Езатро 20 мг/10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЗАТРО (Ezatro)

Действующие вещества: rosuvastatin and ezetimibe; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 10 мг/10 мг: 10,4 мг розувастатина кальция, что соответствует 10,0 мг розувастатина, и 10,0 мг эзетимиба; 20 мг/10 мг: 20,8 мг розувастатина кальция, что соответствует 20,0 мг розувастатина, и 10,0 мг эзетимиба; вспомогательные вещества: 10 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; гипromеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry Beige (гипромеллоза; железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол); 20 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; гипромеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Vivacoat Yellow (гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); тальк; макрогол; железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства. 10 мг/10 мг: двояковыпуклые таблетки круглой формы бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «MR 4» с одной стороны. 20 мг/10 мг: двояковыпуклые таблетки круглой формы желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «MR 3» с одной стороны.

Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации различных гиполипидемических средств. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10B A06. Фармакологические свойства.

Розувастатин Механизм действия Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП. Фармакодинамическое действие Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I. Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем) Доза N ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВП апоВ апо A-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется в дальнейшем. Клиническая эффективность и безопасность Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также в лечении пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов при применении розувастатина в комбинации с фенофибратом наблюдался аддитивный эффект по снижению уровня триглицеридов, а при применении розувастатина в комбинации с ниацином аддитивный эффект наблюдался по повышению уровней ХС-ЛПВП (см. раздел «Особенности применения»). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значимо замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»). В интервенционном исследовании розувастатина, целью которого было обоснование применения статина как средства первичной профилактики (JUPITER), влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Post-hoc анализ данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20 % по Фрамингемской шкале (1558 участников) показал значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска таких событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). Post-hoc анализ данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) показал значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076). В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % − плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % − плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % − плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % − плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % − плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % − плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % − плацебо). Дети В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 − женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались по меньшей мере 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки либо плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились соответственно на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составила 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не пригодно для сравнения редких нежелательных явлений. Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского и 110 − женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составила 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании изучали применение розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов получали розувастатин в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным применением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или афере зом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями применения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %. В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований во всех подгруппах детей, которым применяли розувастатин при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по применению детям). Эзетимиб Механизм действия Эзетимиб − это представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от такового в других классов холестеринснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), который отвечает за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Фармакодинамические эффекты Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14 C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и в обратной − от уровня ХС-ЛПВП. Применение эзетимиба со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе. Клиническая эффективность и безопасность В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб как монотерапия, а также при его сопутствующем применении со статином значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеин В (Апо-В) и триглицериды (ТГ) и повышал холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией. Первичная гиперхолестеринемия В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получают монотерапию статинами, но у которых показатели ХС-ЛПНП не соответствуют целевым уровням в соответствии с Национальной образовательной программой по холестерину (NCEP) (от 2,6 до 4,1 ммоль/л [от 100 до 160 мг/дл], в зависимости от базовых характеристик), в дополнение к текущей терапии статинами были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо. Среди пациентов, получавших статины и у которых показатели ХС-ЛПНП не соответствовали целевым уровням на начальном этапе (~82 %), значительно больше лиц, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли целевых уровней ХС-ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с теми, кто был рандомизирован для приема плацебо, соответственно 72 % и 19 %. Снижения уровней ХС-ЛПНП существенно различались (25 % и 4 % при применении эзетимиба и плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил уровень общего ХС, Апо-В, ТГ и повысил уровень ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к терапии статинами, уменьшили уровень среднего С-реактивного белка соответственно на 10 % и 0 % от исходного уровня. В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил уровень общего ХС (13 %), ЛПНП (19 %), Апо-В (14 %) и ТГ (8 %) и повысил уровень ХС-ЛПВП (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не изменял протромбиновое время и, как другие липидснижающие препараты, не снижал продукцию адренокортикального стероидного гормона. Дети В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС-ЛПНП 3,74–9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 недель. На 12-й неделе эзетимиб по сравнению с плацебо существенно снизил уровень общего ХС (-21 % против 0 %), ХС ЛПНП (-28 % против -1 %), Aпо-B (-22 % против -1 %), ХС ЛПВП (-26 % против 0 %). Результаты для двух групп лечения были сходными по показателям ТГ и ХС ЛПВП (-6 % против +8 % и +2 % против +1 % соответственно). Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия) В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил оба основных растительных стерола, ситостерол и кампестерол, соответственно на 21 % и 24 % по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно. Совместное применение розувастатина и эзетимиба Клиническая эффективность Целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического испытания с параллельными группами была оценка безопасности и эффективности применения эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышаемых доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21 %. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р < 0,001). Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5 %, р < 0,001). 6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как по отдельности, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого согласно ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0 % против 79,1 %, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском. В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значимо превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (р < 0,05)). При применении комбинаций с высокими дозами розувастатина уровень холестерина ЛПНП снижался на 63,5 % по сравнению с 57,4 % при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р < 0,001). Пациенты детского возраста Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения лекарственного средства для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Розувастатин

