Фесго 1200 мг/600 мг, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фесго® (Phesgo®)

Действующие вещества: пертузумаб, трастузумаб; 1 флакон содержит пертузумаба 600 мг и трастузумаба 600 мг в 10 мл; 1 флакон содержит пертузумаба 1200 мг и трастузумаба 600 мг в 15 мл; вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до слегка коричневого цвета.

Противоопухолевые средства и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Комбинированные моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Пертузумаб и трастузумаб. Код АТХ L01F Y01.

Лекарственный препарат Фесго ® содержит пертузумаб и трастузумаб, которые обеспечивают его терапевтический эффект, и воргиалуронидазу альфа – фермент, который используется для увеличения дисперсии и абсорбции комбинированных лекарственных препаратов при подкожном введении. Пертузумаб и трастузумаб являются рекомбинантными гуманизированными моноклональными антителами класса IgG1, мишенью воздействия которых являются рецепторы эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Обе действующие вещества связываются с различными субдоменами HER2 без конкурирующего влияния и имеют комплементарные механизмы нарушения сигнализации HER2: · Пертузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом димеризации (субдомен II) HER2 и таким образом блокирует лиганд-зависимую гетеродимеризацию HER2 с другими белками семейства HER, включая рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), HER3 и HER4. В результате пертузумаб подавляет инициированную лигандом передачу внутриклеточных сигналов двумя основными путями, митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Подавление этих сигнальных путей может привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно. · Трастузумаб связывается с субдоменом IV внеклеточного домена белка HER2 с целью подавления лиганд-независимых HER2-опосредованных сигналов пролиферации и выживаемости опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Кроме того, обе действующие вещества опосредуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). ADCC пертузумаба и трастузумаба in vitro направлена преимущественно на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с опухолевыми клетками без гиперэкспрессии HER2.

Результаты изучения ФК для первичной конечной точки C min пертузумаба в цикле 7 (то есть перед введением препарата в цикле 8) продемонстрировали не меньшую эффективность пертузумаба в составе препарата Фесго® (среднее геометрическое 88,7 мкг/мл) по сравнению с пертузумабом для внутривенного введения (среднее геометрическое 72,4 мкг/мл) при соотношении средних геометрических 1,22 (90 % ДИ: 1,14–1,31). Нижний предел двустороннего 90 % доверительного интервала для соотношения средних геометрических значений пертузумаба в составе препарата Фесго® и пертузумаба для внутривенного введения составил 1,14, то есть выше заранее определённого предела 0,8. Результаты изучения ФК для вторичной конечной точки C min трастузумаба в цикле 7 (то есть перед введением препарата в цикле 8) продемонстрировали не меньшую эффективность трастузумаба в составе препарата Фесго® (среднее геометрическое 57,5 мкг/мл) по сравнению с трастузумабом для внутривенного введения (среднее геометрическое 43,2 мкг/мл) при соотношении средних геометрических 1,33 (90 % ДИ: 1,24–1,43). Абсорбция Медиана максимальной концентрации в сыворотке крови (C max) пертузумаба в составе препарата Фесго® и время до достижения максимальной концентрации (T max) составили 157 мкг/мл и 3,82 суток соответственно. По результатам популяционного ФК анализа абсолютная биодоступность составила 0,712, а скорость абсорбции первого порядка (Ka) – 0,348 (л/сутки). Медиана C max трастузумаба в составе препарата Фесго® и T max составила 114 мкг/мл и 3,84 суток соответственно. По результатам популяционного ФК анализа абсолютная биодоступность составила 0,771, а Ka – 0,404 (л/сутки). Распределение По результатам популяционного ФК анализа, объём распределения центрального (V c) компартмента пертузумаба в составе препарата Фесго® у типичного пациента составил 2,77 литра. По результатам популяционного ФК анализа, V c компартмента трастузумаба для подкожного введения у типичного пациента составил 2,91 литра. Метаболизм Метаболизм лекарственного препарата Фесго® непосредственно не изучался. Метаболизм антител осуществляется в основном путём катаболизма. Элиминация По результатам популяционного ФК анализа, клиренс пертузумаба в составе лекарственного препарата Фесго® составил 0,163 л/сутки, а период полувыведения (t 1/2) составил приблизительно 24,3 суток. По результатам популяционного ФК анализа, клиренс трастузумаба в составе лекарственного препарата Фесго® составил 0,111 л/сутки. Рассчитано, что концентрация трастузумаба < 1 мкг/мл (приблизительно 3 % прогнозируемой в популяции C min, ss, или приблизительно 97 % вымывания) достигается не менее чем у 95 % пациентов через 7 месяцев после последнего введения. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Исследования фармакокинетики лекарственного препарата Фесго® у пациентов пожилого возраста не проводились. В популяционном ФК анализе пертузумаба в составе лекарственного препарата Фесго® и пертузумаба для внутривенного введения не выявлено существенного влияния возраста на ФК пертузумаба. В популяционном ФК анализе трастузумаба для подкожного или внутривенного введения было показано, что возраст не оказывает влияния на распределение трастузумаба. Нарушение функции почек Исследования фармакокинетики лекарственного препарата Фесго® у пациентов с нарушением функции почек не проводились. На основании популяционного ФК анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® и пертузумаба для внутривенного введения было показано, что нарушение функции почек не влияет на экспозицию пертузумаба; однако лишь ограниченные данные пациентов с тяжёлым нарушением функции почек были включены в популяционный фармакокинетический анализ. В популяционном ФК анализе трастузумаба для подкожного или внутривенного введения было показано, что нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба. Нарушение функции печени Официальные исследования ФК у пациентов с нарушением функции печени не проводились. На основании популяционного ФК анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® было показано, что нарушение функции печени лёгкой степени не влияет на экспозицию пертузумаба. Однако лишь ограниченные данные пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени были включены в популяционный ФК анализ. Молекулы IgG1, такие как пертузумаб и трастузумаб, катаболизируются широко распространёнными протеолитическими ферментами, распространение которых не ограничено тканью печени. Поэтому маловероятно, что изменения функции печени влияют на элиминацию пертузумаба и трастузумаба. Клинические характеристики.

Ранний рак молочной железы (РРМЖ)

Лекарственное средство Фесго ® показано для применения в комбинации с химиотерапией для: неоадъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-позитивным местнораспространённым, воспалительным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива; адъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ)

Лекарственное средство Фесго ® показано для применения в комбинации с доцетакселом для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим или местнорецидивирующим неоперабельным раком молочной железы, которые ранее не получали анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав».

