Фемостон 1 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЕМОСТОН ® ( FEMOSTON ® )

таблетка эстрадиола действующее вещество: эстрадиол; 1 таблетка содержит эстрадиола гемигидрата, микронизированного, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочное покрытие: смешанное пленочное покрытие White I (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е 171)) – для таблеток, содержащих 1 мг эстрадиола; смешанное пленочное покрытие Pink I (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171)) – для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола; таблетка эстрадиола и дидрогестерона действующие вещества: эстрадиол; дидрогестерон; 1 таблетка содержит эстрадиола гемигидрата, микронизированного, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг; дидрогестерона, микронизированного 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочное покрытие: смешанное пленочное покрытие Grey I (полиэтиленгликоль 3350, тальк (Е 553 b), поливиниловый спирт, железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171)) – для таблеток, содержащих 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона; смешанное пленочное покрытие Yellow II (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171)) – для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, белая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и масса таблетки примерно 144 мг; таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, кирпично-красная таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и масса таблетки примерно 144 мг; таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, серая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и масса таблетки примерно 144 мг; таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, желтая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и масса таблетки примерно 144 мг.

Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половые гормоны. Комбинированные препараты, содержащие прогестагены и эстрогены для последовательного применения. Код АТХ G03F B 08.

Эстрадиол Активный компонент 17ß-эстрадиол химически и биологически подобен природному женскому половому гормону эстрадиолу. Он замещает утрату выработки собственного эстрогена у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной ткани после менопаузы или овариэктомии. Дидрогестерон Дидрогестерон — это активный при пероральном приёме прогестаген, действие которого сопоставимо с действием прогестерона, вводимого парентерально. В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, если не применяется прогестаген, они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление прогестагена к терапии значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранённой маткой. Данные клинических исследований Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Уменьшение симптомов менопаузы наблюдалось в течение первых нескольких недель лечения. Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, наблюдались у 89 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28 день цикла. Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались у 22 % женщин в первые 3 месяцев лечения и у 19 % женщин — в течение 10–12-го месяца лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась в 12 % циклов в течение первого года лечения. Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, наблюдались у 76 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось в последний день прогестагенной фазы (в среднем на 28 день цикла). Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались приблизительно у 23 % женщин в первые 3 месяцев лечения и у 15 % женщин — в течение 10–12-го месяца лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась в 21 % циклов в течение первого года лечения. Профилактика остеопороза Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы связан с повышением резорбции костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект действует только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы такая же, как у женщин, которые не получали указанную терапию. Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и метаанализ других исследований свидетельствуют о том, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированным остеопорозом, но данные об этом ограничены. После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, плотность костной ткани (ПКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 6,7 ± 3,9 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизменной у 94,5 % женщин. У женщин, принимавших препарат Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,2 + 3,8 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизменной у 93,0 % женщин. Фемостон® также влиял на ПКТ бедренной кости. После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ увеличилась на 2,6 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в области шейки бедренной кости, на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне вертела и на 4,1 ± 7,4 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне треугольника Варда. ПКТ в трёх зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, у 71 – 88 % женщин. После двух лет терапии препаратом Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в области шейки бедренной кости увеличилась на 2,7 ± 4,2 % (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертела и на 2,7 ± 6,7 % (среднее значение ± стандартное отклонение) — в треугольнике Варда. ПКТ в трёх зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, у 67 – 78 % женщин.

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. В следующей таблице 1 представлены средние равновесные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1 S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола. Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Параметры E2 E1 Параметры E1S

C max (пг/мл) 71 (36) 310 (99)

C max (нг/мл) 9, 3 (3,9)

C min (пг/мл) 18, 6 (9,4) 114 (50)

C min (нг/мл) 2,099 (1,340)

C av (пг/мл) 30, 1 (11,0) 194 (72)

C av (нг/мл) 4,695 (2,350)

AUC 0 - 24 (пг*ч/мл) 725 (270) 4767 (1857)

AUC 0 - 24 (нг*ч/мл) 112,7 (55,1)

Эстрадиол 2 мг

Параметры E2 E1 Параметры E1S

C max (пг/мл) 103,7 (48,2) 622,2 (263,6)

C max (нг/мл) 25,9 (16,4)

C min (пг/мл) 48 (30) 270 (138)

C min (нг/мл) 5,7 (5,9)

C av (пг/мл) 68 (31) 429 (191)

C av (нг/мл) 13,1 (9,4)

AUC 0-24 (пг*ч/мл) 1619 (733) 10209 (4561)

AUC 0-24 (нг*ч/мл) 307,3 (224, 1)

Распределение

Эстрогены определяются в несвязанном или связанном состоянии. Около 98 – 99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30 – 52 % с альбумином и около 46 – 69 % с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Биотрансформация

После перорального применения эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут способствовать эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может проходить через энтерогепатическую циркуляцию.