Всасывание: Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение: Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм: Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, в несколько меньшей степени играют роль 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение: Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшейся и невсосавшейся действующей субстанцией), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность: Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол: Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с фармакокинетикой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса: Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек: В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц с слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени: В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм: Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети: Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или сходна с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Эзетимиб

Абсорбция: После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). В плазме крови средняя максимальная концентрация (Cmax) эзетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а эзетимиба – через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций. Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение: Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм: Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часов.

Выведение: После приема добровольцами внутрь 20 мг 14 С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено соответственно с калом и мочой в течение 10 дней. Через 48 часов следы радиоактивности в плазме крови не выявлялись.

Особые группы пациентов

Дети: Фармакокинетика эзетимиба схожа у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных о применении детям в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт применения детям и подросткам включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста: У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация общего эзетимиба в плазме крови примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность: После однократного приема 10 мг эзетимиба значения средней площади под кривой «концентрация–время» (AUC) общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) значения AUC общего эзетимиба возрастали примерно в 4 раза на 1-й и на 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность: После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. У одного пациента в этом исследовании (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол: Концентрация в плазме крови общего эзетимиба немного выше (примерно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Клинические характеристики.

Первичная гиперхолестеринемия

Взрослым с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb), у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных лекарственных средств в тех же дозах, что и в комбинированном лекарственном средстве.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Лекарственное средство показано для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых надлежащим образом контролируется с помощью сопутствующего применения розувастатина и эзетимиба как отдельных лекарственных средств в тех же дозах, что и в комбинированном лекарственном средстве, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Эзатро противопоказан: – пациентам с повышенной чувствительностью к активным веществам (розувастатину, эзетимибу) или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; – пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойким повышением сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любым повышением сывороточных трансаминаз, которое в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); – пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренсом креатинина < 30 мл мл/мин); – пациентам с миопатией; – пациентам, которые одновременно получали комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – пациентам, которые одновременно получают циклоспорин; – в период беременности и грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции; – детям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, связанными с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печёночного транспортера захвата OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин. В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). ЕЗАТРО противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина с учётом ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липиднижающие дозы (≥ 1 г/сутки) никотиновой кислоты (ниацина) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счёт того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности.

Эзетимиб. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, в результате которого возможно развитие нежелательных явлений (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Тикагрелор. Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействий с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2 A 6 и CYP 3 A 4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатина (AUC) возрастёт примерно в 2 или более раз, его применение следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать так, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более чем 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина *

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 7, 4 раза

Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки, 10 дней | ↑ 7, 1 раза

Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 5,2 раза

Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 3,8 раза

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 3,1 раза

Велпатасвир 100 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 2,6 раза

Терифлуномид | Данные отсутствуют | ↑ 2,5 раза

Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,3 раза

Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней | 5 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,2 раза

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,1 раза

Капматиниб 400 мг два раза в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,1 раза

Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ 2 раза

Фостаматиниб 100 мг два раза в день | 20 мг, однократная доза | ↑ 2 раза

Фебуксостат 120 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина *

Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней | 10 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 1,5 раза

Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг два раза в сутки | Данные отсутствуют | ↑ 1,4 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза **

Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней | 10 мг один раз в сутки, 14 дней | ↑ 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина *

Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ 20 %

Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не имевшие клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг, 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг, 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т. ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе некоторых летальных случаях) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Д, исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна. Связанные с эзетимибом Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома P450 1 A2, 2 D6, 2 C8, 2 C9 и 3 A4 или N-ацетилтрансферазой. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоnorгестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба. Антациды. Одновременный приём антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым. Холестирамин. При совместном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и эзетимиб, врачи должны быть проинформированы о возможном риске возникновения холелитиаза и заболевания желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»). Сопутствующее применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повысило общую концентрацию эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, нельзя исключить. Статины. Никакой клинически значимой фармакокинетической взаимодействия не было выявлено при комбинированном приёме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином. Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза эзетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). Ещё в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжёлой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. Во время перекрёстного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с однократной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с соответствующим показателем при введении однократной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приёма эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует контролировать концентрации циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были пострегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или фluindиону. Если эзетимиб применяется на фоне приёма варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом контролировать МНО (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или перемежающейся. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. О случаях рабдомиолиза сообщали очень редко при монотерапии эзетимибом и при добавлении эзетимиба к другим средствам, с которыми, как известно, связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить прием эзетимиба, другого статина и любого из других препаратов, которые пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение эзетимибом, необходимо проинформировать о риске возникновения миопатии и о необходимости срочно сообщать о появлении мышечной боли, вялости или слабости неясной этиологии. Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует. Перед началом лечения Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая его с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует. В период лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неясной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены ((> 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК менее чем в 5 раз или в 5 раз превышают ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматичных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов. Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов применение розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина. В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Розувастатин не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе нескольких летальных случаях) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного приема розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, и такое применение требует тщательного медицинского наблюдения. Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, необходимо немедленно прекратить применение ЭЗАТРО и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как ССД или DRESS, в связи с применением розувастатина, такому пациенту возобновлять лечение ЭЗАТРО нельзя. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию розувастатином. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения данной категории пациентов. Ферменты печени В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, получавших эзетимиб со статинами, наблюдались последовательные повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН). При приеме комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статину. Расовая принадлежность Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о единичных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни относятся одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития в будущем сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, перевешивает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6 – 6, 9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Фибраты Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря и прекращение такой терапии. Циклоспорин Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина. Антикоагулянты Если эзетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или фluиндиона, следует надлежащим образом проверять МНО. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Эффективность и безопасность применения эзетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в плацебо-контролируемом клиническом исследовании в течение 12 недель. Влияние эзетимиба в течение периода лечения более 12 недель в этой возрастной группе не изучали. Влияние эзетимиба не изучали у пациентов в возрасте до 6 лет. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовалась. Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит лактозы моногидрат. Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение лекарственного средства ЭЗАТРО противопоказано в период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Период беременности

Розувастатин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб. Клинические данные о применении эзетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии показали отсутствие прямого или непрямого вредного влияния на беременность, фетоэмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период грудного вскармливания

Розувастатин. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Эзетимиб. Исследования на крысах показали, что эзетимиб проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли эзетимиб в грудное молоко человека.

Фертильность

Клинические данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не показал какого-либо влияния.

Исследования влияния розувастатина и/или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Лекарственное средство ЭЗАТРО не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы, если необходимо, следует проводить только монокомпонентными лекарственными средствами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы. Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства ЭЗАТРО – 1 таблетка, которую можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи. Лекарственное средство ЭЗАТРО следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после приёма секвестранта желчных кислот. Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте > 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Данный комбинированный лекарственный препарат не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Пациенты с нарушением функции почек Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Фиксированную комбинацию не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов. Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах. Пациенты с печёночной недостаточностью Для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство ЭЗАТРО не рекомендуется пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью) печёночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство ЭЗАТРО противопоказано пациентам с острым заболеванием печени. Раса У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Лекарственное средство ЭЗАТРО не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов. Генетический полиморфизм Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. Пациентам с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства ЭЗАТРО. Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фиксированную комбинацию не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов. Сопутствующая терапия Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приёме лекарственного средства ЭЗАТРО вместе с определёнными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить применение лекарственного средства ЭЗАТРО. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с лекарственным средством ЭЗАТРО избежать невозможно, необходимо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Способ применения Для перорального применения. Лекарственное средство ЭЗАТРО следует принимать ежедневно один раз в одно и то же время суток независимо от приёма пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

Розувастатин. Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать показатели функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб. В исследованиях введение эзетимиба в дозе 50 мг в сутки 15 здоровым участникам в течение 14 дней или в дозе 40 мг в сутки 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение периода до 56 дней, как правило, хорошо переносилось. После однократных пероральных доз 5000 мг/кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак токсичности не наблюдалось. Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом; в большинстве случаев передозировка не вызвала нежелательных явлений. Наблюдавшиеся нежелательные явления не были серьезными. В случае передозировки следует принять симптоматические и поддерживающие меры.

