматен Интернешнл С.А., Греция или Фарматен СА, Греция).

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.