Фалвакс 250 мг/5 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФАЛВАКС (FALVAX)

действующее вещество: фулвестрант; 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг; вспомогательные вещества: этанол 96 %, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачная, от бесцветной до желтого цвета, вязкая жидкость без видимых включений.

Антагонисты гормонов и родственные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02В А03.

Механизм действия и фармакодинамический эффект

Фулвестрант является антагонистом рецепторов эстрогена (РЭ), который по степени сродства можно сравнить с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с подавлением уровня белков рецепторов эстрогена. Клинические исследования с участием женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант существенно подавляет белки РЭ в РЭ-позитивных опухолях по сравнению с плацебо. Также наблюдается существенное снижение экспрессии рецепторов прогестерона в соответствии с отсутствием внутренней активности агонистов эстрогена. Кроме того, продемонстрировано, что фулвестрант 500 мг подавляет РЭ и маркер пролиферации Ki67 в большей степени, чем фулвестрант 250 мг при неоадъювантной терапии опухолей молочной железы в период постменопаузы.

Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства при поздних стадиях рака молочной железы

Монотерапия

Клиническое исследование III фазы было проведено с участием 736 женщин в период постменопаузы с распространённым раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии либо прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространённого заболевания. В исследовании участвовали 423 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне лечения ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения фулвестранта в дозе 500 мг (n = 362) и в дозе 250 мг (n = 374). Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты исследования CONFIRM по эффективности обобщены ниже в таблице 1.

Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

Таблица 1

Переменная Тип оценки; сравнение лечения Фулвестрант 500 мг (n = 362) Фулвестрант 250 мг (n = 374) Сравнение групп (Фулвестрант 500 мг/ Фулвестрант 250 мг) Отношение рисков 95 % ДИ p-значение

ВБП К-М медиана в месяцах; отношение рисков Все пациенты 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006 – подгруппа АЭ (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013 – подгруппа АИ (n=313) a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195

ОВ b К-М медиана в месяцах; отношение рисков Все пациенты 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016 c – подгруппа АЭ (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038 c – подгруппа АИ (n=313) a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241 c

Переменная Тип оценки; сравнение лечения Фулвестрант 500 мг (n = 362) Фулвестрант 250 мг (n = 374) Сравнение между группами (Фулвестрант 500 мг/ Фулвестрант 250 мг) Абсолютная разница в % 95 % ДИ

ЧОО d % пациентов с ОО; абсолютная разница в % Все пациенты 13,8 14,6 –0,8 –5,8; 6,3 – подгруппа АЭ (n=296) 18,1 19,1 –1,0 8,2; –9,3 – подгруппа АИ (n=205) a 7,3 8,3 –1,0 –5,5; 9,8

ЧКЭ e % пациентов с КЭ; абсолютная разница в % Все пациенты 45,6 39,6 6,0 –1,1; 13,3 – подгруппа АЭ (n=423) 52,4 45,1 7,3 –2,2; 16,6 – подгруппа АИ (n=313) a 36,2 32,3 3,9 –6,1; 15,2

а Фулвестрант показан пациенткам, болезнь которых рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются убедительными. b Значения ОВ представлены для окончательного анализа выживаемости при 75 % обработке. с Номинальное р-значение без каких-либо поправок, сделанных для множественности сравнения между первичными анализами общей выживаемости при 50 % обработке и обновлёнными анализами выживаемости при 75 % обработке. d ЧОО была проанализирована у пациенток, которые были пригодны для оценивания на исходном уровне (то есть имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения фулвестранта в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения фулвестранта в дозе 250 мг). e Пациентки с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥24 недель.

ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОО: частота объективного ответа; ОО: объективный ответ; ЧКЭ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ОВ: общая выживаемость; К-М: Каплан – Мейер; ДИ: доверительный интервал; АИ: ингибитор ароматазы; АЭ: антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскированием многоцентровое исследование III фазы по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или прогестерон-рецепторами, которые ранее не получали гормонотерапии. Всего 462 пациенток были последовательно рандомизированы в соотношении 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг. Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространённый рак или метастатический), ранее проведённой химиотерапии в случае распространённого заболевания и клиническим проявлениям заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключевыми вторичными точками эффективности были приняты общая выживаемость (ОВ) и частота объективного ответа (ЧОО). Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составляла 63 лет (в диапазоне от 36 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на начало исследования. 55 % пациенток имели метастазы во внутренние органы на начало исследования. Всего 17,1 % пациенток ранее получали химиотерапию в связи с распространённым заболеванием; 84,2 % пациенток имели измеримые проявления заболевания.

Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определённых подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208), получавших фулвестрант, показатель ОР (отношение рисков) составил 0,592 (95 % ДИ: 0,419; 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант, показатель ОР составил 0,993 (95 % ДИ: 0,740; 1,331), по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол.

Результаты эффективности исследования FALCON приведены в таблице 2 и на графике 1.

Обобщение результатов анализа первичной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

Таблица 2

Фулвестрант 500 мг (n = 230) Анастрозол 1 мг (n = 232)

Выживаемость без прогрессирования Количество случаев ВБП (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) ВБП отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение ОР 0,797 (0,637–0,999) р = 0,0486 Медиана ВБП [месяц (95 % ДИ)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) Количество случаев ОВ* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) Общая выживаемость отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение ОР 0,875 (0,629–1,217) р = 0,4277 ЧОО** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) ЧОО отношение шансов (95 % ДИ) и р-значение ОШ 1,074 (0,716–1,614) р = 0,7290 Медиана продолжительности ответа (месяцев) 20,0 13,2 ЧКЭ (частота клинической эффективности) 180 (78,3 %) 172 (74,1 %) ЧКЭ отношение шансов (95 % ДИ) и p-значение ОШ 1,253 (0,815–1,932) р = 0,3045

* – (31 % обработка) – анализ ОВ не является финальным. ** – Для пациенток с измеримыми проявлениями болезни.

График 1

Кривая ВБП по Каплану–Мейеру (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»), исследование FALCON

Вероятность ВБП Время от рандомизации (месяцы) Лечение: Фулвестрант 500 мг (n = 230) … Анастрозол 1 мг (n = 232)

Количество пациентов с рисками Фулв. 500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 Анаст. 1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10 0 0

Два клинических исследования III фазы были проведены в целом с участием 851 женщин в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии либо прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. 77 % популяции исследования болели раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным приёмом 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по меньшей мере так же эффективен, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до летального исхода. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни по одной из этих конечных точек.

Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединённый анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединённый анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2 % по сравнению с 16,5 % для анастрозола. Медиана времени до летального исхода составила 27,4 месяца для пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола в отношении времени до летального исхода составило 1,01 (95 % ДИ 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Международное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы в параллельных группах по изучению применения фулвестранта 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением фулвестранта 500 мг с плацебо проводилось с участием женщин с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым раком молочной железы, не поддающимся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, независимо от статуса менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после ранее проведённой эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах. Всего 521 женщин в период пре-/перименопаузы и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, либо в течение 1 месяца или после завершения предыдущей эндокринной терапии распространённого заболевания были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения фулвестранта с палбоциклибом или фулвестранта с плацебо и стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/перименопаузы или постменопаузы) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре-/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин.

Пациенты с распространённым/метастатическим, симптоматичным, висцеральным заболеванием с риском жизнеугрожающих осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивным неконтролируемым выпотом [плевральным, перикардиальным, перитонеальным], лёгочным лимфангитом и поражением печени свыше 50 %) не могли быть включены в исследование. Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрёстная смена лечения в группах не допускалась.