Выведение

В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены секретируются в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном пероральном приёме препарата Фемостон® концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев равновесная концентрация достигается в промежутке от 8 до 11 дня приёма.

Дидрогестерон

Всасывание

После перорального применения дидрогестерон быстро всасывается с Tmax 0,5 – 1,5 ч. В следующей таблице 2 представлены средние равновесные фармакокинетические показатели дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД). Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 10 мг

Параметры Д ДГД

C max (нг/мл) 2,54 (1,80) 62,50 (33,10)

C min (нг/мл) 0,13 (0,07) 3,70 (1,67)

C av (нг/мл) 0,42 (0,25) 13,04 (4,77)

AUC τ (нг*ч/мл) 10,17 (5,96) 312,90 (114,54)

После приёма однократной дозы пища задерживает достижение пика концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 часа, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20 %, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.

Распределение

После перорального приёма дидрогестерона видимый объём распределения значителен и составляет примерно 22000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90 %.

Биотрансформация

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболита 20 α-дигидродидрогестерона (ДГД) достигают пика в тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Уровни ДГД в плазме крови существенно выше по сравнению с исходным соединением. Отношение AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют около 25 и 20 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов.

Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17 α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение

После перорального приёма меченого дидрогестерона в среднем 63 % дозы выводится с мочой. Видимый общий плазменный клиренс дидрогестерона в организме высок и составляет примерно 20 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. ДГД присутствует в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика при однократном и многократном применении носит линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократной доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется при повторном применении. Условия равновесного состояния обычно достигаются после 3 дней лечения.

Клинические характеристики.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в менопаузальный период не ранее чем через 6 месяцев с момента последней менструации. Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов. Фемостон® следует применять пациентам только в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел «Особенности применения»). Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

