Фемара 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЕМАРА ® (FEMARA ® )

действующее вещество: letrozole; 1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола; вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; магния стеарат; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 8000; тальк; титана диоксид (E 171); железа оксид желтый (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: темно-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями; с одной стороны – маркировка «FV», с другой – «CG».

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток. Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оцениваемых по уровням тиреотропного гормона, T 4 и T 3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1 час при приеме Фемары ® натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах почти в 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL m ) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. Не менее 75 % радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других неидентифицированных метаболита и 6 % – на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в течение лечения длительное время, можно сделать вывод, что накопления летрозола не происходит. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя A U C. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения A U C увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится заметной, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не менялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд–Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, который наблюдался у пациентов без нарушений функции печени. При изучении фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением её функции (класс С по шкале Чайлд–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t ½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Фемара ® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, взвешивая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону её снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Клинические характеристики.

Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. · Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. · Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. · Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предшествующую терапию антиэстрогенами. · Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. · Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода. · Беременность, период грудного вскармливания. · Репродуктивный возраст пациентки.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На сегодняшний день клинический опыт применения препарата Фемара® в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначаются мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначаются мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение препарата Фемара® (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Фемара®, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Фемару® применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Фемара® и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек. Нет данных о применении препарата Фемара ® для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин. Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, применявших летрозол, и у 28,6 % пациентов, применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, применявших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть <= 1,5 × ВГН), у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25 % пациентов, применявших летрозол, и 16 % пациентов, применявших тамоксифен.

Нарушение функции печени. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола приблизительно вдвое дольше, чем у здоровых людей. Такие больные нуждаются в более тщательном наблюдении.

Влияние на кости. Поскольку Фемара ® является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии Фемарой ® у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе и у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в процессе лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус. У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Фемара ® определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Фемара ® должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия. Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении поражённого сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение лабораторных показателей. Дозозависимого влияния препарата Фемара ® на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные снижения количества лимфоцитов неопределённого клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, применявших препарат Фемара ® в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер примерно у половины подвергшихся воздействию пациентов. У двух пациентов, применявших Фемару ®, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациентов из исследования из-за изменения лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, был редким.

Прочие предостережения. Следует избегать одновременного применения препарата Фемара ® и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Фемара ® не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжёлая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Препарат Фемара ® следует применять только женщинам с чётко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врождённых аномалиях у новорождённых, матери которых принимали препарат Фемара ® . Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Фемара ® , несмотря на чёткий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные контрацептивные методы. Беременность. На основании опыта применения препарата людям, включающего отдельные случаи врождённых пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Фемара ® может вызывать врождённые пороки развития при его применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Фемара ® противопоказан для применения в период беременности. Кормление грудью. Неизвестно, экскретируются ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорождённого/младенца исключить нельзя. Препарат Фемара ® противопоказан для применения во время кормления грудью. Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путём ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние препарата Фемара ® на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары ® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара ® должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Фемара ® следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Фемара ® следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом Фемара ® и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Фемара® детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования. Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения. Способ применения. Препарат Фемара® следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Сообщалось о единичных случаях передозировки препарата Фемара ®. Специфического лечения передозировки не известно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Общий обзор профиля безопасности. Частоту нежелательных реакций для препарата Фемара® определяли преимущественно на основании данных, полученных в ходе клинических исследований. Фемара® в целом хорошо переносилась во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространённого рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, получавших лечение препаратом Фемара® при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Фемара®, и тамоксифен, медиана периода лечения составила 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и Фемара®, и плацебо, медиана периода лечения составила 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчётах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Фемара®, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1. Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко – (< 1/10 000); неизвестной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1 Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Инфекции мочевыводящей системы Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы Нечасто Боль в опухолевых очагах (1) Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Лейкопения Со стороны иммунной системы Неизвестной частоты Анафилактические реакции Нарушения метаболизма и расстройства питания Очень часто Гиперхолестеринемия Часто Снижение аппетита, повышение аппетита Психические нарушения Часто Депрессия Нечасто Тревожность (включая нервозность), раздражительность Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гиперестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала Со стороны органов зрения Нечасто Катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения Со стороны сердца Часто Учащённое сердцебиение (1) Нечасто Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда) Сосудистые нарушения Очень часто Горячие приливы Часто Артериальная гипертензия Нечасто Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен) Редко Лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Нечасто Одышка, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе Нечасто Стоматит (1), сухость во рту Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Повышение уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха Неизвестной частоты Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Усиленное потоотделение Часто Алопеция, высыпания (включая эритематозные, макулопапулёзные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи Нечасто Зуд, крапивница Неизвестной частоты Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия Часто Боль в мышцах, боль в костях (1), остеопороз, переломы костей, артрит Нечасто Тендинит Редко Разрыв сухожилия Неизвестной частоты Синдром «щелкающего пальца» Со стороны мочевыделительной системы и почек Нечасто Повышенная частота мочеиспускания Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто Вагинальное кровотечение Нечасто Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость (включая астению, недомогание) Часто Периферический отёк, боль в груди Нечасто Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, генерализованный отёк Исследования Часто Увеличение массы тела Нечасто Уменьшение массы тела (1) Только при лечении метастатического поражения. О некоторых нежелательных реакциях сообщалось со значительно отличающейся частотой в условиях адъювантного лечения. Таблица 2 Адъювантная терапия препаратом Фемара® по сравнению с монотерапией тамоксифеном: побочные явления, частота которых значимо отличалась Нежелательные побочные реакции Фемара®, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N=2448 N=2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Остеопороз 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Тромбоэмболические явления 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Инфаркт миокарда 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Гиперплазия эндометрия / рак эндометрия 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах. Таблица 3 Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Фемара®: побочные явления, частота которых значимо отличалась Побочные реакции Монотерапия препаратом Фемара® Фемара® – >тамоксифен Тамоксифен – >Фемара® N=1535 N=1527 N=1541 5 лет 2 года – >3 лет 2 года – >3 лет Переломы костей 10,0% 7,7%* 9,7% Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7% 3,4%** 1,7%** Гиперхолестеринемия 52,5% 44,2%* 40,8%* Горячие приливы 37,6% 41,7%** 43,9%** Вагинальное кровотечение 6,3% 9,6%** 12,7%** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара® ** Значимо больше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара® Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций. Нежелательные реакции со стороны сердца. В условиях адъювантного лечения, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о следующих нежелательных явлениях в отношении препарата Фемара® и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0% против 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о следующих нежелательных явлениях для препарата Фемара® (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приёма 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%). Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата. Данные по безопасности в отношении опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения препаратом Фемара® (переломы костей – 10,4% и остеопороз – 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составила 5 лет для препарата Фемара® по сравнению с 3 годами для плацебо. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через систему фармаконадзора.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Новартис Фарма С.п.А.

ул. Провинчиале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата, (провинция Неаполь), Италия.