Феблоріка 80 мг, таблетки

УТВЕРЖДЕНО Приказ Министерства здравоохранения Украины _________№_____ Регистрационное удостоверение № ______________________ ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФЕБЛОРИКА (FEBLORI K A)

действующее вещество: фебуксостат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 40 мг или 80 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка: Opadry white YS-1-7040.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, от белого до почти белого цвета, с гладкой поверхностью.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в каскаде гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Оба этапа указанных превращений катализируются ксантиноксидазой (XO). Февуксостат является производным 2-арилтиазола, который достигает своего терапевтического эффекта снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови путём селективного ингибирования XO со значениями Ki in vitro в диапазоне 0,6–10 нМ. Февуксостат является непуриновым селективным ингибитором ХО (NP-SIXO), который мощно ингибирует как окисленные, так и восстановленные формы ХО.

Влияние на концентрацию мочевой кислоты и ксантина

У здоровых добровольцев февуксостат приводил к дозозависимому снижению 24-часовых средних концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови и повышению 24-часовых средних концентраций ксантина в сыворотке крови. Кроме того, наблюдалось снижение общей суточной экскреции мочевой кислоты с мочой и увеличение общей суточной экскреции ксантина с мочой. Процент снижения средней концентрации мочевой кислоты за 24 часа в сыворотке крови составлял примерно 55 % после приёма суточной дозы 80 мг.

Влияние на реполяризацию сердца

Влияние февуксостата на реполяризацию сердца, оценённое по интервалу QTc, оценивалось у здоровых добровольцев и пациентов с подагрой. Февуксостат в дозах до 300 мг в сутки (в 3,75 раза больше максимальной рекомендованной суточной дозы) в равновесном состоянии не продемонстрировал влияния на интервал QTc.

Максимальная концентрация в плазме крови (С max) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) у здоровых добровольцев увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. Накопление фебуксостата после применения доз 10–240 мг каждые 24 часа не выявлено. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Всасывание. Всасывание радиомеченого фебуксостата после перорального применения дозы лекарственного средства составляло не менее 49 % (в зависимости от общей радиоактивности, выделенной с мочой). C max фебуксостата наблюдалась между 1 и 1,5 часами после введения дозы. После многократного перорального приема дозы 40 мг и 80 мг 1 раз в сутки C max составляет приблизительно 1,6 ± 0,6 мкг/мл (N=30) и 2,6 ± 1,7 мкг/мл (N=227) соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата не изучалась. После применения нескольких доз 80 мг 1 раз в сутки в сочетании с жирной пищей C max уменьшалась на 49 %, а AUC — на 18 %. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Итак, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Предполагаемый объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата был приблизительно 50 л (CV~40 %). Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы с 40 мг до 80 мг. Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путём конъюгации с участием ферментов уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы), включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7, и окисления с участием ферментов цитохрома Р450 (CYP), включая ферменты CYP1A2, 2C8 и 2C9, а также ферментами, не входящими в систему ферментов Р450. Относительный вклад каждой изоформы фермента в метаболизм фебуксостата неизвестен. Окисление боковой цепи изобутила приводит к образованию четырёх фармакологически активных гидроксиметаболитов, все из которых присутствуют в плазме крови человека в значительно меньшем количестве, чем фебуксостат. Основными метаболитами фебуксостата in vivo в моче и кале являются метаболиты ацилглюкуронида фебуксостата (~ 35 % от дозы) и окислительные метаболиты: 67М-1 (~ 10 % от дозы), 67М-2 (~ 11 % от дозы) и 67М-4 и вторичный метаболит 67М-1 (~ 14 % от дозы). Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизменённого фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45 % лекарственного средства выводилось с калом в виде неизменённого фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %). Пострегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления тяжёлых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ТНССЯ), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых патологий и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией. Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ITT), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования. При анализе отдельных компонентов ТНССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов). Частота других ТНССЯ была схожей в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов). Частота смертности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»). Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, госпитализаций по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозных тромбоэмболических событий и госпитализаций по поводу транзиторных ишемических атак была сопоставима для фебуксостата и аллопуринола. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было зафиксировано изменений C max фебуксостата у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. C max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью было сопоставимо с показателями при нормальной функции почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжёлыми нарушениями функции почек). На основе популяционного фармакокинетического анализа после многократных доз фебуксостата 40 мг или 80 мг средние значения CL/F фебуксостата у пациентов с подагрой и лёгкой (n=334), средней (n=232) или тяжёлой (n=34) почечной недостаточностью уменьшились на 14 %, 34 % и 48 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной (n=89) функцией почек. Соответствующие средние значения AUC фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью были увеличены на 18 %, 49 % и 96 % после приёма дозы 40 мг и на 7 %, 45 % и 98 % после дозирования 80 мг соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение фебуксостата пациентам с почечной недостаточностью на конечной стадии, находящимся на диализе, не изучалось. Печёночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не выявлено существенных изменений C max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлд–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд–Пью) печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд–Пью) не проводилось. Возраст. После многократного перорального применения фебуксостата не было зафиксировано существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата C max и AUC фебуксостата у женщин были на 30 % и 14 % соответственно выше, чем у мужчин. Однако C max и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется. Клинические характеристики.