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Пертузумаб Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или пертузумабом и доцетакселом у 37 участников исследования, проведённого в рамках рандомизированного базового исследования CLEOPATRA с участием пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось признаков взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом. Такое отсутствие взаимодействия между этими лекарственными средствами было подтверждено фармакокинетическими данными исследований NEOSPHERE и APHINITY. В пяти исследованиях изучалось влияние пертузумаба на фармакокинетику одновременно применяемых цитотоксических средств: доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба. Данные о фармакокинетическом взаимодействии между пертузумабом и любым из этих препаратов отсутствуют. Фармакокинетика пертузумаба в этих исследованиях была сопоставима с наблюдавшейся в исследованиях монотерапии. Трастузумаб Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий при сопутствующем применении трастузумаба с лекарственными средствами, применявшимися в клинических исследованиях, не наблюдалось. Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований BO15935 и M77004 у женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов – 6-α-гидроксипаклитаксела, POH, и доксорубицинола, DOL) не изменялась в присутствии трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим введением соответственно 6 мг/кг каждые 3 недель или 2 мг/кг каждую неделю внутривенно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность метаболита D7D и клиническое значение повышения этого метаболита не были выяснены. Данные, полученные в несравнительном исследовании JP16003 трастузумаба (4 мг/кг внутривенно – нагрузочная доза и 2 мг/кг внутривенно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м 2 внутривенно) с участием женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение трастузумаба не влияло на фармакокинетику разовой дозы доцетаксела. В ходе подисследования JP19959 исследования BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространённым раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого подисследования свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не менялась при одновременном применении цисплатина или при одновременном применении цисплатина и трастузумаба. Однако продемонстрированы более высокие концентрации и более длительный период полувыведения капецитабина при одновременном применении с трастузумабом. Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и трастузумаба. Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространённым неоперабельным HER2-позитивным раком, свидетельствуют, что трастузумаб никоим образом не влиял на фармакокинетику карбоплатина. Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба При сравнении смоделированной концентрации трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузочная доза; 2 мг/кг каждую неделю внутривенно) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (исследование JP16003) не выявлено фармакокинетического влияния одновременного применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба. Сравнение результатов по фармакокинетике двух исследований II фазы (BO15935 и M77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали одновременное лечение трастузумабом и паклитакселом, и двух исследований II фазы, в которых трастузумаб применялся в режиме монотерапии (W016229 и MO16982), с участием женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако нет чёткого влияния одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба. При сравнении данных по ФК трастузумаба, полученных в ходе исследования M77004, в котором женщины с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно трастузумабом, паклитакселом и доксорубицином, с данными по ФК трастузумаба, полученными в ходе исследований, в которых трастузумаб применялся как монотерапия (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не выявлено влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба. Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследования H4613g/GO01305, свидетельствуют, что карбоплатин никоим образом не влиял на фармакокинетику трастузумаба. Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Отслеживание

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств необходимо четко и понятно документировать название и номер серии вводимого лекарственного средства.

Дисфункция левого желудочка (в том числе застойная сердечная недостаточность)

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб и трастузумаб, наблюдалось снижение показателя фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с пациентами, которым применяли трастузумаб и химиотерапию. Большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности наблюдались при адъювантном режиме у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов (см. раздел «Побочные реакции»). На основе результатов исследований внутривенного введения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией у пациентов, получавших предшествующую терапию антрациклинами или предшествующую лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше. Пациенты с серьезной болезнью сердца или соматическим заболеванием в анамнезе, желудочковой дисритмией или факторами риска желудочковых дисритмий в анамнезе были исключены из базового клинического исследования (нео)адъювантного лечения РРМЖ с применением лекарственного средства Фесго® (исследование FEDERICA). Не изучалось применение лекарственного средства Фесго® пациентам со значением ФВЛЖ до лечения < 55 % (ранний рак молочной железы) или < 50 % (метастатический рак молочной железы); застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) в анамнезе; состояниями, при которых может нарушаться функция левого желудочка (неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лечения, или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата > 360 мг/м 2). Кроме того, не изучалось применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом пациентам со снижением ФВЛЖ до < 50 % во время предшествующей адъювантной терапии трастузумабом. Следует оценивать ФВЛЖ перед назначением лекарственного средства Фесго® и регулярно во время лечения (например, однократно во время неоадъювантного лечения и каждые 12 недель при адъювантном режиме или лечении метастатического рака), чтобы убедиться, что показатель ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений. Если ФВЛЖ снизилась, как указано в разделе «Способ применения и дозы», и не улучшилась или снизилась больше при последующем обследовании, следует внимательно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Фесго®, за исключением случаев, когда польза для отдельного пациента превышает риск. Риск осложнений со стороны сердца следует тщательно проанализировать и сбалансировать с учетом медицинской необходимости для каждого пациента перед применением лекарственного средства Фесго® с препаратами группы антрациклинов. Учитывая фармакологическое действие препаратов, эффект которых направлен на HER2, и препаратов группы антрациклинов, можно ожидать, что риск кардиальной токсичности может быть выше при одновременном применении лекарственного средства Фесго® и антрациклинов по сравнению с их последовательным применением. Последовательное применение лекарственного средства Фесго® (в комбинации с таксаном) изучалось после доксорубицина как компонента двух схем на основе антрациклина в исследовании FEDERICA, тогда как последовательное применение пертузумаба для внутривенного введения (в комбинации с трастузумабом и таксаном) изучалось после эпирубицина или доксорубицина как компонентов многих схем на основе антрациклина в исследованиях APHINITY и BERENICE. Однако имеются лишь ограниченные данные о безопасности одновременного применения пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и антрациклином. В исследовании TRYPHAENA пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом применялся одновременно с эпирубицином как частью схемы FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) (см. раздел «Побочная реакция»). Лечение получали только пациенты, ранее не применявшие химиотерапию, и они получали низкую кумулятивную дозу эпирубицина (до 300 мг/м 2). В этом исследовании кардиологическая безопасность была схожей с наблюдавшейся у пациентов, получавших аналогичный режим, однако при этом пертузумаб применялся последовательно (после химиотерапии по схеме FEC). Реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции Применение лекарственного средства Фесго® ассоциировалось с реакциями, связанными с инъекцией (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции, связанные с инъекцией, были определены как любая системная реакция с такими симптомами, как лихорадка, озноб, головная боль, вероятно, вследствие высвобождения цитокинов, происходящая в течение 24 часов после введения лекарственного средства Фесго®. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время и в течение 30 минут после введения нагрузочной дозы и во время и в течение 15 минут после введения поддерживающей дозы лекарственного средства Фесго®. В случае возникновения выраженной реакции, связанной с инъекцией, следует замедлить скорость инъекции или прекратить инъекцию и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Следует оценить состояние пациентов и тщательно его контролировать до полного исчезновения признаков и симптомов. Для пациентов с тяжелыми реакциями, связанными с инъекцией, следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лекарственного средства. Клиническое обследование необходимо проводить с учетом тяжести предыдущей реакции и ответа на лечение этой побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хотя летальные исходы из-за реакции, связанной с инъекцией, не наблюдались при применении лекарственного средства Фесго®, следует соблюдать осторожность, поскольку инфузионные реакции, приведшие к летальным исходам, ассоциировались с внутривенным введением пертузумаба в комбинации с внутривенным введением трастузумаба и химиотерапией. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии Состояние пациентов следует тщательно контролировать в отношении реакций гиперчувствительности. При применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и случаи с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство анафилактических реакций возникали в течение первых 6–8 циклов лечения при применении пертузумаба и трастузумаба в комбинации с химиотерапией. Должны быть наличны для немедленного применения при необходимости лекарственные средства для лечения таких реакций, а также оборудование для реанимации и интенсивной терапии. Лекарственное средство Фесго® следует полностью отменить в случае развития реакций гиперчувствительности 4 степени тяжести (анафилаксия) по NCI-CTCAE, бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лекарственное средство Фесго® противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к пертузумабу, трастузумабу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Противопоказания»). Фебрильная нейтропения У пациентов, получающих лечение лекарственным средством Фесго® в комбинации с таксаном, повышен риск развития фебрильной нейтропении. У пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, повышен риск фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, трастузумаб и доцетаксел, в частности в течение первых 3 циклов лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы минимальный уровень количества нейтрофилов был подобен таковому у пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у пациентов, получавших плацебо. Более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получавших пертузумаб, ассоциировалась с более высокой частотой мукозита и диареи у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическом лечении мукозита и диареи. После отмены доцетаксела не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении. Диарея Лекарственное средство Фесго® может вызвать тяжелую диарею. Диарея чаще всего возникает при одновременном применении с терапией таксанами. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) риск возникновения диареи может быть выше по сравнению с пациентами более молодого возраста (< 65 лет). Лечение диареи следует проводить согласно стандартной практике и рекомендациям. Следует рассмотреть вопрос о раннем назначении лоперамида, замещении жидкости и электролитов, в частности пациентам пожилого возраста и при тяжелой или продолжительной диарее. В случае отсутствия улучшения состояния пациента следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии лекарственным средством Фесго®. После установления контроля над диареей лечение лекарственным средством Фесго® можно возобновить. Реакции со стороны легких Реакции со стороны легких тяжелой степени наблюдались при применении трастузумаба в пострегистрационный период. Эти явления иногда были летальными. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициального заболевания легких включают предшествующее или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия. Эти явления могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченное начало. Больные, страдающие одышкой в покое, обусловленной осложнениями запущенной злокачественной опухоли или сопутствующими заболеваниями, имеют повышенный риск реакций со стороны легких. Поэтому таких пациентов не следует лечить лекарственным средством Фесго®. Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, одновременно получающих лечение таксанами.