Пациентки были тщательно распределены по исходным демографическим и прогностическим характеристикам в группы фулвестрант плюс палбоциклиб и группу фулвестрант плюс плацебо. Медиана возраста включённых в исследование пациенток составляла 57 лет (диапазон 29, 88). В каждой группе лечения большинство участниц исследования относились к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и находились в период постменопаузы. Приблизительно 20 % пациенток были в период пре-/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения ранее получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациенток (62 %) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60 % пациенток были метастазы во внутренние органы и 60 % пациенток получили более 1 предыдущей гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определённого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОО, ЧКЭ, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечной точке интенсивности боли. Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определённой границы эффективности Хейбиттла–Пето (α=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации фулвестрант плюс палбоциклиб и комбинации фулвестрант плюс плацебо составила 11,2 месяца и 4,6 месяца соответственно. Более подробная информация по эффективности приведена в таблице 3.

После среднего периода последующего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведён заключительный анализ ОВ на основе 310 нежелательных явлений (60 % от рандомизированных пациентов). Выявлена разница в средней ОВ продолжительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверным на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5 % из рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующих курсов лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОВ, оценённые исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.

Результаты по эффективности, исследование PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка пациентов «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

Таблица 3

Обновлённый анализ (дата окончания сбора данных – 23 октября 2015 г.) Фулвестрант плюс палбоциклиб (N=347) Фулвестрант плюс плацебо (N=174)

Выживаемость без прогрессирования Медиана [месяцев (95 % ДИ)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001

Вторичные конечные точки эффективности* ОО [% (95 % ДИ)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) ОО (проявления заболевания, поддающиеся измерению) [% (95 % ДИ)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) ЧКЭ [% (95 % ДИ)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)

Заключительная общая выживаемость (ОВ) (дата завершения сбора данных – 13 апреля 2018 года) Количество событий (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Медиана [месяцев (95 % ДИ)] 34,9 (28,8 – 40,0) 28,0 (23,6 – 34,6) Отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение † 0,814 (0,644 – 1,029) p=0,0429

† Односторонние р-значения, стратифицированные согласно лог-ранговому критерию по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

* Статистически недостоверно.

Результаты вторичных конечных точек базируются на подтверждённых и неподтверждённых ответах согласно критериям RECIST 1.1.

ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЧКЭ – частота клинической эффективности; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОО – объективный ответ.

Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы применения фулвестрант плюс палбоциклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определённых по показателям стратификации и исходным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре-/перименопаузе (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ОР 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,38; 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,33; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов, при 0 (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]).

Дополнительные показатели эффективности (ОО и ЧПО), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

Таблица 4

Висцеральное заболевание Невисцеральное заболевание Фулвестрант плюс палбоциклиб (N=206) Фулвестрант плюс плацебо (N=105) Фулвестрант плюс палбоциклиб (N=141) Фулвестрант плюс плацебо (N=69)

ОО [% (95 % ДИ)] 35,0 (28,5; 41,9) 13,3 (7,5; 21,4) 13,5 (8,3; 20,2) 14,5 (7,2; 25,0) ЧПО*, медиана [месяцев (диапазон)] 3,8 (3,5; 16,7) 5,4 (3,5; 16,7) 3,7 (1,9; 13,7) 3,6 (3,4; 3,7)

* – Результаты ответов на основании подтверждённых и неподтверждённых ответов. N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОО – объективный ответ; ЧПО – время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочных желёз (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациентов из группы применения фулвестранта с палбоциклибом и 166 пациентов из группы применения фулвестранта с плацебо ответили на анкету в начале исследования и по меньшей мере во время первого визита после начала. Время до ухудшения было заранее установлено как время между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом привело к значительной задержке времени до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением фулвестранта с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Влияние на эндометрий в постменопаузальный период

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальный период. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол в дозе 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предшествующим лечением плацебо предварительное введение фулвестранта в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальный период по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям толщины эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. На данный момент нет доказательств нежелательного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных относительно морфологической структуры эндометрия. В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузальном периоде с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Влияние на кости

Долгосрочные данные относительно влияния фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям уровней сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Педиатрическая популяция

Лекарственное средство не показано для лечения детей. Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не подавать результаты исследований с применением фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (информацию о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

В открытом исследовании II фазы изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта–Мак-Кьюна (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучали спектр конечных точек по эффективности применения лекарственного средства при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Устойчивые минимальные концентрации фулвестранта в равновесном состоянии у детей в этом исследовании соответствовали концентрациям у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, не возникало в ходе проведения этого небольшого исследования, однако пятилетние данные ещё недоступны.