- Диагностированный в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы; - установленные или подозреваемые эстрогенчувствительные опухоли (например, рак эндометрия); - установленные или подозреваемые прогестагенчувствительные опухоли; - менингиома или менингиома в анамнезе; - вагинальные кровотечения неясного генеза; - нелеченая гиперплазия эндометрия; - венозная тромбоэмболия, имеющаяся сейчас или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий); - наличие тромбофилических расстройств (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»); - острое или недавно перенесенное тромбоэмболическое заболевание артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда); - острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались; - известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; - порфирия.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились. Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться – Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, способных индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Это, в частности, касается ферментов Р450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7. К таким веществам относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противовирусные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, efavirenz). – Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP 450 3 A 4, A 5, A 7, на самом деле они оказывают индуцирующее действие при одновременном применении со стероидными гормонами. – Растительные препараты, компонентом которых является зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут также усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) при прохождении через CYP 450 3 A 4. – Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может проявляться снижением эффективности и изменениями профиля кровотечений. Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства Было показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, при одновременном применении с ламотриджином в значительной мере снижали его концентрации в плазме вследствие стимуляции глюкуронидации ламотриджина. Это может уменьшать контроль над приступами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что существует подобное взаимодействие, которое может приводить к уменьшению контроля над приступами у женщин, одновременно принимающих оба препарата. Фармакодинамические взаимодействия Во время клинических исследований лечения вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина превышение верхней границы нормы уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз значительно чаще наблюдалось у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также при лечении глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдалось повышение уровня АЛТ у женщин, применявших этинилэстрадиолсодержащие лекарственные средства, такие как КГК. У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, степень повышения уровня АЛТ была подобна таковой у женщин, не получавших никаких эстрогенов; однако, учитывая ограниченное количество женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении данного препарата с последующей комбинированной терапией: омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Особенности применения»). Эстрогены могут препятствовать метаболизму других лекарственных средств Эстрогены могут подавлять ферменты CYP450, участвующие в метаболизме лекарственных средств, путём конкурентного ингибирования. Это особенно следует учитывать в отношении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как: - такролимус и циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3); - фентанил (CYP450 3A4); - теофиллин (CYP450 1A2). Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также снижение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Для лечения симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период менопаузы лечение с помощью ЗГТ следует начинать, только если эти симптомы в значительной степени неблагоприятно влияют на качество жизни. Регулярно необходимо проводить тщательную оценку пользы и рисков ЗГТ, как минимум ежегодно, и лечение целесообразно продолжать, только если польза превышает риски. Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин старшего возраста. Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение Перед началом ЗГТ или в случае необходимости возобновления ЗГТ после перерыва необходимо выяснить полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез). Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо проводить, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения по применению. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры, частота и объём которых определяется индивидуально. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре (см. раздел ниже «Рак молочной железы»). Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, модифицированной в зависимости от индивидуальных клинических потребностей. Заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием пациенток При наличии любого из перечисленных ниже заболеваний в настоящий момент, в прошлом и/или их ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии пациенткам следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон®. К ним относятся: § лейомиома (миома матки) или эндометриоз; § факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже); § факторы риска эстрогенчувствительных опухолей, например родственники первой степени с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы; § артериальная гипертензия; § заболевания печени (аденома печени); § сахарный диабет с сосудистыми симптомами или без них; § желчнокаменная болезнь; § мигрень или (сильная) головная боль; § системная красная волчанка; § гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); § эпилепсия; § бронхиальная астма; § отосклероз. Менингиома Сообщалось о возникновении менингиом (единичных и множественных) при применении препарата Фемостон®. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов менингиом в соответствии с клинической практикой. Если у пациента диагностирована менингиома, любое лечение препаратом Фемостон® необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»). После прекращения лечения наблюдалось уменьшение опухоли. Причины для немедленного прекращения терапии Заместительную гормональную терапию необходимо прекратить немедленно в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях: § появление желтухи или нарушение функции печени; § значительное повышение артериального давления; § появление впервые мигренеподобной головной боли; § беременность. Гиперплазия эндометрия и карцинома У женщин с невыделенной маткой риск возникновения гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при длительной ЗГТ только эстрогенами. Отмеченное возрастание риска рака эндометрия среди женщин, принимающих только препараты эстрогена, колеблется от 2 до 12 раз по сравнению с теми, кто их не принимает, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным по меньшей мере в течение 10 лет. Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном в течение по меньшей мере 12 дней в месяц/на 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагенová терапия у женщин с сохранённой маткой предотвращает избыточный риск, связанный с применением только препаратов эстрогена. В первые месяцы лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они возникают через некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выяснить их причину, в том числе путём проведения биопсии эндометрия, для исключения злокачественных новообразований. Рак молочной железы Все имеющиеся данные показывают повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенову ЗГТ или только эстрогеновую ЗГТ. Этот риск зависит от продолжительности применения. Комбинированная эстроген-прогестагенова терапия Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative Study – WHI), так и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагенову ЗГТ. Повышенный риск становится очевидным примерно через 3 (1-4) лет (см. раздел «Побочные реакции»). Монотерапия эстрогеном Исследование WHI не выявило повышения риска возникновения рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, принимающих ЗГТ только препаратами эстрогена. В экспериментальных исследованиях преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, который является существенно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск со временем снизится, а время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего применения ЗГТ. В случаях, когда ЗГТ применялась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше. Заместительная гормональная терапия, особенно комбинированная эстроген-прогестагенова терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое выявление рака молочной железы. Рак яичников Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, засвидетельствовали несколько повышенный риск у женщин, которым применяют монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном в качестве заместительной гормональной терапии; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»). Венозная тромбоэмболия ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочных сосудов. Возникновение такой патологии наиболее вероятно в течение первого года проведения ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентки с известными тромбофилическими осложнениями имеют повышенный риск ВТЭ, а ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана для этой группы пациенток (см. раздел «Противопоказания»). Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются: применение эстрогенов, старший возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м 2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единого мнения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ не существует. Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять меры предосторожности для предупреждения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно возобновлять, только когда женщина полностью восстановит свою подвижность. Женщинам без ВТЭ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени родства тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (с помощью скрининга выявляют только часть тромбофилических расстройств). Если идентифицировано врождённое тромбофилическое расстройство, которое сопровождается тромбозом у членов семьи в анамнезе, или если расстройство является тяжёлым (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С либо комбинация расстройств), ЗГТ противопоказана. У женщин, которые уже принимают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ. Если ВТЭ развивается после начала терапии, препарат необходимо немедленно отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отёка ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) Нет полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые принимали комбинированную эстроген-прогестагенову ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном. Комбинированная эстроген-прогестагенова терапия Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет возрастать в более старшем возрасте. Монотерапия эстрогеном Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, принимающих монотерапию эстрогеном. Ишемический инсульт Комбинированная эстроген-прогестагенова терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом или временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»). Прочие состояния § Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции сердца или почек. § Женщины с ранее имевшейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку в редких случаях у женщин с этой патологией уровень триглицеридов в плазме крови значительно повышался во время лечения эстрогенами, что приводило к панкреатиту. § Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка. § Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению циркулирующих гормонов щитовидной железы, который определяют по уровню связанного с белком йода (СБЙ), уровням Т4 (при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе) или уровням Т3 (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина (Т3) уменьшен в результате повышенных уровней ТСГ. Концентрации свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) не меняются. Уровни других связывающих белков в сыворотке, кортикоидсвязывающего глобулина (КСГ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных и/или биологически активных гормонов не меняются. Могут повышаться концентрации других белков плазмы (ангиотензин-ренин субстрата, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина). § ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Были получены некоторые данные о повышенном риске развития возможной деменции у женщин, начинающих применение длительной комбинированной или только эстрогеновой ЗГТ в возрасте старше 65 лет. Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. Фемостон® не относится к средствам контрацепции. Повышение уровня АЛТ В ходе клинических исследований с участием пациентов, которых лечили от инфекции вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с и без рибавирина, превышение верхней границы нормы уровня АЛТ более чем в 5 раз значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также и среди пациентов, получавших глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, применяющих этинилэстрадиолсодержащие лекарственные средства, такие как КГК. У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, степень повышения уровня АЛТ была подобна таковой у женщин, не получавших никаких эстрогенов; однако, учитывая ограниченное количество женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении этого препарата с последующей комбинированной терапией: омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность Фемостон® не показан к применению в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом Фемостон®, приём препарата следует немедленно прекратить. Достаточных данных о применении эстрадиола/дидрогестерона у женщин в период беременности нет. В научной литературе сообщалось, что применение некоторых прогестагенов было связано с повышенным риском развития гипоспадии. Однако из-за смешанных факторов во время беременности нельзя окончательно определить, способствуют ли прогестагены развитию гипоспадии. На сегодня результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного воздействия на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов указывают на отсутствие тератогенного или токсического риска для плода.