Женщины детородного возраста / контрацепция Женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Фесго ® и в течение 7 месяцев после последнего введения. Беременность В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность пертузумаба. Существуют ограниченные данные о применении пертузумаба беременным женщинам. Из исследований на животных неизвестно, влияет ли трастузумаб на репродуктивную способность. Однако в период пострегистрационного применения трастузумаба были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнионом; некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией лёгких плода, если женщина получала трастузумаб в период беременности. Учитывая вышеуказанные исследования на животных и данные пострегистрационного применения, следует избегать применения лекарственного средства Фесго ® во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вреда для плода. Если беременная женщина получает лечение лекарственным средством Фесго ® или если пациентка забеременела во время лечения лекарственным средством Фесго ® или в течение 7 месяцев после последнего введения лекарственного средства Фесго ® , рекомендуется тщательное наблюдение с участием мультидисциплинарной группы специалистов. Грудное вскармливание Поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко человека, а вероятность всасывания и вреда для ребёнка неизвестна, женщинам не следует кормить грудью в период терапии лекарственным средством Фесго ® и в течение 7 месяцев после последнего введения. Фертильность Пертузумаб Специальные исследования на животных влияния пертузумаба на фертильность не проводились. По данным, полученным в исследованиях токсичности многократных доз продолжительностью до 6 месяцев, побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок яванских макак не наблюдались. Трастузумаб Исследования влияния трастузумаба на репродуктивную функцию яванских макак не выявили признаков нарушения фертильности у самок яванских макак.

Лекарственное средство Фесго® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились реакции, связанные с инъекцией препарата, или головокружение (см. раздел «Особенности применения»), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Лечение препаратом Фесго ® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств. Препарат Фесго ® должен вводить только врач, подготовленный к лечению анафилактических реакций; инъекцию следует проводить в отделениях с наличием полноценного реанимационного оборудования (см. раздел «Особенности применения»). Во избежание ошибки применения лекарственного средства важно проверить маркировку флаконов, чтобы убедиться, что подготавливаемый и вводимый препарат является препаратом Фесго ® . Пациенты, которые в настоящее время получают пертузумаб и трастузумаб внутривенно, могут быть переведены на лечение препаратом Фесго ® . Перевод лечения с внутривенного введения пертузумаба и трастузумаба на Фесго ® (или наоборот) изучался в исследовании MO40628 (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозирование

Опухоль у пациентов, получающих лечение препаратом Фесго ® , должна иметь HER2-позитивный статус, определяемый как показатель 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или соотношение ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH), полученным с помощью валидированных методов. Для обеспечения точности и воспроизводимости результатов исследование следует проводить в специализированной лаборатории, в которой можно обеспечить валидацию методов исследования. Подробные инструкции по проведению исследования и интерпретации его результатов см. в информации о валидированных методах определения HER2. Рекомендации по дозированию препарата Фесго ® при раннем и метастатическом раке молочной железы приведены в таблице 1.

Таблица 1 Рекомендуемые дозы и схемы применения препарата Фесго ®

Введение | Доза (независимо от массы тела) | Приблизительная продолжительность подкожной инъекции | Время наблюдения a,b Нагрузочная доза | 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба | 8 минут | 30 минут Поддерживающая доза (вводить каждые 3 недель) | 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба | 5 минут | 15 минут

a Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения реакций, связанных с инъекцией, и реакций гиперчувствительности. b Период наблюдения должен начинаться после введения препарата Фесго ® и завершаться перед последующим введением любой химиотерапии.

Пациентам, получающим таксан, препарат Фесго ® следует применять перед таксаном. Рекомендуемая начальная доза доцетаксела при применении в комбинации с препаратом Фесго ® составляет 75 мг/м 2 , далее дозу доцетаксела следует повысить до 100 мг/м 2 в зависимости от выбранного режима и переносимости начальной дозы. Возможна рекомендуемая начальная доза доцетаксела, составляющая 100 мг/м 2 каждые 3 недель, в зависимости от выбранного режима. Если применяется режим на основе карбоплатина, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 постоянно (без повышения дозы). При применении в комбинации с препаратом Фесго ® в адъювантном режиме рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м 2 один раз в неделю в течение 12 недельных циклов.

Пациентам, получающим терапию на основе антрациклинов, препарат Фесго ® следует применять после завершения полного курса терапии антрациклином (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак молочной железы

Препарат Фесго ® следует применять в комбинации с доцетакселом. Лечение препаратом Фесго ® можно продолжать до прогрессирования заболевания или появления неподдающейся лечению токсичности, даже если лечение доцетакселом прекращено (см. раздел «Особенности применения»).