Абсорбция После введения лекарственного средства Фалвакс в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови (C max ) примерно через 5 дней. Введение лекарственного средства в дозе 500 мг обеспечивает достижение или приближение к уровню экспозиции и стабильной концентрации в течение первого месяца дозирования (средний показатель [CV]: AUC 475 [33,4 %] нг.день/мл, C max 25,1 [35,3 %] нг/мл, C min 16,3 [25,9 %] нг/мл соответственно). При стабильной концентрации концентрация фулвестранта в плазме крови удерживается в относительно небольшом диапазоне, примерно с трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе. Распределение Фулвестрант распределяется быстро и экстенсивно. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd ss ), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Роль глобулина, связывающего половые гормоны, не установлена. Биотрансформация Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (в том числе метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) менее активны или имеют такую же активность, что и фулвестрант, в антиэстрогенных моделях. Исследования с применением препаратов печени человека и рекомбинантных ферментов человека указывают на то, что цитохром (CYP3A4) является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с P450 пути. Данные in vitro исследований свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует действие изоферментов CYP450. Выведение Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированном виде. Основной путь выведения – с калом, с мочой выводится менее 1 %. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11±1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t 1/2 ) после внутримышечного введения обусловлен скоростью всасывания и длится около 50 суток. Отдельные категории пациентов Не выявлено никаких различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности. Пациенты с нарушениями функции почек Легкое и умеренное нарушение функции почек не влияло на фармакокинетику фулвестранта с какой-либо клинической значимостью. Пациенты с нарушениями функции печени Фармакокинетика фулвестранта оценивалась у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью). Непродолжительное время применяли высокие дозы путем внутримышечного введения препарата. У субъектов с нарушением функции печени средняя площадь под кривой увеличилась почти в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Вероятно, увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, получающих фулвестрант, будет хорошо переноситься. Дети Фармакокинетика фулвестранта клинически оценивалась у 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием на фоне синдрома Олбрайта-Мак-Каннона-Штернберга. Пациентки детского возраста (в возрасте от 1 до 8 лет) получали дозу фулвестранта 4 мг/кг внутримышечно ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (C min , ss ) и AUC ss составило 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг*ч/мл соответственно. Хотя получены ограниченные данные, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей представляются соответствующими концентрациям у взрослых. Клинические характеристики.

Фалвакс показан: · в качестве монотерапии для лечения женщин в постменопаузе с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, позитивным к рецепторам эстрогена: - которые ранее не получали гормональную терапию, или - при рецидиве заболевания на фоне или после адъювантной терапии антиэстрогенами или при прогрессировании заболевания на фоне терапии антиэстрогенами; · в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного к рецепторам эпидермального фактора роста человека второго типа (HER2) местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин, которые получали предшествующую эндокринную терапию. У женщин в премено­паузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тяжёлая печёночная недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Сообщалось, что при взаимодействии с мидазоламом (субстратом CYP3A4) фулвестрант не угнетает CYP3A4. При взаимодействии с рифампицином (стимулятором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) клинически значимых изменений в клиренсе фулвестранта не было. Таким образом, нет необходимости в корректировке дозы для пациентов, одновременно получающих фулвестрант и ингибиторы или стимуляторы CYP3A4.