Небажанные явления, отмечаемые при применении розувастатина, обычно лёгкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, выбыли из исследования из-за нежелательных реакций. В исследованиях продолжительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг в сутки назначали отдельно 2396 пациентам или в комбинации со статином 11308 пациентам или с фенофибратом 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными. Общая частота побочных реакций была сходной в группах применения эзетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений. Нижеперечисленные побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (N = 1159), или наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (N = 11308), и возникали чаще, чем в группе, принимавшей только статин (N = 9361). В пострегистрационный период поступали сообщения о побочных реакциях, возникавших при применении эзетимиба отдельно или одновременно со статином. Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией, были повышение уровней печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ лекарственного средства. Однако нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»). Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения 2; неизвестно – тромбоцитопения 5. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк 2; неизвестно – гиперчувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отёк 5. Эндокринные расстройства: часто – сахарный диабет 1,2. Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита 3. Психические расстройства: неизвестно – депрессия 2,5. Со стороны нервной системы: часто – головная боль 2,4, головокружение 2; нечасто – парестезия 4; очень редко – полиневропатия 2, потеря памяти 2; неизвестно – периферическая нейропатия 2, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары) 2, миастения гравис 2, головокружение 5, парестезия 5. Со стороны органов зрения: неизвестно – глазная миастения. Со стороны сосудистой системы: нечасто – приливы 3, гипертензия 3. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – кашель 3; неизвестно – кашель 2, одышка 2, диспноэ 3. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор 2, тошнота 2, абдоминальная боль 2,3, диарея 3, метеоризм 3; нечасто – диспепсия 3, гастроэзофагеальный рефлюкс 3, тошнота 3, сухость во рту 4, гастрит 4; редко – панкреатит 2; неизвестно – диарея 2, панкреатит 5, запор 5. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровней печёночных трансаминаз 2; очень редко – желтуха 2, гепатит 2; неизвестно – гепатит 5, холелитиаз 5, холецистит 5. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд 2,4, сыпь 2,4, крапивница 2,4; неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона 2, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) 5, мультиформная эритема 5. Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто – миалгия 2,4; нечасто – артралгия 3, мышечные спазмы 3, боль в шее 3, боль в спине 4, мышечная слабость 4, боль в конечностях 4; редко – миопатия (в том числе миозит) 2, рабдомиолиз 2, волчаночноподобный синдром 2, разрыв мышц 2; очень редко – артралгия 2; неизвестно – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия 2, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывом 2, миалгия 5, миопатия/рабдомиолиз 5 (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – гематурия 2. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: очень редко – гинекомастия 2. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – астения 2, утомляемость 3; нечасто – боль в груди 3, боль 3, астения 4, периферический отёк 4; неизвестно – отёк 2, астения 5. Лабораторные исследования: часто – повышение уровней АЛТ и/или АСТ 4; нечасто – повышение уровней АЛТ и/или АСТ 3, повышение уровня КФК в сыворотке крови 3, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы 3, результаты функциональных печёночных проб вне нормы 3. 1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина. 2 Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения. 3 Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эзетимиба (применяли в виде монотерапии). У пациентов, получавших эзетимиб (n = 2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приёме плацебо (n = 1159). 4 Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эзетимиба (применяли одновременно со статином). У пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (n = 11308), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при применении только статина (n = 9361). 5 Во время постмаркетингового применения эзетимиба. Поскольку об этих побочных эффектах стало известно из спонтанных сообщений, их действительная частота неизвестна и не может быть оценена. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, была выявлена по результатам анализа с помощью тест-полосок у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов периодически в ходе применения лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % – при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований её частота низкая. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), а изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: - расстройство половой функции; - отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг. Данные лабораторных исследований В ходе контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ в 3 или более раз выше ВГН) было сходным в группах эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии частота такого повышения составила 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связанным с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения. В клинических исследованиях наблюдалось повышение КФК в 10 или более раз выше ВГН у 4 из 1674 пациентов (0,2 %), принимавших только эзетимиб, по сравнению с 1 из 786 пациентов (0,1 %), принимавших плацебо, и у 1 из 917 пациентов (0,1 %), принимавших эзетимиб одновременно со статином, по сравнению с 4 из 929 пациентов (0,4 %), принимавших только статин. Не было преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приёме эзетимиба по сравнению с соответствующей группой контроля (плацебо или только статин). Дети Розувастатин. Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых. Эзетимиб. Известно, что во время исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдалось повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в 3 или более раз выше верхней границы нормы, последовательное) у 1,1 % (1 пациент) пациентов, получавших лечение эзетимибом, по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышения уровней КФК (в 10 и более раз выше верхней границы нормы) не наблюдалось. Случаев миопатии не сообщалось. Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Особых температурных условий хранения нет. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

За рецептом

Медикейр Биос Айн Энс Лабораториес С.А.

Атинон-Ламиас Нэшнл Роуд 61-й км, Схиматари, 32009, Греция. Заявитель. ООО НВФ «МИКРОХИМ». Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя. Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрии, 5. Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ООО НВФ «МИКРОХИМ» по номеру телефона: +38(050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/