Ранний рак молочной железы

В режиме неоадъювантной терапии препарат Фесго ® следует применять в течение 3–6 циклов в комбинации с химиотерапией как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы. В режиме адъювантной терапии препарат Фесго ® следует применять в общей сложности в течение одного года (до 18 циклов или до рецидива заболевания, или до развития неподдающейся лечению токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше) как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы независимо от времени операции. Лечение должно включать стандартную химиотерапию на основе антрациклина и/или таксана. Лечение препаратом Фесго ® следует начать в день 1 первого цикла на основе таксана и продолжать даже после прекращения химиотерапии.

Отсроченные или пропущенные дозы

Если время между двумя последовательными инъекциями составляет: · менее 6 недель, поддерживающую дозу 600 мг/600 мг препарата Фесго ® необходимо ввести как можно быстрее. Далее продолжать введение каждые 3 недель. · 6 недель или более, нагрузочную дозу 1200 мг/600 мг препарата Фесго ® необходимо ввести повторно с последующим введением поддерживающей дозы 600 мг/600 мг препарата Фесго ® каждые 3 недель.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Фесго ® не рекомендуется. Может быть необходимо прекращение лечения препаратом Фесго ® по решению врача. Можно продолжать терапию в период обратимой миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения осложнений нейтропении в этот период. Относительно коррекции дозы доцетаксела и других препаратов химиотерапии см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению.

Перевод с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом Фесго ®

Если с даты получения последней дозы пертузумаба и трастузумаба внутривенно прошло менее 6 недель, то препарат Фесго ® следует применять в поддерживающей дозе 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба и каждые 3 недель для последующих введений. Если с даты получения последней дозы пертузумаба и трастузумаба внутривенно прошло 6 или более недель, то препарат Фесго ® следует применять в нагрузочной дозе 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба с последующим применением поддерживающей дозы 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба каждые 3 недель для последующих введений.

Нарушение функции левого желудочка

Введение препарата Фесго ® следует приостановить не менее чем на 3 недели при возникновении любых признаков и симптомов, свидетельствующих о застойной сердечной недостаточности. Применение препарата Фесго ® следует прекратить, если подтверждена симптомная сердечная недостаточность (подробную информацию см. в разделе «Особенности применения»).

Пациенты с метастатическим раком молочной железы

Показатель фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до лечения должен составлять ≥ 50 %. Введение препарата Фесго ® следует приостановить не менее чем на 3 недели в следующих случаях: · снижение ФВЛЖ до уровня менее 40 %; · значение ФВЛЖ 40–45 % при снижении на ≥ 10 процентных пунктов по сравнению со значением, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение препаратом Фесго ® можно тогда, когда значение ФВЛЖ восстановится до уровня > 45 % или до 40–45 % при разнице < 10 процентных пунктов по сравнению со значениями, наблюдавшимися до лечения.

Пациенты с ранним раком молочной железы

Показатель ФВЛЖ до лечения должен составлять ≥ 55 % (≥ 50 % после завершения применения антрациклинового компонента химиотерапии, если применимо). Введение препарата Фесго ® следует приостановить не менее чем на 3 недели при снижении ФВЛЖ до уровня менее 50 %, ассоциированном со снижением на ≥ 10 процентных пунктов по сравнению со значениями, наблюдавшимися до лечения. Возобновить лечение препаратом Фесго ® можно тогда, когда значение ФВЛЖ восстановится до уровня ≥ 50 % или до разницы < 10 процентных пунктов по сравнению со значениями, наблюдавшимися до лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось общей разницы в эффективности применения препарата Фесго ® пациентам в возрасте ≥ 65 и < 65 лет. Коррекция дозы пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется. Имеются ограниченные данные о применении пациентам в возрасте > 75 лет. Информацию об оценке безопасности применения пациентам пожилого возраста см. в разделе «Побочные реакции».

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Фесго ® не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Рекомендаций пациентам с тяжелым нарушением функции почек дать нельзя в связи с ограниченными данными по фармакокинетике (ФК) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Фесго ® пациентам с нарушением функции печени не изучались. Маловероятно, что пациентам с нарушением функции печени требуется коррекция дозы препарата Фесго ® . Специальных рекомендаций по дозированию нет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Препарат Фесго ® следует вводить только в виде подкожной инъекции. Препарат Фесго ® не предназначен для внутривенного введения. Место подкожной инъекции следует чередовать только между левым и правым бедром. Новые инъекции нужно делать не ближе 2,5 см от места предыдущей инъекции на здоровой коже и никогда не делать инъекции в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью, уплотнением. Не следует разделять дозу между двумя шприцами или между двумя местами введения. Во время курса лечения препаратом Фесго ® другие препараты для подкожного введения желательно вводить в другие участки.

Нагрузочную и поддерживающую дозу необходимо вводить в течение 8 и 5 минут соответственно. С целью отслеживания реакций, связанных с инъекцией, рекомендуется период наблюдения в течение 30 минут после завершения введения нагрузочной дозы препарата Фесго ® и в течение 15 минут после завершения введения поддерживающей дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Реакции, связанные с инъекцией

В случае возникновения реакций, связанных с введением, инъекцию можно замедлить или остановить (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лечение, включающее кислород, бета-агонисты, антигистаминные препараты, быстрое внутривенное введение жидкости и антипиретики, также может помочь ослабить системные симптомы.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксия

Инъекцию следует немедленно и навсегда прекратить в случае возникновения у пациента реакции 4 степени (анафилаксия) по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особые меры предосторожности при утилизации и прочее обращение с препаратом

Перед введением препарат Фесго ® необходимо проверить визуально на отсутствие механических примесей и изменения окраски. Если имеются механические примеси или изменена окраска, флакон необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами утилизации. Флакон не встряхивать. Для забора раствора препарата Фесго ® из флакона и выполнения подкожной инъекции требуется шприц, игла для переноса и игла для инъекций. Инъекции препарата Фесго ® можно проводить с помощью иглы для подкожных инъекций размером 25G–27G длиной от 3/8" (10 мм) до 5/8" (16 мм).

Препарат Фесго ® совместим с нержавеющей сталью, полипропиленом, поликарбонатом, полиэтиленом, полиуретаном, поливинилхлоридом и фторированным этиленполипропиленом. Поскольку препарат Фесго ® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, приготовление следует проводить в контролируемых и валидированных асептических условиях.

После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу для переноса колпачком для шприца с целью предотвращения высыхания раствора в шприце и не нарушать качество лекарственного средства. На шприц наносят отрывной стикер (отрывная часть этикетки флакона). Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующей регулировкой объема до 15 мл при применении препарата Фесго ® 1200 мг/600 мг и до 10 мл при применении препарата Фесго ® 600 мг/600 мг.