Фалваксу следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести. Фалвакс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл мл/мин). Учитывая внутримышечный путь введения, Фалвакс следует применять с осторожностью пациентам с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или теми, кто принимает антикоагулянтные лекарственные средства. Тромбоэмболические явления обычно наблюдаются у женщин с прогрессирующим раком молочной железы и наблюдались в клинических исследованиях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении фулвестранта пациентам, входящим в группу риска. При введении лекарственного средства Фалвакс сообщали о реакциях в месте введения лекарственного средства, в том числе пояснично-крестцовом радикулите, ишиасе, невралгиях, невропатической боли и периферической невропатии. Из-за близкого расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фалвакс в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Долгосрочных данных о влиянии фулвестранта на костную ткань нет. С учетом механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фалвакс (как в монотерапии, так и в комбинации с палбоциклибом) пациентам с критическими заболеваниями внутренних органов не изучались. При комбинации лекарственного средства Фалвакс с палбоциклибом см. также краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиб. Влияние на исследования эстрадиола с помощью антител Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и приводить к получению ложно повышенных уровней эстрадиола. Этанол Лекарственное средство содержит 10 % мас/об этанола (спирта) как вспомогательное вещество, то есть эквивалент 10 мл пива или 4 мл вина в инъекции 500 мг. Это может быть вредным для страдающих алкоголизмом, и это следует учитывать в группах повышенного риска, таких как пациенты с заболеванием печени и эпилепсией. Бензиловый спирт Лекарственное средство содержит бензиловый спирт как вспомогательное вещество, который может вызывать аллергическую реакцию. Дети Фалвакс не рекомендуется применять детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства в этой возрастной группе не установлены.

Женщины детородного возраста Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом и в течение 2 лет после введения последней дозы. Беременность Фалвакс противопоказан для применения в период беременности. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включая рост частоты аномалий и гибели плода. Также было показано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения препарата у крыс и кроликов. Если беременность наступает в период лечения фулвестрантом, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности. Период грудного вскармливания Во время лечения Фалваксом грудное вскармливание следует прекратить. На данный момент неизвестно, проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было выявлено, что фулвестрант проникает в молоко кормящих крыс. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, приём фулвестранта в период грудного вскармливания противопоказан. Влияние на репродуктивную функцию Влияние Фалваукса на фертильность человека не изучали.

Фалвакс оказывает незначительное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку во время лечения фулвестрантом очень часто сообщалось об астении, пациентам, которые ощущают эту нежелательную реакцию, необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом или механизмами.

Дозирование

Взрослые женщины (в том числе пациентки пожилого возраста)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалами в один месяц, с дополнительным введением дозы 500 мг через две недели после первой дозы. Женщинам в пре-/перименопаузальный период перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством Фалвакс и палбоциклибом следует применять агонисты ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Отдельные категории пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациенты с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не нуждаются в корректировке дозы. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не оценивались, поэтому таким пациентам лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не нуждаются в корректировке дозы. Однако таким пациентам следует применять препарат с осторожностью ввиду возможного повышения экспозиции фулвестранта. Нет данных о применении лекарственного средства пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Способ применения

Лекарственное средство Фалвакс следует вводить в виде двух последовательных медленных (1-2 минут на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область). Из-за близкого расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фалвакс в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Инструкции по введению

Внимание! Не обрабатывать безопасные иглы в автоклаве перед использованием. Постоянно при применении и утилизации руки должны находиться позади иглы.

Для каждого из двух шприцев:

• Извлечь стеклянный цилиндр шприца из картриджа и проверить, не поврежден ли он.
• Перед применением растворы для парентерального введения необходимо визуально осмотреть на наличие твердых частиц и изменение цвета.
• Сломать пломбу белого пластикового колпачка шприца следующим образом: держать шприц вверх, как показано на рисунке 1, другой рукой взять колпачок (А) и осторожно наклонять назад и вперед до тех пор, пока колпачок не отсоединится и его можно будет снять, не откручивая (см. рис. 1).
• Снять колпачок (А) в прямом направлении вверх. Для сохранения стерильности не касаться наконечника шприца (В) (см. рис. 2).
• Снять внешнюю упаковку с безопасной иглы.
• Присоединить безопасную иглу к насадке шприца Люэра и прокрутить до плотного прилегания. Проверить, чтобы игла была закреплена на наконечнике шприца, прежде чем перемещать из вертикальной плоскости (см. рис. 3).
• Потянуть, чтобы снять защитный колпачок с иглы (не полностью), избегая повреждения острия иглы.
• Приблизить заполненный шприц к месту введения.
• Снять защитный колпачок с иглы.
• Удалить избыточный воздух из шприца.
• Ввести внутримышечно медленно (1-2 минут/инъекцию) в ягодицу (ягодичную область). Для удобства пользователя срез иглы должен быть повернут на плечо рычага (см. рис. 4).
• После инъекции сразу же нажать одним пальцем на рычаг, чтобы активировать защитный механизм (см. рис. 5).