Кормление грудью Фемостон® не показан к применению в период кормления грудью.

Влияние на способность к зачатию Фемостон® не показан к применению женщинам детородного возраста.

Фемостон® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Фемостон ® применяют перорально ежедневно по непрерывному последовательному режиму, как описано ниже. Лечение начинается с приема одной таблетки, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла. Затем в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке. По окончании 28-дневного цикла, на 29 день, следует сразу же начинать новый 28-дневный цикл. Циклы лечения следуют один за другим и являются непрерывными. Для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальный период как начальную и поддерживающую дозы следует принимать наименьшую эффективную дозу, а продолжительность периода лечения должна быть как можно короче (также см. раздел «Особенности применения»). В целом последовательную комбинированную терапию следует начинать с препарата Фемостон ® , эстрадиол 1 мг + эстрадиол/ дидрогестерон 1 мг/10 мг,. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от клинического ответа. У женщин, не применяющих заместительную гормональную терапию, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии, лечение можно начинать в любой удобный день. У женщин, переходящих с циклической или непрерывной последовательной заместительной гормональной терапии, лечение следует начинать сразу на следующий день после завершения предыдущего цикла. Если прием таблетки пропущен, рекомендуется продолжить прием следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. В случае пропуска приема таблетки может повышаться вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений. Фемостон ® можно принимать независимо от приема пищи.

Нецелесообразность применения лекарственного средства Фемостон ® для данной категории пациентов.