Препарат Фесго ® предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Фесго ® детям и подросткам (в возрасте до 1 8 лет) не установлены. Нет достаточного опыта применения препарата Фесго ® детям по показанию рак молочной железы.

Наивысшая исследованная доза лекарственного средства Фесго ® составила 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба. В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Профиль безопасности: резюме

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 30 %), зарегистрированными у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, были алопеция, диарея, тошнота, анемия, астения и артралгия. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 1 %), зарегистрированными у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом, были фебрильная нейтропения, сердечная недостаточность, повышение температуры, нейтропения, нейтропенический сепсис, снижение количества нейтрофилов и пневмония. Профиль безопасности препарата Фесго ® в целом совпадал с известным профилем безопасности пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом; дополнительной нежелательной реакцией является реакция в месте инъекции (15,3 % против 0,4 %). В базовом исследовании FEDERICA частота серьезных нежелательных явлений была одинаковой в группе пациентов, получавших препарат Фесго ® , и в группе пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Нижеперечисленные нежелательные реакции регистрировались с более высокой частотой (≥ 5 %) при применении препарата Фесго ® , чем при применении пертузумаба внутривенно в комбинации с трастузумабом: алопеция — 79 % по сравнению с 73 %, миалгия — 27,0 % по сравнению с 20,6 % и одышка — 12,1 % по сравнению с 6 %. Безопасность применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом изучалась у 3834 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы в базовых исследованиях CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY и FEDERICA. В целом безопасность была одинаковой в этих исследованиях, хотя частота и наиболее частые нежелательные реакции варьировались в зависимости от того, применялась ли комбинация пертузумаба с трастузумабом одновременно с лечением другими противоопухолевыми средствами или без него. В таблице 2 в первом столбце приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось в связи с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в нижеуказанных базовых клинических исследованиях (n = 3834) и при пострегистрационном применении. Поскольку пертузумаб применяется в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, трудно установить причинно-следственную связь нежелательной реакции с конкретным лекарственным средством. В последних двух столбцах приведена информация о нежелательных реакциях, зарегистрированных в группе пациентов, получавших препарат Фесго ® в исследовании FEDERICA (n = 243), при применении препарата Фесго ® в комбинации с химиотерапией и в виде монотерапии. • Исследование CLEOPATRA, в котором пертузумаб применялся в комбинации с трастузумабом и доцетакселом пациентам с метастатическим раком молочной железы (n = 453). • Исследования NEOSPHERE (n = 309) и TRYPHAENA (n = 218), в которых пертузумаб в неоадъювантном режиме применялся в комбинации с трастузумабом и химиотерапией пациентам с местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы. • Исследование APHINITY, в котором пертузумаб в адъювантном режиме применялся в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе антрациклина или схем, не содержащих антрациклин, содержащих таксан, пациентам с ранним раком молочной железы (n = 2364). • Исследование FEDERICA, в котором препарат Фесго ® (n = 243) или пертузумаб для внутривенного введения и трастузумаб (n = 247) сначала применялись в комбинации с химиотерапией (неоадъювантная фаза), а затем в виде монотерапии (адъювантная фаза) пациентам с ранним раком молочной железы. Нежелательные реакции приведены ниже по классам систем органов (КСО) согласно MedDRA и по категориям частоты: · очень частые (≥ 1/10); · частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); · нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); · редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); · очень редкие (< 1/10000); · частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте и КСО нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Таблица 2 Краткая характеристика нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом в базовых клинических исследованиях^, ^^ и при пострегистрационном применении† Нежелательная реакция (предпочтительный термин MedDRA) Класс систем органов N = 3834 ^ N = 243 ^^ Пертузумаб + трастузумаб Фесго ® с химиотерапией Монотерапия Фесго ® Категория частоты Категория частоты Категория частоты Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения Очень частые Очень частые Частые Анемия Очень частые Очень частые Частые Фебрильная нейтропения* Очень частые Частые Частота неизвестна Лейкопения Очень частые Частые Частые Нарушения со стороны сердца Дисфункция левого желудочка** Частые Нечастые Нечастые Сердечная недостаточность** Частые Нечастые Частые Нарушения со стороны органов зрения Увеличение слезотечения Очень частые Частые Нечастые Нарушения со стороны пищеварительной системы Диарея Очень частые Очень частые Очень частые Тошнота Очень частые Очень частые Частые Рвота Очень частые Очень частые Частые Стоматит Очень частые Очень частые Частые Запор Очень частые Очень частые Частые Диспепсия Очень частые Очень частые Частые Боль в животе Очень частые Частые Частые Общие расстройства и реакции в месте введения Утомляемость Очень частые Очень частые Частые Воспаление слизистых оболочек Очень частые Очень частые Нечастые Астения Очень частые Очень частые Очень частые Повышение температуры Очень частые Частые Частые Периферические отеки Очень частые Частые Частые Реакция в месте инъекции°°° Очень частые Частые Очень частые Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность*° Частые Нечастые Частота неизвестна Гиперчувствительность к лекарственному средству*° Частые Нечастые Нечастые Анафилактическая реакция*° Нечастые Частота неизвестна Частота неизвестна Синдром высвобождения цитокинов° Редкие Частота неизвестна Частота неизвестна Инфекции и инвазии Назофарингит Очень частые Частые Частые Инфекция верхних дыхательных путей Частые Частые Частые Паронихия Частые Частые Частые Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита Очень частые Очень частые Частые Синдром лизиса опухоли† Редкие Частота неизвестна Частота неизвестна Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Артралгия Очень частые Очень частые Очень частые Миалгия Очень частые Очень частые Частые Боль в конечностях Очень частые Частые Частые Нарушения со стороны нервной системы Дисгевзия Очень частые Очень частые Частые Головная боль Очень частые Очень частые Частые Периферическая сенсорная нейропатия Очень частые Очень частые Частые Периферическая нейропатия Очень частые Очень частые Частые Головокружение Очень частые Частые Частые Парестезии Очень частые Частые Частые Психические расстройства Бессонница Очень частые Очень частые Частые Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кровотечение из носа Очень частые Очень частые Частые Кашель Очень частые Очень частые Частые Одышка Очень частые Частые Частые Интерстициальное заболевание легких°° Нечастые Частота неизвестна Частота неизвестна Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция Очень частые Очень частые Нечастые Высыпания Очень частые Очень частые Частые Сухость кожи Очень частые Очень частые Частые Нарушения со стороны ногтей Очень частые Частые Частые Зуд Очень частые Частые Частые Нарушения со стороны сосудов Приливы Очень частые Частые Очень частые ^ Приведены объединенные данные, полученные в течение общего периода лечения в исследовании CLEOPATRA (дата окончания сбора данных — 11 февраля 2014 г.; медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 24) и этапа неоадъювантной терапии в исследовании NEOSPHERE (медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 4 во всех группах лечения) и в исследовании TRYPHAENA (медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 3–6 в группах лечения), периода лечения в исследовании APHINITY (медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 18) и периода лечения в исследовании FEDERICA (медианное количество циклов лечения препаратом Фесго ® составило 18). ^^ Приведены данные, полученные при применении препарата Фесго ® за весь период лечения в исследовании FEDERICA (медианное количество циклов лечения препаратом Фесго ® составило 18). * Сообщалось в том числе о нежелательных реакциях с летальным