Для дозирования 40 мг и 80 мг Лечение хронической гиперурикемии у больных подагрой, которые имеют незначительную эффективность при применении аллопуринола или непереносимость аллопуринола.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином.

Меркаптопурин/азатиоприн В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих лекарственных средств в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с лекарственными средствами, метаболизирующимися ксантиноксидазой, не проводились. Исследования взаимодействия фебуксостата при проведении цитотоксической химиотерапии не проводились.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8 Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев параллельное применение фебуксостата 1 раз в сутки и однократной дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не ингибирует фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 коррекция дозы этих лекарственных средств не требуется.

Теофиллин Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния ингибирования ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявлено никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, ингибирующие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев после одновременного применения фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раз в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28 %, AUC – 41 %, t1/2 – 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без изменения дозы этих лекарственных средств.

Индукторы глюкуронизации Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недель одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы лекарственных средств. Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияет на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6 По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших фебуксостат 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, наблюдается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Приступы подагры В начале лечения фебуксостатом часто наблюдается усиление приступов подагры вследствие изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Для предупреждения приступа подагры при применении фебуксостата рекомендуется одновременное профилактическое лечение НПВП или колхицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Профилактическая терапия обострений может продолжаться в течение 6 месяцев. Если во время лечения фебуксостатом возникает обострение подагры, приём фебуксостата не следует прекращать. Сердечно-сосудистые нарушения В постмаркетинговом исследовании CARES, в котором участвовали пациенты с подагрой, имевшие в анамнезе серьёзные сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет с микро- и/или макрососудистыми осложнениями, был более высокий уровень (134 [1,5 на 100 пациенто-лет) смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, принимавших фебуксостат, по сравнению с пациентами, принимавшими аллопуринол (100 [1,1 на 100 пациенто-лет]) [отношение риска: 1,34, 95 % ДИ: 1,03; 1,73]. Первичная конечная точка основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) [совокупность сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и нестабильной стенокардии с необходимостью срочной коронарной реваскуляризации] была сходной для фебуксостата и аллопуринола [отношение опасности: 1,03, 9]. % ДИ: 0,89; 1,21]. Фебуксостат был сходен с аллопуринолом в отношении нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и нестабильной стенокардии с необходимостью срочной коронарной реваскуляризации. В исходной фазе 3 рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали пациенты с подагрой, наблюдался более высокий уровень сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) у пациентов, принимавших фебуксостат [1,09 на 100 PY (95 % ДИ 0,44-2,24)], чем аллопуринол [0,60 на 100 PY (95 % ДИ 0,16-1,53)]. Также сообщалось о потенциально повышенном риске сердечной недостаточности у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение фебуксостатом не рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью. Необходимо контролировать признаки и симптомы инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности. При принятии решения о назначении или продолжении лечения фебуксостатом пациентам необходимо учитывать риски и пользу фебуксостата. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах серьёзных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения. Фебуксостат следует применять только пациентам, имеющим неадекватный ответ или непереносимость аллопуринола, или которым лечение аллопуринолом не рекомендовано. Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность Сообщалось о серьёзных кожных реакциях и реакциях гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, DRESS-синдром и токсический эпидермальный некролиз, острые анафилактические реакции/шок у пациентов, принимавших фебуксостат. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжёлые реакции гиперчувствительности, среди которых реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами, в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печёночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. В случае появления серьёзных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку прекращение применения на раннем этапе улучшает прогноз. Если у пациента имела место аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано. Отложение ксантинов У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Ввиду ограниченности опыта применения фебуксостата при таком состоянии лекарственное средство не показано таким пациентам. Пациенты, перенёсшие трансплантацию органов Опыта применения фебуксостата данной категории пациентов нет, поэтому применение им лекарственного средства не показано. Пациенты с заболеванием щитовидной железы У 5,5 % пациентов, принимавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы. Реакции со стороны печени В постмаркетинговом периоде зафиксированы случаи летальной и нелетальной печёночной недостаточности у пациентов, принимавших фебуксостат, хотя сообщения содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. Во время рандомизированных контролируемых исследований наблюдалось повышение уровня трансаминаз втрое выше верхней границы нормы (ВГН) (аспартатаминотрансфераза (АСТ): 2 %, 2 %, аланинаминотрансфераза (АЛТ): 3 %, 2 % при приёме фебуксостата и аллопуринола соответственно). Не наблюдалось усиления зависимости доза-эффект для этих трансаминаз. Перед началом лечения фебуксостатом рекомендуется проверка функции печени (сывороточные АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин). Необходимо немедленно проверить функцию печени у пациентов, у которых наблюдаются симптомы, которые могут свидетельствовать о поражении печени. Эти симптомы включают утомляемость, анорексию, дискомфорт в верхней части живота, тёмный цвет мочи или желтуху. В этом клиническом контексте, если у пациента выявляют отклонения в печёночных пробах (АЛТ в 3 раза выше ВГН), необходимо прервать приём фебуксостата, провести исследования и установить вероятную причину реакции организма. Не следует возобновлять приём фебуксостата у этих пациентов, если не найдено объяснение аномалий печёночных проб. Пациенты, у которых уровень АЛТ в сыворотке крови втрое превышает референсный диапазон, а общий билирубин в сыворотке крови вдвое, без альтернативного происхождения, подвержены риску тяжёлого поражения печени, вызванного лекарственным средством. Поэтому не следует возобновлять приём фебуксостата таким пациентам. Пациентам с меньшим повышением АЛТ или билирубина в сыворотке крови и с альтернативной вероятной причиной реакции следует быть осторожными при приёме фебуксостата. Лактоза Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат не показан. Соединения натрия Лекарственное средство содержит натрия кроскармелозу. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

Беременность Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорождённого. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или непрямого побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата противопоказано во время беременности.

Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорождённых, которых кормят грудью. Риск попадания лекарственного средства в грудное молоко не может быть исключён. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата, поэтому пациентам, принимающим фебуксостат, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Дозирование

Подагра

Рекомендуемая доза составляет 40 мг или 80 мг 1 раз в сутки, принимают перорально, independently от приёма пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг 1 раз в сутки. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 80 мг 1 раз в сутки. Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуемая доза составляет 40 мг.

Печёночная недостаточность

Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились. При нарушениях функции печени лёгкой степени коррекция дозы не требуется. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Пациенты пожилого возраста

Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Применяют перорально, независимо от приёма пищи.

Применение фебуксостата пациентам в возрасте до 18 лет не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Профиль безопасности (резюме)

Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, принимавших дозу от 10 мг до 300 мг) и в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти нежелательные реакции в большинстве случаев имели легкую или среднюю степень тяжести. В ходе постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти. В таблице ниже указаны нежелательные реакции, возникающие при применении фебуксостата пациентами, и они классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основана на исследованиях и постмаркетинговом опыте у пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой:

Инфекции и инвазии: редко – опоясывающий герпес, целлюлит, синусит, грибковое поражение стоп.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – панцитопения, тромбоцитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/лейкопения, нейтропения, спленомегалия, агранулоцитоз*, эозинофилия*.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – повышение уровня тиреотропного гормона.

Со стороны органов зрения: редко – затуманенное зрение.

Со стороны обмена веществ: часто*** – обострения (приступы) подагры; нечасто – снижение/повышение аппетита, непереносимость коровьего молока, обезвоживание, сахарный диабет, дислипидемия, подагра, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, уменьшение/увеличение массы тела; редко – снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто – снижение либидо, бессонница; редко – возбуждение, тревожность, депрессия, раздражительность, нервозность, панические атаки, изменение личности, психотическое поведение, включая агрессию*.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, снижение обоняния; редко – нарушение равновесия, нарушение мозгового кровообращения, острый полирадикулит, гемипарез, лакунарный инфаркт, вялость, мигрень, транзиторная ишемическая атака, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринта: редко – шум в ушах.

Со стороны сердечной системы: нечасто – стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, внутрисердечный шум, отклонения от нормы на ЭКГ, учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, тахикардия; редко – инфаркт миокарда (некоторые с летальным исходом)*, сердечная недостаточность*.

Со стороны сосудистой системы: нечасто – артериальная гипертензия/гипотензия, приливы, приливы с ощущением жара.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, бронхит, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение горла, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, сухость в носу; редко – носовые кровотечения, гиперсекреция околоносовых пазух, отек гортани, хрипы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея**, тошнота; нечасто – боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частые опорожнения, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язвенная болезнь желудка, гастрит; редко – панкреатит, язвы в области рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени**; нечасто – желчнокаменная болезнь, холецистит, стеатоз; редко – гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом)*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения, см. ниже); нечасто – дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистые высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания; редко – синдром Стивенса–Джонсона*, DRESS и токсический эпидермальный некролиз*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эритема*, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания*, эритематозные высыпания, кореподобные высыпания, алопеция, повышенное потоотделение, изменение цвета волос, аномальный рост волос.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – боль в суставах, артрит, боль в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, подагрический тофус; редко – рабдомиолиз*, скованность суставов, скелетно-мышечная скованность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – почечная недостаточность*, мочекаменная болезнь, гематурия, полакиурия, протеинурия*, инфекция почек и мочевыводящих путей; редко – тубулоинтерстициальный нефрит*, настойчивые позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – эректильная дисфункция, боль в молочной железе, гинекомастия, мастит.

Общие нарушения: часто – отеки; нечасто – повышенная утомляемость, боль в груди/дискомфорт, ощущение болезненности, нарушение походки, гриппоподобные симптомы, новообразование (опухоль), боль; редко – жажда.

Лабораторные показатели: нечасто – повышенный уровень креатинина, пониженный бикарбонат, повышенный натрий, отклонения от нормы на ЭЭГ, повышенный уровень холестерина, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень амилазы, повышенный уровень калия, повышенный уровень ТТГ, повышенное количество тромбоцитов, пониженный уровень гематокрита, пониженный уровень гемоглобина, пониженное количество эритроцитов, повышенный уровень мочевины в крови, повышенный уровень азота мочевины в крови/показатель креатинина, повышенный уровень ЛДГ, повышенный уровень ПСА; редко – повышенный уровень глюкозы, удлиненное активированное частичное тромбопластиновое время, повышенный средний объем эритроцитов, повышенный уровень щелочной фосфатазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышенный/пониженный диурез, уменьшенное количество лимфоцитов, уменьшенное количество нейтрофилов, увеличенное/уменьшенное количество лейкоцитов, отклонения от нормы пробы на коагуляцию, повышенный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), удлиненное протромбиновое время, наличие цилиндров в моче, положительный результат пробы мочи на лейкоциты и белок.

* Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения. ** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином. *** См. раздел «Фармакодинамика» о частоте обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований. Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ○ С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Неизвестна.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Манкайнд Фарма Лимитед, Юнит-II.

Виледж Кишанпура, П.О. Джамнивала, Техсил Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмаур 173025, Химачал-Прадеш, Индия.