Как эстрадиол, так и дидрогестерон являются веществами с низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется какое-либо специфическое или симптоматическое лечение. Вышеописанная информация также относится к передозировке у детей.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, которым применяли терапию эстрадиолом/дидрогестероном во время проведения клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желёз и боль в пояснице. Во время клинических исследований (n = 5108) наблюдались побочные реакции, представленные в таблице 3, с указанной ниже частотой: Таблица 3 Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100, <1/10) Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) Инфекции и паразитарные заболевания Вагинальный кандидоз Циститоподобный синдром Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые Увеличение размера миомы Со стороны системы крови и лимфатической системы Гемолитическая анемия* Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Со стороны психики Депрессия, нервозность Влияние на либидо Со стороны центральной нервной системы Головная боль Мигрень, головокружение Менингиома* Со стороны органов зрения Увеличение кривизны роговицы*. Непереносимость контактных линз* Со стороны сердца Инфаркт миокарда Сосудистые нарушения Венозная тромбоэмболия**, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов, варикоз Инсульт* Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Тошнота, рвота, метеоризм Диспепсия Со стороны гепатобилиарной системы Нарушение функции печени (в некоторых случаях с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря Со стороны кожи и подкожной клетчатки Аллергические кожные реакции (например сыпь, крапивница, зуд) Ангионевротический отёк, узловая эритема*, сосудистая пурпура; хлазма или мелазма, которые могут сохраняться при отмене лечения* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в спине Судороги нижних конечностей* Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Боль/чувствительность молочных желёз Нарушение менструального цикла (включая постменопаузальные кровянистые выделения, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею) боль в области таза, цервикальные выделения Увеличение молочных желёз, предменструальный синдром (ПМС) Общие расстройства и реакции в месте введения Астенические состояния (астения, утомление, плохое самочувствие), периферический отёк Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования Увеличение массы тела Уменьшение массы тела *Побочные реакции, о которых сообщалось из спонтанных сообщений, не наблюдавшиеся во время клинических исследований, добавлены в частоту «редко». ** Подробнее см. ниже. Риск рака молочной железы Сообщается о повышенном в 2 раза риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию более 5 лет. Повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогеном, ниже, чем у тех, кто принимает комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию. Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women’s Health Initiative (WHI) и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований. Таблица 4 Крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м 2) Возраст на начале ЗГТ (лет) Количество случаев на 1000 женщин, никогда не применявших ЗГТ, за 5-летний период (50-54 лет) 1 Отношение риска Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 5 лет ЗГТ только эстрогенами 50 13,3 1,2 2,7 ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена 50 13,3 1,6 8,0 Примечание. Поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится. 1 Взяты от базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м 2). Таблица 5 Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м 2) Возраст на начале ЗГТ (лет) Количество случаев на 1000 женщин, никогда не применявших ЗГТ, за 10-летний период (50-59 лет) 1 Отношение риска Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 10 лет ЗГТ только эстрогенами 50 26,6 1,3 7,1 ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена 50 26,6 1,8 20,8 1 Взяты от базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м 2). Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится. Таблица 6 Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения Возрастной диапазон (лет) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95 % доверительный интервал (ДИ) Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ) Заместительная гормональная монотерапия эстрогеном КЭК 50 – 79 21 0,8 (0,7–1,0) –4 (–6–0) 2 КЭК + МПА комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ ‡ 50 – 79 1 7 1,2 (1,0–1,5) + 4 (0 – 9) ‡ При ограниченном анализе с участием женщин, не применявших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не применял ЗГТ. 2 Исследование WHI с участием женщин с отсутствующей маткой, которые не показали увеличения риска развития рака молочной железы. КЭК – конъюгированные конские эстрогены, МПА – медроксипрогестерона ацетат. Риск рака эндометрия Женщины в периоде постменопаузы с сохранённой маткой Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохранённой маткой, не принимающих ЗГТ. Женщинам с сохранённой маткой не рекомендуется ЗГТ с применением только эстрогена, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогеном и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждых 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение как минимум 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования Million Women Study применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риска рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)). Рак яичников Применение ЗГТ только эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). В данных метаанализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, применявших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение риска 1,43, 95 %; доверительный интервал (ДИ) 1,31 – 1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применявших ЗГТ в течение 5 лет, это приводило к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применявших ЗГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 на 2000 женщин в течение 5 лет. Риск венозной тромбоэмболии ЗГТ связана с 1,3 – 3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI. Таблица 7 Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения Возрастной диапазон (лет) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95 % ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ) Пероральная заместительная гормональная монотерапия эстрогеном 3 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (–3–10) Пероральный приём комбинации эстрогена и прогестагена 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) 3 Исследование с участием женщин с отсутствующей маткой. Риск ишемической болезни сердца Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»). Риск ишемического инсульта Применение монотерапии эстрогеном и комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не возрастает на фоне применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 8 Объединённые данные исследований WHI: дополнительный риск ишемического инсульта 4 в течение 5-летнего применения Возрастной диапазон (лет) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95 % ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ) 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) 4 Различий между ишемическим и геморрагическим инсультом не было. Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген/прогестагеновой терапией (включая эстрадиол/дидрогестерон): – новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённой этиологии: эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например рак эндометрия и рак яичников; увеличение размера прогестагенозависимых новообразований (например менингиомы); – нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка (СКВ); – нарушения обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия; – нарушения со стороны центральной нервной системы: возможная деменция, хорея, обострение эпилепсии; – нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия; – нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией); – со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема; – нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи; – нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: фиброзно-кистозные изменения в молочных железах, эрозия шейки матки; – врождённые и наследственные генетические нарушения: ухудшение течения порфирии; – отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Комби-упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, белого цвета по 1 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, серого цвета по 1 мг/ 10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистеров в коробке. Комби-упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, кирпично-красного цвета по 2 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, желтого цвета по 2 мг/ 10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистеров в коробке.

По рецепту

Абботт Биолоджикалз Б.В./ Abbott Biologicals B.V. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.