исходом. ** Данные общего периода лечения в 5 исследованиях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Частота дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности, о которых сообщено в отдельных исследованиях, по предпочтительным терминам согласно MedDRA. ° Предпочтительные термины MedDRA, наиболее часто зарегистрированные как медицинские понятия «Анафилактическая реакция» и «Реакция, связанная с инъекцией/инфузионная реакция», которые дополнительно описаны в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций». °° В исследовании FEDERICA не зарегистрировано случаев интерстициального заболевания легких, но такие случаи наблюдались при применении трастузумаба. °°° Наблюдались только при применении препарата Фесго ® (связано с подкожным введением). Более высокая частота, зафиксированная во время этапа адъювантной терапии, связана с более длительным периодом лечения, когда препарат Фесго ® применялся в виде монотерапии. † Нежелательные реакции, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения. Описание отдельных нежелательных реакций Дисфункция левого желудочка Препарат Фесго ® В базовом исследовании FEDERICA частота симптоматической сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) со снижением ФВЛЖ как минимум на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % составила 0,4 % у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® , по сравнению с 0 % у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом во время этапа неоадъювантной терапии (при одновременном применении с химиотерапией). Ни у одного из пациентов, получавших препарат Фесго ® и у которых развилась симптоматическая сердечная недостаточность, состояние не восстановилось на дату окончания сбора данных, а один пациент преждевременно прекратил лечение препаратом Фесго ® из-за симптоматической сердечной недостаточности. Частота возникновения симптоматической сердечной недостаточности со снижением ФВЛЖ как минимум на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % была сходной во время адъювантной терапии (когда препарат Фесго ® применялся в виде монотерапии) и в период дальнейшего наблюдения. Бессимптомное или малосимптомное (II функциональный класс по NYHA) снижение ФВЛЖ как минимум на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % (подтвержденное вторым измерением ФВЛЖ) не было зарегистрировано у пациентов, получавших препарат Фесго ® , и зафиксировано у 0,4 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно и трастузумаб во время неоадъювантной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Не было зарегистрировано случаев бессимптомного или малосимптомного (II функциональный класс по NYHA) снижения ФВЛЖ как минимум на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % (подтвержденного вторым измерением ФВЛЖ) в обеих группах во время адъювантной терапии. В период дальнейшего наблюдения эта побочная реакция со стороны сердца была зарегистрирована у 1,6 % пациентов, получавших препарат Фесго ® , и у 3,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В базовом исследовании CLEOPATRA частота дисфункции левого желудочка во время исследуемого лечения была выше в группе плацебо, чем в группе пертузумаба (8,6 % и 6,6 % соответственно). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка также была ниже в группе пертузумаба (1,8 % в группе плацебо по сравнению с 1,5 % в группе пертузумаба) (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании неоадъювантного лечения NEOSPHERE, в котором пациенты получили четыре цикла пертузумаба в качестве неоадъювантного лечения, частота дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) была выше в группе лечения пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом (7,5 %) по сравнению с группой лечения трастузумабом и доцетакселом (1,9 %). В группе лечения трастузумабом и доцетакселом был один случай симптоматической дисфункции левого желудочка. В исследовании неоадъювантного лечения TRYPHAENA частота дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) составила 8,3 % в группе лечения пертузумабом плюс трастузумаб и FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и доцетаксел; 9,3 % в группе лечения пертузумабом плюс трастузумаб и доцетаксел после схемы FEC; и 6,6 % в группе лечения пертузумабом в комбинации с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составила 1,3 % в группе лечения пертузумабом плюс трастузумаб и доцетаксел после схемы FEC (за исключением пациента, у которого развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка во время лечения FEC до лечения пертузумабом плюс трастузумаб и доцетаксел), а также 1,3 % в группе лечения пертузумабом в комбинации с TCH. Ни у одного пациента в группе лечения пертузумабом плюс трастузумаб и FEC с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и доцетаксел не развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка. В периоде неоадъювантного лечения исследования BERENICE частота симптоматической дисфункции левого желудочка III/IV функционального класса по NYHA (застойная сердечная недостаточность в соответствии с NCI-CTCAE версии 4) составила 1,5 % в группе лечения доксорубицином и циклофосфамидом (AC) в режиме уплотненного (с сокращением интервалов введения) дозирования с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и паклитаксел, и ни у одного из пациентов (0 %) в группе лечения по схеме FEC с последующим применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка. Частота бессимптомной дисфункции левого желудочка (снижение фракции выброса в соответствии с NCI-CTCAE версии 4) составила 7 % в группе лечения AC в режиме уплотненного дозирования с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и паклитаксел и 3,5 % в группе лечения по схеме FEC с последующим применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. В исследовании APHINITY частота симптоматической дисфункции левого желудочка (функциональный класс III или IV по NYHA) со снижением ФВЛЖ как минимум на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % составила < 1 % (0,6 % пациентов, получавших пертузумаб, по сравнению с 0,3 % пациентов, получавших плацебо). Среди пациентов, у которых развилась симптоматическая сердечная недостаточность, состояние восстановилось у 46,7 % пациентов, получавших пертузумаб, и у 57,1 % пациентов, получавших плацебо (определено как показатель ФВЛЖ более 50 % по результатам 2 последовательных измерений) на дату окончания сбора данных. Большинство явлений было зарегистрировано у пациентов, получавших лечение антрациклином. Бессимптомное или малосимптомное снижение ФВЛЖ (функциональный класс II по NYHA) как минимум на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % зарегистрировано у 2,7 % пациентов, получавших пертузумаб, и у 2,8 % пациентов, получавших плацебо, у 79,7 % из которых в группе пертузумаба и у 80,6 % пациентов в группе плацебо состояние восстановилось на дату окончания сбора данных. Реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции Препарат Фесго ® В базовом исследовании FEDERICA реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции, были определены как любая системная реакция, о которой сообщалось в течение 24 часов после введения препарата Фесго ® или внутривенного введения пертузумаба в комбинации с трастузумабом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Реакции, связанные с инъекцией, зарегистрированы у 0,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® , а инфузионные реакции зарегистрированы у 10,7 % пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно и трастузумабом во время неадъювантной терапии. Во время адъювантной терапии у пациентов, получавших препарат Фесго ® , не зарегистрировано реакций, связанных с инъекциями, а инфузионные реакции были зарегистрированы у 1,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно и трастузумаб. В большинстве случаев реакциями, связанными с инъекцией/инфузионными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Фесго ® или внутривенном введении пертузумаба в комбинации с трастузумабом, были озноб, тошнота или рвота. Реакции в месте инъекции, определенные как любая местная реакция, о которой сообщено в течение 24 часов после введения препарата Фесго ® , были зарегистрированы у 6,9 % и 12,9 % пациентов, получавших препарат Фесго ® соответственно во время неоадъювантной и адъювантной терапии; эти случаи были 1 или 2 степени тяжести. В большинстве случаев местными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Фесго ® , были боль в месте инъекции или эритема в месте инъекции. Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией Реакции, связанные с введением, были определены в базовых исследованиях как любое явление гиперчувствительности, анафилактической реакции, острой инфузионной реакции или синдрома высвобождения цитокинов, возникшие во время инфузии или в день выполнения инфузии. В базовом исследовании CLEOPATRA начальная доза пертузумаба вводилась за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью наблюдения за реакциями, ассоциированными с применением пертузумаба. В первый день, когда вводился только пертузумаб, общая частота инфузионных реакций составила 9,8 % в группе плацебо и 13,2 % в группе лечения пертузумабом, при этом большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥ 1,0 %) в группе лечения пертузумабом были повышение температуры, озноб, утомляемость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота. Во время второго цикла, когда все лекарственные средства вводились в один день, наиболее частыми инфузионными реакциями (≥ 1,0 %) в группе лечения пертузумабом были утомляемость, гиперчувствительность к лекарственному средству, извращение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. раздел «Особенности применения»). В исследованиях неоадъювантного и адъювантного лечения пертузумаб вводили в один день с другим исследуемым лечением. Инфузионные реакции возникали у 18,6–25,0 % пациентов в первый день введения пертузумаба (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Тип и тяжесть явлений совпадали с явлениями, наблюдавшимися в исследовании CLEOPATRA, при этом большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии Препарат Фесго ® В базовом исследовании FEDERICA общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии, связанных с анти-HER2-терапией, составила 1,2 % у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® , по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом, при этом ни одно из явлений не было 3–4 степени по NCI-CTCAE (версия 4.0) (см. раздел «Особенности применения»). У одного пациента развилось явление гиперчувствительности/анафилаксии во время или сразу после введения препарата Фесго ® в течение первого цикла, что привело к преждевременному прекращению терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Во время неоадъювантной терапии гиперчувствительность к лекарственному средству была зарегистрирована у 0,4 % пациентов, получавших препарат Фесго ® , и у 0,4 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Во время адъювантной терапии гиперчувствительность к лекарственному средству была зарегистрирована у 0,4 % пациентов, получавших препарат Фесго ® , а у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом, не зафиксировано ни одного случая. Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы общая частота зарегистрированных исследователем явлений гиперчувствительности/анафилаксии в течение всего периода лечения составила 9,3 % в группе плацебо и 11,3 % в группе лечения пертузумабом, из которых 2,5 % и 2,0 % были 3–4 степени по NCI-CTCAE соответственно. Всего у 2 пациентов в группе плацебо и у 4 пациентов в группе лечения пертузумабом возникли явления, описанные исследователем как анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»). В целом большинство реакций гиперчувствительности были легкой или умеренной степени тяжести и исчезли после лечения. В результате коррекции исследуемого лечения большинство реакций были оценены как вторичные относительно инфузий доцетаксела. В исследованиях неоадъювантного и адъювантного лечения явления гиперчувствительности/анафилаксии совпадали с наблюдавшимися в исследовании CLEOPATRA. В исследовании NEOSPHERE у двух пациентов в группе лечения пертузумабом и доцетакселом возникла анафилаксия. В обоих исследованиях TRYPHAENA и APHINITY общая частота гиперчувствительности/анафилаксии была наибольшей в группе лечения пертузумабом и TCH (13,2 % и 7,6 % соответственно), из которых 2,6 % и 1,3 % явлений соответственно были 3–4 степени тяжести по NCI-CTCAE. Фебрильная нейтропения Препарат Фесго ® В базовом исследовании FEDERICA фебрильная нейтропения (3 или 4 степени тяжести) возникала у 6,6 % пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® , и у 5,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом во время неоадъювантной терапии. Во время адъювантной терапии не зарегистрировано случаев фебрильной нейтропении (3 или 4 степени тяжести). Как и в базовых исследованиях пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом, более высокая частота фебрильной нейтропении (3 или 4 степени тяжести) наблюдалась у пациентов азиатского происхождения, получавших пертузумаб для внутривенного введения и трастузумаб (13,0 %), аналогичным образом частота фебрильной нейтропении у пациентов азиатского происхождения, получавших лечение препаратом Фесго ® , также была наивысшей (13,7 %) во время неоадъювантной терапии. Во время адъювантной терапии ни в одной группе пациентов не зарегистрировано случаев фебрильной нейтропении (3 или 4 степени тяжести). Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В базовом исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения возникло как минимум одно явление лейкопении (63,0 % пациентов в группе лечения пертузумабом и 58,3 % пациентов в группе плацебо), из которых в большинстве случаев наблюдалась нейтропения (см. раздел «Особенности применения»). Фебрильная нейтропения возникла у 13,7 % пациентов в группе лечения пертузумабом и у 7,6 % пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения доля пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, была наибольшей во время первого цикла терапии и далее неуклонно уменьшалась. Увеличение частоты фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатского происхождения в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и из других географических регионов. Среди пациентов азиатского происхождения частота фебрильной нейтропении была выше у получавших лечение пертузумабом (25,8 %) по сравнению с группой плацебо (11,3 %). В исследовании NEOSPHERE фебрильная нейтропения возникла у 8,4 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 7,5 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения возникла у 17,1 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 9,3 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В исследовании TRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от применения химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, более высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов азиатского происхождения по сравнению с другими пациентами в обоих исследованиях неоадъювантного лечения. В исследовании NEOSPHERE фебрильная нейтропения возникла у 8,3 % пациентов азиатского происхождения, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 4,0 % пациентов азиатского происхождения, получавших неоадъювантное лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании APHINITY фебрильная нейтропения возникла у 12,1 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 11,1 % пациентов, получавших плацебо. Как и в исследованиях CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, более высокая частота фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов азиатского происхождения, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с пациентами других рас в исследовании APHINITY (15,9 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и 9,9 % пациентов группы плацебо). Диарея Препарат Фесго ® В базовом исследовании FEDERICA во время неоадъювантной терапии диарея возникала у 60,5 % пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® , и у 54,8 % пациентов, получавших пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом. Диарея ≥ 3 степени зарегистрирована у 6,6 % пациентов в группе лечения препаратом Фесго ® по сравнению с 4,0 % пациентов, получавших пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом (см. раздел «Особенности применения»). Во время адъювантной терапии диарея возникла у 17,7 % пациентов, получавших препарат Фесго ® , и у 20,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Диарея ≥ 3 степени тяжести была зарегистрирована у 0 % пациентов, получавших препарат Фесго ® , по сравнению с 1,2 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея возникла у 68,4 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 48,7 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Большинство явлений были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких циклов лечения. Частота диареи 3–4 степени по NCI-CTCAE составила 9,3 % у пациентов, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с 5,1 % в группе лечения плацебо. Медиана продолжительности самого длительного эпизода составила 18 дней у пациентов, получавших лечение