ПРИМЕЧАНИЕ. При активации держать иглу направленной в сторону от себя и окружающих. Полное закрытие края иглы подтверждается щелчком и визуальной проверкой.

Утилизация

Предварительно заполненные шприцы предназначены исключительно для одноразового использования. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения Фалвакса у детей в возрастной категории от рождения до 18 лет не установлены. Имеющихся в настоящее время данных, описанных в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика», недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию детям.

Сообщалось о единичных случаях передозировки у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. Исследования на животных указывают, что напрямую или косвенно связаны с антиэстрогенным действием более высоких доз фулвестранта.

Ниже приведён перевод. Я сохраняю все плейсхолдеры без изменений.

Резюме профиля безопасности Монотерапия В этом разделе приведена информация, основанная на всех побочных реакциях, информация о которых получена из клинических исследований, после регистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединённой выборке данных монотерапии фулвестрантом побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего, являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печёночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы). В таблице 5 указанные категории частоты возникновения побочных реакций были рассчитаны на основании данных группы лечения фулвестрантом 500 мг из объединённого анализа безопасности исследований, где сравнивали фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], или же из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивали фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединённом анализе безопасности и в FALCON отличалась, то брали наибольшую частоту. Частота в приведённой таблице 5 была определена на основании данных о всех сообщённых побочных реакциях независимо от оценки исследователем причинной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединённой выборке данных (в том числе в вышеуказанных исследованиях и исследовании FALCON) составила 6,5 месяца. Перечень побочных реакций в виде таблицы Перечисленные ниже побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой возникновения и классом системы органов (КСО). Распределение на группы по частоте проводили по следующим общепринятым правилам: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100). Внутри каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания их серьёзности. Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов during монотерапии лекарственным средством Таблица 5 Побочные реакции, классифицированные в соответствии с частотой и классом систем органов Класс системы органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии часто Инфекции мочевыводящих путей Со стороны кровеносной и лимфатической системы часто Снижение количества тромбоцитов e Со стороны иммунной системы очень часто Реакции гиперчувствительности e нечасто Анафилактические реакции Со стороны метаболизма и питания часто Анорексия а Со стороны нервной системы часто Головная боль Со стороны сосудов очень часто Приливы e часто Венозная тромбоэмболия а Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто Тошнота часто Рвота, диарея Со стороны печени и желчевыводящих путей очень часто Повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза) а часто Повышение уровня билирубина а нечасто Печёночная недостаточность с, f , гепатит f , повышение уровня гамма-глутаматтрансферазы (ГГТ) f Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто Высыпания e Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани очень часто Боль в суставах и скелетных мышцах d часто Боль в спине а Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз часто Вагинальное кровотечение e нечасто Вагинальный кандидоз f , лейкорея f Общие нарушения и состояния в месте введения препарата очень часто Астения а , реакции в месте инъекции b часто Периферическая нейропатия e , ишиас e нечасто Геморрагии в месте инъекции f , гематомы в месте инъекции f , невралгия f а Включены побочные реакции на лекарственное средство, влияние фулвестранта на появление которых нельзя оценить точно вследствие основного заболевания. b Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия». c Реакция не наблюдалась в крупных клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота была рассчитана как 3/560 (где 560 — количество больных в основных клинических исследованиях), что соответствует категории частотности «нечасто». d Включает артралгию и реже – миоскелетную боль, миалгию и боль в конечностях. e Существуют некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях по объединённым данным по безопасности и исследованию FALCON. f Побочные реакции не наблюдались в исследовании FALCON.

Описание отдельных побочных реакций. Приведённое описание основано на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получивших как минимум одну (1) дозу фулвестранта, и группы из 232 пациенток, получивших как минимум одну (1) дозу анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON. Боль в суставах и костно-мышечная боль По данным исследования FALCON, количество пациентов, сообщивших о боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) при приёме фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, 40 % (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66,2 % (43/65) пациенток – в течение первых 3 месяцев лечения. Ни один из пациентов не сообщал о случаях степени ≥ 3 по CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приёма или отмены лечения лекарственным средством в связи с этими побочными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее распространёнными (≥ 20 %) побочными реакциями любой степени, о которых сообщали у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее распространёнными (≥ 2 %) побочными реакциями ≥3 степени были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомляемость. В таблице 6 приведены данные о побочных реакциях, отмечавшихся в исследовании PALOMA3. Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составила 11,2 месяца в группе фулвестранта + палбоциклиба и 4,8 месяца в группе фулвестранта + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе фулвестранта + палбоциклиба составила 10,8 месяца.

Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517) Таблица 6 Класс органов Частота Предпочтительный термин Фулвестрант + палбоциклиб (N=345) Фулвестрант + плацебо (N=172) Все степени n (%) ≥III степень n (%) Все степени n (%) ≥III степень n (%) Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Инфекции b 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения с 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0 Лейкопения d 207 (6,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Анемия e 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Тромбоцитопения f 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0 Нечасто Фебрильная нейтропения 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Со стороны нервной системы Часто Дисгевзия 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Со стороны органов зрения Часто Повышенное слезотечение 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Нечёткость зрения 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Сухость глаз 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Носовое кровотечение 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Стоматит g 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Диарея 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Рвота 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Алопеция 67 (19,4) Не применяется 11 (6,4) Не применяется Высыпания h 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Часто Сухость кожи 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Общие нарушения и местные реакции Очень часто Утомляемость 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Лихорадка 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Часто Астения 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Результаты лабораторных исследований Часто Повышение уровня АСТ 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Повышение уровня АЛТ 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; N/n = количество пациентов a Указаны предпочтительные термины (ПТ) для явлений согласно MedDRA 17.1. b Все ПТ, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии. c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, сниженное количество нейтрофилов. d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, сниженное количество лейкоцитов. e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита. f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, сниженное количество тромбоцитов. g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы в ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит. h Высыпания включают следующие ПТ: сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулёзная сыпь, дерматит, угреподобный дерматит, токсические кожные высыпания.

Описание отдельных побочных реакций. Нейтропения. У пациентов, получавших фулвестрант в сочетании с палбоциклибом в исследовании PALOMA3, сообщалось о нейтропении любой степени у 290 (84,1 %) пациентов, о нейтропении III степени сообщали 200 (58,0 %) пациентов, а о нейтропении IV степени – у 40 (11,6 %) пациентов. В группе фулвестранта + плацебо (n=172) сообщалось о нейтропении любой степени у 6 (3,5 %) пациентов. О случаях нейтропении III и IV степени в группе фулвестранта + плацебо не сообщалось. У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составила 15 дней (диапазон: 13‑512), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥III составила 16 дней. У 3 (0,9 %) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, сообщалось о случаях фебрильной нейтропении.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ , а также по электронному адресу Заявителя.

2 лет.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 мл в предварительно наполненном шприце; по 2 предварительно наполненных шприца вместе с двумя безопасными иглами в контурной ячейковой упаковке или блистерной упаковке; по 1 в контурной ячейковой упаковке или по 1 в блистерной упаковке в картонной коробке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораторис Лимитед, Производственный участок - 9.

Участок № Q1 – Q5 Фаза III, Дювада, ВСЕЗ, Визакхапатнам, Андхра-Прадеш 530 046, Индия.