пертузумабом, и 8 дней в группе лечения плацебо. В случаях диареи наблюдалась хорошая реакция на проактивное лечение противодиарейными лекарственными средствами. В исследовании NEOSPHERE диарея возникла у 45,8 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33,6 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA диарея возникла у 72,3 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 61,4 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В обоих исследованиях большинство явлений были легкой или умеренной степени тяжести. В исследовании APHINITY более высокая частота диареи зарегистрирована в группе лечения пертузумабом (71,2 %) по сравнению с группой плацебо (45,2 %). Диарея ≥ 3 степени тяжести зарегистрирована у 9,8 % пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 3,7 % в группе плацебо. Большинство зарегистрированных явлений были 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (все степени тяжести) зарегистрирована во время таргетной терапии + химиотерапии таксаном (61,4 % пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 33,8 % пациентов в группе плацебо). Частота диареи была значительно меньше после отмены химиотерапии и составила 18,1 % у пациентов группы пертузумаба по сравнению с 9,2 % у пациентов группы плацебо в период таргетной терапии после химиотерапии. Высыпания Препарат Фесго ® В базовом исследовании FEDERICA высыпания возникали у 10,7 % пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® , и у 15,5 % пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно в комбинации с трастузумабом во время неоадъювантной терапии. Во время адъювантной терапии высыпания зарегистрированы у 8,2 % пациентов, получавших препарат Фесго ® , и у 8,7 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. В большинстве случаев высыпания были 1 или 2 степени тяжести. Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы высыпания возникали у 51,7 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с 38,9 % пациентов в группе плацебо. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, возникали в течение первых двух циклов и отвечали на стандартную терапию, включая местное или пероральное лечение акне. В исследовании NEOSPHERE высыпания возникали у 40,2 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29,0 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA высыпания возникали у 36,8 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 20,0 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. Частота возникновения высыпаний была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от применения химиотерапии. В исследовании APHINITY нежелательная реакция в виде высыпаний возникала у 25,8 % пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 20,3 % пациентов в группе плацебо. В большинстве случаев высыпания были 1 или 2 степени тяжести. Отклонения лабораторных показателей Препарат Фесго ® В базовом исследовании FEDERICA частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 4 была сопоставимой в двух группах лечения (13,6 % у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® , и 13,9 % у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом) во время неоадъювантной терапии и значительно ниже во время адъювантной терапии (0,8 % пациентов, получавших препарат Фесго ® , и 0 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом). Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 была сопоставимой в двух группах лечения (86,3 % у пациентов в группе лечения пертузумабом и 86,6 % у пациентов в группе плацебо, включая 60,7 % и 64,8 % случаев нейтропении 4 степени соответственно). В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 составила 74,5 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84,5 % у пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом, в том числе 50,9 % и 60,2 % случаев нейтропении 4 степени соответственно. В исследовании TRYPHAENA частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 составила 85,3 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и 77,0 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC, в том числе 66,7 % и 59,5 % случаев нейтропении 4 степени соответственно. В исследовании APHINITY частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 4 составила 40,6 % у пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с 39,1 % у пациентов, получавших плацебо, трастузумаб и химиотерапию, в том числе 28,3 % и 26,5 % случаев нейтропении 4 степени соответственно. Иммуногенность Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммунного ответа на пертузумаб и трастузумаб у пациентов, получающих лечение препаратом Фесго ® . В исследовании FEDERICA частота выявления образовавшихся во время лечения антител к пертузумабу и трастузумабу составила 10,6 % (26/245) и 0,4 % (1/245) соответственно у пациентов, получавших лечение пертузумабом и трастузумабом внутривенно. Нейтрализующие антитела к пертузумабу были выявлены у трех из тех пациентов, у которых были выявлены антитела к пертузумабу. Частота выявления образовавшихся во время лечения антител к пертузумабу, трастузумабу и к вориалуронидазе альфа составила 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241) и 6,3 % (15/238) соответственно у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго ® . Среди этих пациентов нейтрализующие антитела к пертузумабу были выявлены у двух из них, а нейтрализующие антитела к трастузумабу — у одного. Клиническое значение образования антител к пертузумабу, трастузумабу или вориалуронидазе альфа после лечения препаратом Фесго ® неизвестно. Переход с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом Фесго ® (или наоборот) В исследовании MO40628 изучалась безопасность перехода с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом Фесго ® для подкожного введения (группа A) и наоборот (группа B). Первичной целью этого исследования было оценить предпочтения пациентов в отношении применения препарата Фесго ® . У пациентов группы A частота нежелательных явлений во время циклов 1–3 (внутривенное лечение) составила 77,5 % (62/80 пациентов) по сравнению с 72,5 % (58/80 пациентов) во время циклов 4–6 (подкожное лечение). У пациентов группы B частота НЯ во время циклов 1–3 (подкожное лечение) составила 77,5 % (62/80 пациентов) по сравнению с 63,8 % (51/80 пациентов) во время циклов 4–6 (внутривенное лечение), что в основном было обусловлено более высокой частотой реакций в месте инъекции (все 1 или 2 степени) во время введения препарата Фесго ® . Частота серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3 степени и прекращения лечения из-за нежелательных явлений до перехода на лечение препаратом Фесго ® (циклы 1–3) была низкой (< 6 %) и сходной с таковой после перехода (циклы 4–6). О нежелательных явлениях 4 или 5 степени тяжести не сообщалось. Пациенты пожилого возраста В исследовании FEDERICA в целом не наблюдалось различий в безопасности применения препарата Фесго ® пациентам в возрасте ≥ 65 и < 65 лет. Однако в базовых клинических исследованиях пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом снижение аппетита, анемия, снижение массы тела, астения, извращение вкуса, периферическая нейропатия, гипомагниемия и диарея возникали с частотой, на ≥ 5 % большей, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 418) по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет (n = 2926). Существуют ограниченные данные клинических исследований о пациентах в возрасте > 75 лет, получавших лечение препаратом Фесго ® или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом. Данные пострегистрационного применения показали отсутствие различий в безопасности применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом пациентам в возрасте ≥ 65 и < 65 лет. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua Несовместимость. Препарат Фесго ® является готовым к применению раствором, который не следует смешивать или разводить с другими лекарственными средствами.

18 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Пертузумаб 600 мг и трастузумаб 600 мг в 10 мл: флакон объёмом 15 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный резиново-бутиловой пробкой (ламинированной фторополимерной пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off» оранжевого цвета. По 1 флакону в картонной коробке. Пертузумаб 1200 мг и трастузумаб 600 мг в 15 мл: флакон объёмом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный резиново-бутиловой пробкой (ламинированной фторополимерной пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off» холодного зелёного цвета. По 1 флакону в картонной коробке.

За рецептом

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария