Еврісді 0,75 мг/мл, порошок для раствора

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эврисди ® (Evrysdi ® )

действующее вещество: рисдиплам (risdiplam); 1 флакон содержит 60 мг рисдиплама; 1 мл восстановленного раствора содержит 0,75 мг рисдиплама; вспомогательные вещества: маннитол (E 421); изомальт (E 953); клубничный ароматизатор; кислота винная; натрия бензоат (E 211); полиэтиленгликоль 6000; сахароза; кислота аскорбиновая; динатрия эдетат, дигидрат.

Порошок для орального раствора. Основные физико-химические свойства: Порошок или порошок с комочками или порошкообразная масса светло-желтого или желтого, или серовато-желтого, или зеленовато-желтого, или светло-зеленого цвета. Восстановленный раствор от зеленовато-желтого до желтого цвета.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Другие средства, применяемые при патологии опорно-двигательного аппарата. Код АТХ M09A X10.

Механизм действия Рисдиплам является модификатором сплайсинга пре-матричной РНК (пре-мРНК) гена выживаемости моторных нейронов 2 (SMN2), разработанным для лечения СМА, вызванной мутациями хромосомы 5q, которые приводят к дефициту белка SMN. Функциональный дефицит белка SMN является патофизиологическим механизмом СМА всех типов. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, изменяя баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипт мРНК, в результате чего увеличивается выработка функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА благодаря повышению и поддержанию функционального уровня белка SMN.

Электрофизиология сердца

Влияние рисдиплама на интервал QTc оценивали в исследовании, проведенном с участием 47 здоровых взрослых добровольцев. В пределах терапевтического воздействия рисдиплам не удлинял интервал QTc.

Рисдиплам равномерно распределяется по всем частям тела, в том числе в центральную нервную систему, проникая через гематоэнцефалический барьер, и таким образом увеличивая уровень белка SMN в ЦНС и во всем организме. Концентрация рисдиплама в плазме крови и белка SMN в крови отражает распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в таких тканях, как головной мозг и мышцы. В клинических исследованиях FIREFISH, SUNFISH и JEWELFISH, которые проводились с участием пациентов с инфантильным началом спинальной мышечной атрофии (СМА) и пациентов с поздним началом СМА, рисдиплам приводил к последовательному и длительному увеличению определяемого в крови уровня белка SMN с изменением медианы более чем вдвое от исходного уровня в течение 4 недель после начала лечения. Такое увеличение уровня белка SMN сохранялось в течение всего периода лечения в течение не менее 24 месяцев (см. подраздел «Клиническая эффективность»).

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Еврисди® в лечении пациентов с инфантильной формой СМА (СМА 1 типа) и с формой СМА с поздним началом (СМА 2 и 3 типа) была оценена в 2 базовых клинических исследованиях, FIREFISH и SUNFISH, и подтверждена дополнительными данными из исследования JEWELFISH. Эффективность препарата Еврисди® в лечении пациентов с пресимптоматической СМА была оценена на основании промежуточного анализа вторичных конечных точек продолжающегося исследования RAINBOWFISH. Пациенты с клиническим диагнозом СМА 4 типа не участвовали в клинических исследованиях. В клинических исследованиях была продемонстрирована долгосрочная эффективность в течение не менее 24 месяцев лечения. Существуют ограниченные данные применения препарата Еврисди® в течение более 2 лет.

Инфантильная форма СМА

Исследование BP39056 (FIREFISH) – открытое исследование, состоящее из 2 частей, по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Еврисди® с участием пациентов с СМА 1 типа и имеющимися симптомами (все пациенты имели генетически подтвержденное заболевание с имеющимися 2 копиями гена SMN2). Часть 1 исследования FIREFISH была разработана как часть исследования по поиску дозы. В подтверждающей части 2 исследования FIREFISH оценивалась эффективность препарата Еврисди® в терапевтических дозах, выбранных на основании результатов, полученных в части 1 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты из части 1 не участвовали в части 2.

Всего 62 пациента с СМА 1 типа и имеющимися симптомами были включены в часть 1 (n = 21) и часть 2 (n = 41) исследования FIREFISH, из которых 58 пациентов получали терапевтическую дозу лекарственного препарата Еврисди®. Средний возраст на момент появления клинических симптомов составлял 1,5 месяца (0,9–3 месяцы). Средний возраст на момент включения в исследование составлял 5,6 месяца (2,2–6,9 месяца), а среднее время между появлением симптомов и получением первой дозы составляло 3,7 месяца (1–6 месяцев). 60 % пациентов были женского пола, 57 % — европеоидной расы и 29 % — азиатами. В начале исследования медианный балл CHOP-INTEND составлял 23 (8–37) и медианный балл HINE-2 составлял 1 (0–5). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания пациентов, включенных в часть 1 исследования, были сопоставимы с таковыми для части 2 исследования.

Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, способных сидеть без поддержки в течение не менее 5 секунд, как определено в пункте 22 шкалы развития младенцев и детей раннего возраста Бейли — III издание (BSID-III) для оценки общей моторики, через 12 месяцев лечения препаратом Еврисди® в части 2 исследования; и такой результат был достигнут у 29 % пациентов (n = 12/41, 90 % ДИ: 17,8 %, 43,1 %, p <0,0001).

Ключевые результаты эффективности у пациентов, получавших лечение препаратом Еврисди® в исследовании FIREFISH (сводные данные, полученные в части 1 и части 2), приведены в таблице 1.

Таблица 1 Резюме ключевых результатов эффективности через 12 и 24 месяцев (FIREFISH, часть 1 и часть 2)

Конечные точки эффективности | Через 12 месяцев | Через 24 месяцы Доля пациентов (90 % ДИ) Этапы моторного развития и двигательная функция N = 58 a BSID-III: сидение без поддержки в течение не менее 5 секунд | 32, 8 % (22, 6 %; 44, 3 %) | 60, 3 % (48, 7 %; 71, 2 %) CHOP-INTEND: количество баллов 40 или выше | 56, 9 % (45, 3 %; 68 %) | 74, 1 % (63 %; 83, 3 %) Увеличение баллов CHOP-INTEND на ≥ 4 балла от исходного уровня | 89, 7 % (80, 6 %; 95, 4 %) | 87, 9 % (78, 5 %; 94, 2 %) HINE-2: пациенты, ответившие в соответствии с критериями развития моторной функции b | 77, 6 % (66, 7 %; 86, 2 %) | 82, 8 % (72, 5 %; 90, 3 %) Выживаемость и выживаемость без событий N=62 a Выживаемость без событий c | 87, 1 % (78, 1 %; 92, 6 %) | 83.8 % (74.3 %; 90.1 %) Выживаемость | 91, 9 % (83, 9 %; 96, 1 %) | 90, 3 % (81, 9 %; 94, 9 %) Кормление N = 58 a Способность получать пероральное питание d | 84, 5 % (74, 5 %; 91, 7 %) | 82, 8 % (72, 5 %; 90, 3 %)

BSID-III — шкала развития младенцев и детей раннего возраста Бейли — III издание; CHOP-INTEND — тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нервно-мышечных заболеваниях у младенцев; HINE-2 — модуль 2 неврологического обследования младенцев по Хаммерсмиту.

a Данные по выживаемости и выживаемости без вентиляции были объединены для всех пациентов, получивших любую дозу рисдиплама в части 1 и части 2 исследования (n = 62). Для этапов моторного развития и двигательной функции, а также кормления, конечных точек эффективности данные были объединены для всех пациентов, получивших терапевтическую дозу рисдиплама (все пациенты в части 2 исследования и пациенты в когорте получения высокой дозы в части 1; n = 58).

b Определение ответа по критерию HINE-2: ответ в этом анализе определен как увеличение ≥ 2 балла (или наибольший возможный показатель) способности стучать ножками ИЛИ увеличение ≥ 1 балла таких этапов развития моторной функции, как контроль удержания головы, переворачивание, сидение, ползание, стояние или ходьба, И улучшение в большем числе категорий развития моторной функции, чем ухудшение.

c Событие, соответствующее конечной точке постоянной вентиляции, определенное как трахеостомия или ≥ 16 часов неинвазивной вентиляции легких в день, или интубация в течение > 21 дня последовательно при отсутствии или после снятия острого обратимого явления. Четыре пациента соответствовали критериям конечной точки постоянной вентиляции до 24 месяца. Эти четыре пациента достигли увеличения такого показателя по меньшей мере на 4 баллов по шкале CHOP-INTEND по сравнению с исходным уровнем.

d Включая пациентов, получавших исключительно пероральное питание (41 пациент через 12 и 24 месяцев), и тех пациентов, которые получали пероральное питание в комбинации с зондом для искусственного кормления (8 пациентов через 12 месяцев и 7 пациентов через 24 месяц).

Через 24 месяцев 40 % (23/58) пациентов, получавших терапевтическую дозу препарата Еврисди®, могли сидеть без поддержки в течение 30 секунд (BSID-III, пункт 26). Кроме того, пациенты продолжали достигать дополнительные этапы моторного развития по показателю HINE-2 через 24 месяцев; 78 % пациентов могли переворачиваться (31 % пациентов могли переворачиваться на бок, 7 % пациентов могли переворачиваться из положения лежа на животе в положение лежа на спине и 40 % пациентов могли переворачиваться из положения лежа на спине в положение лежа на животе) и 28 % пациентов смогли достичь сидения (16 % удерживали вес и 12 % стояли с поддержкой).

Доля живых пациентов без необходимости постоянной вентиляции (выживаемость без событий) составляла 84 % среди всех пациентов через 24 месяцев. Шесть младенцев умерли (4 в течение первых 3 месяцев после включения в исследование), и у одного пациента лечение было преждевременно прекращено, а через 3,5 месяца после этого пациент умер. Четырем пациентам потребовалась постоянная вентиляция до 24 месяца.

СМА с поздним течением

Исследование BP39055 (SUNFISH) – многоцентровое исследование, состоящее из 2 частей, по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Еврисди® у пациентов с диагнозом СМА 2 или 3 типа в возрасте от 2 до 25 лет. Часть 1 была исследовательской частью по определению дозы, часть 2 – рандомизированной двойной слепой плацебо-контролируемой подтверждающей частью. Пациенты из части 1 исследования не участвовали в части 2.

Первичная конечная точка оценивалась как изменение показателя двигательной функции (MFM32) к 12 месяцу по сравнению с исходным уровнем. MFM32 позволяет оценить широкий диапазон двигательных функций для широкого круга пациентов с СМА. Общий показатель MFM32 выражается в процентах (диапазон: от 0 до 100) от максимально возможного показателя, при этом более высокий показатель свидетельствует о большей двигательной функции. MFM32 определяет способность к двигательной функции, относящейся к важным ежедневным функциям. Незначительные изменения двигательной функции могут привести к значимому улучшению или потере ежедневной функции(-й).

SUNFISH, часть 2

Часть 2 SUNFISH – это рандомизированная двойная слепая плацебо-контролируемая часть исследования с участием 180 пациентов, не способных ходить, с СМА 2 (71 %) или 3 типа (29 %). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения препарата Еврисди® в терапевтической дозе (см. раздел «Способ применения и дозы») или плацебо. Рандомизация была стратифицирована в зависимости от возраста (от 2 до 5 лет, от 6 до 11 лет, от 12 до 17 лет, от 18 до 25 лет).

Средний возраст пациентов на момент начала лечения составлял 9 лет (диапазон 2–25 лет), медиана времени от появления симптомов СМА до первого лечения составляла 102,6 (1–275) месяца. Среди участников исследования 51 % пациентов были женского пола, 67 % были европеоидной расы, 19 % – азиатского происхождения. На момент начала исследования 67 % пациентов имели сколиоз (32 % из них имели тяжелый сколиоз). Пациенты имели средний исходный показатель MFM32 46,1 и показатель RULM 20,1. В целом исходные демографические характеристики были хорошо сбалансированы между группами приема препарата Еврисди® и плацебо, за исключением несоответствия количества пациентов со сколиозом (63,3 % пациентов в группе препарата Еврисди® и 73,3 % пациентов в группе плацебо-контроля).

Результаты первичного анализа части 2 исследования SUNFISH по изменению исходного общего показателя MFM32 через 12 месяцев продемонстрировали клинически значимую и статистически достоверную разницу между группами пациентов, получавших лечение препаратом Еврисди® и плацебо. Результаты первичного анализа и основные вторичные конечные точки приведены в таблице 2 и на рисунке 1.

Таблица 2 Резюме результатов эффективности у пациентов с СМА с поздним началом через 12 месяцев лечения (часть 2 исследования SUNFISH)

Конечная точка | Еврисди® (N = 120) | Плацебо (N = 60) Первичная конечная точка: Изменение общего показателя MFM32 1 через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем, среднеквадратичное среднее значение (95 % ДИ) | 1,36 (0,61; 2,11) | -0,19 (-1,22; 0,84) Разница по сравнению с плацебо (95 % ДИ), значение p | 2 1,55 (0,30; 2,81) | 0,0156 Вторичные конечные точки Доля пациентов с изменением общего показателя MFM32 1 на 3 или более через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем (95 % ДИ) | 38,3 % (28,9; 47,6) | 23,7 % (12,0; 35,4) Отношение шансов общего ответа (95 % ДИ), скорректированное (нескорректированное) значение p | 3,4 2,35 (1,01; 5,44) | 0,0469 (0,0469) Изменение общего показателя RULM 5 через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем, среднеквадратичное среднее значение (95 % ДИ) | 1,61 (1,00; 2,22) | 0,02 (-0,8; 0,87) Разница по сравнению с плацебо (95 % ДИ), скорректированное (нескорректированное) значение p | 2,4 1,59 (0,55; 2,62) | 0,0469 (0,0028)

1 На основании правила отсутствующих данных по MFM32 6 пациентов были исключены из анализа (Еврисди®, n = 115; группа плацебо-контроля, n = 59). 2 Данные проанализированы с помощью смешанной модели с повторными измерениями с исходным общим показателем, лечением, визитом, возрастной группой, эффектом фактора лечения в зависимости от визита и исходным в зависимости от визита. 3 Данные анализировались с помощью логистической регрессии для исходного общего показателя, группы лечения и возрастной группы. 4 Скорректированное значение p получено для конечных точек, включенных в иерархическое тестирование, и рассчитано на основании всех значений p для конечных точек в порядке иерархии до текущей конечной точки. Нескорректированное значение p тестировалось с 5 % уровнем значимости. 5 На основании правила отсутствующих данных по RULM 3 пациентов были исключены из анализа (Еврисди®, n = 119; группа плацебо-контроля, n = 58).

После завершения 12 месяцев лечения 117 пациентов продолжили получать препарат Еврисди®. На момент проведения анализа через 24 месяцев пациенты, получавшие лечение в течение 24 месяцев, достигли дальнейшего улучшения двигательной функции в период между 12 и 24 месяцами терапии. Средние изменения исходного показателя MFM32 по сравнению с исходным уровнем составили 1,83 (ДИ: 0,74–2,92), а RULM – 2,79 (ДИ: 1,94–3,64).

Изменение среднеквадратичного среднего значения общего показателя MFM32 Месяцы: Еврисди® — Плацебо* * Планка погрешностей означает 95 % доверительный интервал. † Общий показатель MFM был рассчитан с помощью руководства для пользователя, выражен как процент максимально возможного показателя для шкалы (то есть сумма баллов для 32 пунктов делилась на 96 и умножалась на 100).

Рис. 1. Средние изменения (LS) общего показателя MFM32 от исходного уровня через 12 месяцев в части 2 исследования SUNFISH.

SUNFISH, часть 1

Эффективность препарата Еврисди® у пациентов с СМА с поздним началом также подтверждается результатами части 1 исследования SUNFISH по определению дозы. В часть 1 было включено 51 пациента с СМА 2 и 3 типа (в том числе 7 пациентов, способных ходить) в возрасте 2–25 лет. Через один год лечения терапевтической дозой (дозой, выбранной для части 2) наблюдалось клинически значимое улучшение двигательной функции по результатам MFM32 со средним изменением от исходного уровня 2,7 балла (95 % ДИ: 1,5; 3,8). Улучшение MFM32 также сохранялось в течение периода до 2 лет лечения препаратом Еврисди® (среднее изменение 2,7 балла (95 % ДИ: 1,2; 4,2)).

В поисковом анализе двигательная функция, оцененная с помощью MFM, сравнивалась в части 1 SUNFISH и историческом контроле с естественным прогрессированием заболевания (взвешенном на основе основных прогностических факторов). Изменение общего показателя MFM по сравнению с исходным уровнем через 1 и 2 лет было большим у пациентов, получавших Еврисди®, по сравнению с когортой естественного течения (через 1 год: разница в 2,7 балла; p < 0,0001; через два года: разница в 4 балла; p < 0,0001). В когорте естественного течения наблюдалось снижение двигательной функции, ожидаемое с учетом естественного прогрессирования СМА (среднее изменение через 1 год: –0,6 балла; через 2 года: –2 балла).

Пресимптоматическая СМА

Исследование BN40703 (RAINBOWFISH) — одногрупповое открытое многоцентровое продолжающееся исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного препарата Еврисди® у младенцев в возрасте от рождения до 6 недель (на момент получения первой дозы), которым установлен генетический диагноз СМА, однако симптомы еще отсутствуют. Эффективность применения лекарственного препарата Еврисди® при пресимптоматической СМА оценивали на 12-м месяце у 26 пациентов [популяция, которой было назначено лечение (ITT)]. Медиана возраста этих пациентов при получении первой дозы составляла 25 дней (диапазон от 16 до 41 дня), 62 % составляли пациенты женского пола и 85 % – представители европеоидной расы. 8 пациентов, 13 пациентов и 5 пациентов имели 2, 3 и ≥ 4 копии гена SMN2 соответственно. В начале исследования медианный показатель CHOP-INTEND составлял 51,5 (диапазон от 35,0 до 62,0), медианный показатель HINE-2 составлял 2,5 (диапазон от 0 до 6,0), а медиана амплитуды потенциала действия мышц локтевого нерва (CMAP) составляла 3,6 мВ (диапазон от 0,5 до 6,7 мВ).

Первичная популяция анализа эффективности (N = 5) включала пациентов с 2 копиями гена SMN2 и исходной амплитудой CMAP ≥ 1,5 мВ. У этих пациентов медиана показателя CHOP-INTEND составляла 48,0 (диапазон 36,0–52,0), медиана показателя HINE-2 равнялась 2,0 (диапазон от 1,0 до 3,0), а медиана амплитуды CMAP составляла 2,6 мВ (диапазон от 1,6 до 3,8 мВ) на исходном уровне.

Первичной конечной точкой была доля пациентов в первичной популяции анализа эффективности, которые были способны сидеть без поддержки в течение не менее 5 секунд (шкала грубой моторики BSID-III, пункт 22) на 12-м месяце; статистически значимая и клинически весомая доля пациентов достигла этого этапа по сравнению с предварительно определенным критерием эффективности 5 %. Ключевые конечные точки эффективности у пациентов, получавших препарат Еврисди®, приведены в таблицах 3 и 4 и на рисунке 2.

Таблица 3 Способность сидеть согласно определению пункта 22 шкалы BSID-III для пресимптоматических пациентов на 12-м месяце

Конечная точка оценки эффективности | Популяция пациентов Первичный анализ эффективности (N = 5) | Пациенты с 2 копиями гена SMN2 a (N = 8) | ITT (N = 26) Доля пациентов, которые были способны сидеть без поддержки в течение не менее 5 секунд (шкала BSID-III, пункт 22); (90 % ДИ) | 80 % (34,3 %; 99,0 %) p < 0,0001 b | 87,5 % (52,9 %; 99,4 %) | 96,2 % (83,0 %; 99,8 %)

Сокращения: BSID-III – Шкалы Бейли развития младенцев и малышей, третье издание; ДИ – доверительный интервал; ITT – популяция, которой было назначено лечение. a Пациенты с 2 копиями гена SMN2 имели среднюю амплитуду CMAP 2,0 (диапазон 0,5–3,8) в начале исследования. b Значение p основано на одностороннем точном биномиальном критерии. Результат сравнивается с порогом 5 %.

Кроме того, 80 % (4/5) первичной популяции анализа эффективности, 87,5 % (7/8) пациентов с 2 копиями гена SMN2 и 80,8 % (21/26) пациентов популяции ITT достигли способности сидеть без поддержки в течение 30 секунд (BSID-III, пункт 26). Пациенты популяции ITT также достигли этапов двигательной активности, измеряемых по модулю HINE-2 на 12-м месяце (N = 25). В этой популяции 96,0 % пациентов могли сидеть [1 пациент (1/8 пациентов с 2 копиями гена SMN2) достиг устойчивого сидения, а 23 пациентов (6/8, 13/13, 4/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена SMN2 соответственно) могли вращаться/переворачиваться]. Кроме того, 84 % пациентов могли стоять; 32 % (N = 8) пациентов могли стоять с опорой (3/8, 3/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена SMN2 соответственно) и 52 % (N = 13) пациентов могли стоять без посторонней помощи (1/8, 10/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена SMN2 соответственно). Кроме того, 72 % пациентов могли подпрыгивать, ходить с опорой или без; 8 % (N = 2) пациентов могли подпрыгивать (2/8 пациентов с 2 копиями гена SMN2), 16 % (N = 4) могли ходить с опорой (3/13 и 1/4 пациентов с 3 и ≥ 4 копиями гена SMN2 соответственно) и 48 % (N = 12) могли ходить самостоятельно (1/8, 9/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена SMN2 соответственно). Семь пациентов не проходили анализ на 12-м месяце.

Таблица 4 Резюме ключевых конечных точек эффективности для пресимптоматических пациентов на 12-м месяце

Конечные точки эффективности | Популяция ITT (N = 26) Двигательная функция Доля пациентов, достигших общего балла 50 или выше по шкале CHOP-INTEND (90 % ДИ) | 92 % a (76,9 %; 98,6 %) Доля пациентов, достигших общего балла 60 или выше по шкале CHOP-INTEND (90 % ДИ) | 80 % a (62,5 %; 91,8 %) Кормление Доля пациентов, способных питаться перорально (90 % ДИ) | 96,2 % b (83,0 %; 99,8 %) Использование ресурсов системы здравоохранения Доля пациентов, которые не нуждались в госпитализации c (90 % ДИ) | 92,3 % (77,7 %; 98,6 %) Выживаемость без событий d Доля пациентов, характеризовавшихся выживаемостью без событий (90 % ДИ) | 100 % (100 %; 100 %)

Сокращения: CHOP INTEND – тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нервно-мышечных заболеваниях у младенцев; ДИ – доверительный интервал; ITT – популяция, которой было назначено лечение. a На основании количества N = 25. b Для одного пациента оценка не проводилась. c Госпитализации включали все случаи пребывания в больнице, длившиеся не менее двух дней и не обусловленные требованиями исследования. d Событие в данном случае означает смерть или необходимость в постоянной вентиляции; постоянная вентиляция определяется как трахеостомия или ≥ 16 часов неинвазивной вентиляции легких в день, или интубация в течение > 21 дня последовательно при отсутствии или после исчезновения острого обратимого явления.

Сокращения: IQR – интерквартильный диапазон; SMN2 – ген выживаемости моторных нейронов 2.

Рис. 2. Медиана общих баллов CHOP-INTEND по визитам и количеству копий гена SMN2 (популяция ITT).

Применение у пациентов с СМА, которые ранее получали другие модифицированные методы лечения

Исследование BP39054 (JEWELFISH) – одногрупповое открытое исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Еврисди® с участием пациентов с инфантильной формой СМА или формой СМА с поздним началом в возрасте от 6 месяцев до 60 лет, которые ранее получали лечение по поводу СМА (в том числе нусинерсен и онасемноген абепарвовек). Из 173 пациентов, получивших препарат Еврисди®, 76 пациентов получали предварительное лечение нусинерсеном (9 пациентов с СМА 1 типа, 43 пациентов с СМА 2 типа и 24 пациентов с СМА 3 типа) и 14 пациентов ранее получали лечение онасемногеном абепарвовеком (4 пациентов с СМА 1 типа и 10 пациентов с СМА 2 типа).

Средний возраст пациентов на начало лечения препаратом Еврисди® составлял 14 лет (диапазон 1–60 лет). На момент включения в исследование из 168 пациентов в возрасте 2–60 лет 83 % имели сколиоз (39 % – тяжелый сколиоз), и у 63 % показатель по расширенной шкале оценки двигательной функции по Хаммерсмиту (HFMSE) составлял < 10 баллов. В исследование также были включены 15 пациентов, способных передвигаться самостоятельно (в возрасте 5–46 лет).

Поисковые результаты эффективности оценивались путем измерения двигательной функции в соответствии с возрастом, в том числе с помощью шкал MFM-32 и RULM для пациентов в возрасте 2–60 лет, BSID-III и HINE-2 для пациентов в возрасте до 2 лет и теста шестиминутной ходьбы (6MWT) для пациентов в возрасте ≥ 6 лет, способных передвигаться самостоятельно.

По результатам первичного анализа через 24 месяцев лечения у пациентов в возрасте 2–60 лет наблюдалась общая стабилизация двигательной функции по шкалам MFM-32 и RULM (n = 137 и n = 133 соответственно). Пациенты в возрасте до 2 лет (n = 6) сохранили или улучшили развитие двигательной функции, в том числе удержание головы, переворачивание, сидение без поддержки. Результаты 6MWT демонстрируют среднее улучшение на 30,88 метра (95 % ДИ: -5,54, 67,29, n = 8). Все пациенты, способные передвигаться самостоятельно, сохранили способность ходить.

Фармакокинетические параметры рисдиплама были охарактеризованы у здоровых взрослых лиц и у пациентов с СМА. После приёма орального раствора препарата Эврисди® в дозах от 0,6 до 18 мг фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной. Фармакокинетика рисдиплама лучше всего описывалась с помощью популяционной ФК модели с всасыванием с трёхкамерным транзитом, двухкамерным распределением и выведением первого порядка. Было выявлено, что масса тела и возраст пациента оказывают существенное влияние на фармакокинетику препарата. Расчётная экспозиция (средняя AUC 0–24h) у пациентов с инфантильной формой СМА (в возрасте 2–7 месяцев на момент включения в исследование) при рекомендованной дозе 0,2 мг/кг один раз в сутки составила 1930 нг·ч/мл. Средняя расчётная экспозиция у младенцев в возрасте от 16 дней до < 2 месяцев с пресимптоматической СМА в исследовании RAINBOWFISH составила 2020 нг·ч/мл после 2 недель ежедневного приёма в дозе 0,15 мг/кг. Расчётная экспозиция у пациентов с формой СМА с поздним началом (в возрасте 2–25 лет на момент включения в исследование) в исследовании SUNFISH (часть 2) при терапевтической дозе (0,25 мг/кг один раз в сутки пациентам с массой тела < 20 кг; 5 мг один раз в день пациентам с массой тела ≥ 20 кг) составила 2010 нг·ч/мл. Максимальная наблюдаемая концентрация (средняя Cmax) составила 194 нг/мл при дозировании 0,2 мг/кг в исследовании FIREFISH и 120 нг/мл в части 2 исследования SUNFISH. Средняя расчётная максимальная концентрация при дозировании 0,15 мг/кг в исследовании RAINBOWFISH составляет 111 нг/мл. Всасывание Рисдиплам быстро всасывался при пероральном приёме натощак, при этом tmax в плазме крови варьировал от 1 до 4 часов. В клинических исследованиях рисдиплам применяли утром с приёмом пищи или после кормления грудью. Распределение Рассчитанные популяционные фармакокинетические показатели составили: 98 л – очевидный центральный объём распределения, 93 л – периферический объём и 0,68 л/час – межкомпартментный клиренс. Рисдиплам в основном связывается с альбуминами сыворотки крови, не связываясь с альфа-1 кислыми гликопротеинами, при этом свободная фракция составляет 11 %. Метаболизм Рисдиплам в основном метаболизируется с помощью флавинсодержащих монооксигеназ 1 и 3 (FMO1 и FMO3), а также изоферментами CYP 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Исходный лекарственный препарат был основным компонентом, обнаруженным в плазме, и составлял в кровотоке 83 % вещества, связанного с лекарственным препаратом. Фармакологически неактивный метаболит M1 был идентифицирован как основной циркулирующий метаболит. Выведение Популяционный фармакокинетический показатель очевидного клиренса (CL/F) рисдиплама составил 2,6 л/ч. Эффективный период полувыведения рисдиплама составлял около 50 часов у пациентов с СМА. Приблизительно 53 % дозы (14 % в форме неизменённого рисдиплама) выводилось с калом и 28 % с мочой (8 % в форме неизменённого рисдиплама). Особые группы пациентов Нарушение функции печени Нарушение функции печени легкой и умеренной степени не влияло на ФК рисдиплама. После приёма 5 мг рисдиплама средние соотношения Cmax и AUC составили 0,95 и 0,80 у лиц с лёгким (n = 8) и 1,20 и 1,08 у пациентов с умеренным нарушением функции печени (n = 8) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией печени (контрольная группа, n = 10). Безопасность и ФК у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени на сегодня не изучались. Нарушение функции почек Исследования ФК рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Выведение рисдиплама в виде неизменённого вещества почками незначительно (8 %). Пациенты пожилого возраста Специальные исследования фармакокинетики препарата Эврисди® у пациентов с СМА старше 60 лет не проводились. Пациенты с СМА в возрасте до 60 лет были включены в исследование JEWELFISH. Пациенты без СМА в возрасте до 69 лет были включены в клинические исследования ФК. Дети Масса тела и возраст пациента были идентифицированы как ковариаты в популяционном ФК анализе. Поэтому дозу корректируют в зависимости от возраста (менее и более 2 месяцев и 2 лет) и массы тела (до 20 кг) с целью получения сходной экспозиции в различных возрастных группах и весовых категориях. Фармакокинетические данные в отношении младенцев в возрасте до 16 дней отсутствуют. Этническая принадлежность Фармакокинетика рисдиплама не отличается у японцев и пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики.

Лечение 5q-ассоциированной спинальной мышечной атрофии (СМА) у детей и взрослых пациентов.

Известная повышенная чувствительность к рисдиплам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Влияние Эвриседи ® на другие лекарственные средства

In vitro рисдиплам и его основной циркулирующий метаболит M1 не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4. In vitro рисдиплам и M1 не ингибировали (обратимо или зависимо от времени ингибирование) ни один из исследуемых изоферментов CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6), за исключением CYP3A. Препарат Эвриседи ® является слабым ингибитором CYP3A. У здоровых взрослых лиц приём препарата Эвриседи ® один раз в сутки в течение 2 недель несколько повышал экспозицию мидазолама, высокочувствительного субстрата CYP3A (AUC 11 %; C max 16 %). Такое взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A не требуется. Учитывая результаты применения фармакокинетической модели на основе физиологии (PBPK), аналогичный эффект ожидается у детей и младенцев в возрасте от 2 месяцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что рисдиплам и его основной метаболит не являются существенными ингибиторами MDR1 человека, полипептида-транспортёра органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, транспортёра органических анионов 1 и 3 (OAT 1 и 3). Однако рисдиплам и его основной метаболит in vitro являются ингибиторами полипептида-транспортёра органических катионов 2 (OCT2) человека и транспортеров белков множественной резистентности и выведения токсинов (MATE)1 и транспортеров MATE2-K. При применении в терапевтических концентрациях активного вещества взаимодействие лекарственного средства с субстратами OCT2 не ожидается. Влияние сопутствующего применения рисдипламa на фармакокинетику субстратов MATE1 и MATE2-K у человека неизвестно. На основании данных in vitro препарат Эвриседи ® может повышать плазменную концентрацию активных веществ, которые выводятся с помощью MATE1 или MATE2-K, например метформина (см. раздел «Фармакокинетика»). Если избежать сопутствующего применения невозможно, следует осуществлять мониторинг связанной с лекарственным средством токсичности и рассмотреть вопрос о снижении дозы другого одновременно применяемого препарата при необходимости. Влияние других лекарственных средств на Эвриседи ® Рисдиплам метаболизируется в основном с участием флавинсодержащих монооксигеназ 1 и 3 (FMO1 и 3), а также с помощью CYP 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Рисдиплам не является субстратом белка множественной резистентности 1 человека (MDR1). При одновременном применении сильного ингибитора CYP3A итраконазола в дозе 200 мг два раза в сутки и рисдипламa в дозе 6 мг однократно перорально не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику (ФК) рисдипламa (увеличение AUC на 11 %, снижение C max на 9 %). При одновременном применении с ингибитором CYP3A коррекция дозы препарата Эвриседи ® не требуется. Взаимодействие с другими лекарственными средствами через пути передачи сигнала, опосредованные FMO1 и FMO3, не ожидается.

Общая информация

В исследованиях на животных наблюдались изменения со стороны сетчатки, эпителия, особенно со стороны кожи и желудочно-кишечного тракта, а также признаки токсичности со стороны костного мозга (изменения в клиническом анализе крови). На сегодня риск таких изменений у людей нельзя окончательно оценить из-за ограниченных долгосрочных данных о безопасности.

Эмбриофетальная токсичность

В исследованиях на животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность. Пациенты репродуктивного возраста должны быть проинформированы о рисках. Необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 1 месяца после приёма последней дозы препарата Еврисди® женщинами и в течение 4 месяцев после приёма последней дозы препарата Еврисди® мужчинами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Потенциальное влияние на фертильность мужчин

Учитывая обратимые эффекты препарата Еврисди® на мужскую фертильность, наблюдавшиеся в исследованиях на животных, пациентам-мужчинам не следует быть донорами спермы во время лечения и в течение 4 месяцев после приёма последней дозы препарата Еврисди® (см. раздел «Фармакокинетика»).

Следует избегать контакта порошка и восстановленного орального раствора с кожей. При попадании лекарственного средства (порошка или раствора) на кожу пораженный участок необходимо промыть водой с мылом.

Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит 0,38 мг натрия бензоата в 1 мл. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается свободным от натрия. Данный лекарственный препарат содержит изомальт. Пациентам с редкой врождённой непереносимостью фруктозы не следует применять данный лекарственный препарат.

С учетом результатов доклинических исследований, фертильность мужчин может нарушаться во время лечения препаратом Еврисди®. В репродуктивных органах крыс и обезьян наблюдались дегенерация спермы и уменьшение количества сперматозоидов. С пациентами мужского пола перед началом лечения препаратом Еврисди® необходимо обсудить стратегии сохранения фертильности. Пациенты мужского пола могут рассмотреть возможность сохранения спермы до начала лечения или после периода без лечения в течение не менее 4 месяцев (см. раздел «Особые указания»). С учетом результатов доклинических исследований, влияния препарата Еврисди® на фертильность женщин не ожидается. Женщин репродуктивного возраста следует обследовать на предмет беременности до начала лечения препаратом Еврисди®. Пациентам мужского и женского пола репродуктивного возраста следует соблюдать следующие требования к контрацепции: • Пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста следует применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения препаратом Еврисди® и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы препарата. • Пациенткам женского пола репродуктивного возраста следует применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения препаратом Еврисди® и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы препарата. Беременность Клинические данные о применении препарата Еврисди® беременным отсутствуют. Рисдиплам продемонстрировал эмбриофетотоксическое и тератогенное действие у животных. С учетом данных, полученных в исследованиях на животных, рисдиплам проникает через плацентарный барьер и может вызывать поражение плода. Препарат Еврисди® не следует применять во время беременности, если только в этом нет четкой необходимости. Если беременной женщине требуется лечение препаратом Еврисди®, ей необходимо четко объяснить потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, выводится ли препарат Еврисди® в грудное молоко человека. Исследования на крысах показали, что рисдиплам выводится в грудное молоко. Поскольку потенциал причинения вреда младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, неизвестен, лечащий врач должен принять решение о дальнейшей терапии пациента. Во время лечения препаратом Еврисди® грудное вскармливание не рекомендуется.

Влияние препарата Еврисди ® на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами в соответствующих исследованиях не изучалось.

Оральный раствор препарата Еврисди® должен готовить медицинский специалист (то есть врач или фармацевт) перед отпуском пациенту. Медицинскому работнику необходимо перед применением первой дозы обсудить с пациентом или лицом, которое осуществляет уход за пациентом, как приготовить и принять назначенную суточную дозу (см. ниже «Инструкции по обращению»). Начинать и контролировать лечение препаратом Еврисди® должны врачи, имеющие опыт диагностики и лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией. Программа клинической разработки не включает пациентов с СМА IV типа. Рекомендуемое дозирование Лекарственный препарат Еврисди® принимают перорально один раз в сутки, приблизительно в одно и то же время ежедневно, используя предоставляемые в упаковке шприцы для орального приема многократного использования. Рекомендуемая доза препарата Еврисди® для лечения СМА определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента (см. таблицу 5). Таблица 5 Режим дозирования в зависимости от возраста и массы тела Возраст а и масса тела Рекомендуемая суточная доза < 2 месяцев 0,15 мг/кг от 2 месяцев до < 2 лет 0,20 мг/кг ≥ 2 лет и масса тела < 20 кг 0,25 мг/кг ≥ 2 лет и масса тела ≥ 20 кг 5 мг а На основании скорректированного возраста для недоношенных новорожденных. Изменение дозы необходимо осуществлять под наблюдением медицинского работника. Лечение суточной дозой выше 5 мг до настоящего времени не изучалось. Имеются лишь очень ограниченные данные о безопасности, полученные в течение пострегистрационного периода у младенцев в возрасте до 16 дней, которым применяли препарат Еврисди® в рекомендуемой дозе (см. подразделы «Фармакокинетика», «Дети»). Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Не изучалось применение препарата Еврисди® пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек Безопасность и эффективность применения препарата Еврисди® пациентам с нарушением функции почек не изучались. Не ожидается необходимости коррекции дозы пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Клинические исследования препарата Еврисди® не включали пациентов в возрасте от 65 лет, поэтому не было установлено, могут ли они отвечать на лечение иначе, чем более молодые пациенты. Дети Применение препарата Еврисди® пациентам с СМА в возрасте до 2 месяцев подтверждается данными по фармакокинетике и безопасности для детей в возрасте от 16 дней (см. разделы «Побочные реакции» и подразделы «Клиническая эффективность» и «Фармакокинетика»). Нет клинических или фармакокинетических данных по применению препарата недоношенным новорожденным или новорожденным в возрасте до 16 дней (см. подраздел «Клиническая эффективность» выше). Отложенный прием Лекарственный препарат Еврисди® принимают перорально один раз в сутки приблизительно в одно и то же время ежедневно. Если прием дозы препарата Еврисди® пропущен, препарат Еврисди® следует принять как можно скорее, если задержка составляет не более 6 часов от запланированного приема, и обычный режим дозирования можно возобновить на следующий день. В противном случае не следует принимать пропущенную дозу и принять следующую дозу в запланированное время на следующий день. Если доза не проглочена полностью или возникла рвота после приема препарата Еврисди®, не следует принимать другую дозу, чтобы компенсировать утраченную дозу. Следует подождать до следующего дня для приема следующей дозы в запланированное время. Способ применения Для введения суточной дозы препарата Еврисди® необходимо использовать шприц для орального применения многократного использования, предоставляемый в картонной упаковке вместе с лекарственным препаратом (см. таблицу 6). Таблица 6 Выбор подходящего шприца для орального применения многократного использования для приема назначенной суточной дозы Еврисди® Размер шприца Объем дозирования Цена деления шприца 1 мл от 0,3 до 1 мл 0,01 мл 6 мл от 1 до 6 мл 0,1 мл 12 мл от 6,2 до 6,6 мл 0,2 мл Для расчета объема дозирования также необходимо учитывать цену деления шприца. Округляйте объем дозы в сторону увеличения или уменьшения до ближайшей цены деления, обозначенной на выбранном шприце для орального приема (например, с 6,3 мл до 6,4 мл, с 3,03 мл до 3 мл и с 1,05 до 1,1 мл). Лекарственный препарат Еврисди® в виде раствора необходимо принять сразу после его набора в шприц для орального применения многократного использования. Если содержимое шприца не принято в течение 5 минут, следует освободить шприц от препарата (см. ниже «Утилизация неиспользованного лекарственного препарата/лекарственного препарата, срок годности которого истек») и приготовить новую дозу. Лекарственный препарат Еврисди® необходимо принимать после еды. Пациенту необходимо выпить воды после приема Еврисди®, чтобы убедиться, что препарат полностью проглочен. Если пациент не может глотать и ему установлен назогастральный зонд или гастростомическая трубка, Еврисди® можно вводить через зонд/трубку. После введения препарата зонд/трубку следует промыть водой (см. ниже «Инструкции по обращению»). Инструкции по обращению Инструкции, которых необходимо придерживаться до, во время и после приготовления орального раствора: • Раствор всегда должен готовить медицинский специалист (то есть врач или фармацевт). • Следует избегать вдыхания порошка препарата Еврисди®. Соблюдайте местные нормы и используйте соответствующее оборудование для приготовления раствора Еврисди®. • Надевайте перчатки. • Не используйте порошок, если срок годности истек. Срок годности порошка напечатан на этикетке флакона и картонной коробки. • Не выдавайте восстановленный раствор, если срок годности готового к употреблению орального раствора – дата, указанная на этикетке флакона и картонной коробки, – превышает первоначальный срок годности порошка. • Избегайте контакта лекарственного препарата с кожей. Если лекарственный препарат (порошок или раствор) попадает на кожу, промойте участок водой с мылом. • Не используйте лекарственный препарат, если какое-либо содержимое упаковки повреждено или отсутствует. • Для приготовления раствора используйте очищенную воду или воду для инъекций. • Не используйте оральные шприцы, кроме тех, что вложены в картонную коробку вместе с лекарственным препаратом. • Не смешивайте Еврисди® с пищей или жидкостями (например, с молоком или молочной смесью). • Не смешивайте Еврисди® из новой флакона с препаратом из флакона, который вы сейчас используете. Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны быть проинструктированы медицинским работником, как правильно готовить и принимать назначенную суточную дозу перед доставкой приготовленного раствора. Приготовление орального раствора Наливают 79 мл очищенной воды или воды для инъекций во флакон с лекарственным препаратом. Вставляют вдавливаемый адаптер для флакона в отверстие флакона, продавливая его вниз. После полного закрытия флакона встряхивают в течение 15 секунд. Через 10 минут должен получиться прозрачный раствор. Если раствор не стал прозрачным, его следует встряхнуть еще в течение 15 секунд. Необходимо вычислить 64 дней после приготовления раствора. День приготовления раствора считается днем 0. Рассчитанную дату следует указать на этикетке флакона и картонной коробки в поле: Восстановленный оральный раствор ВЫБРОСИТЬ ПОСЛЕ: (день/месяц/год). Утилизация неиспользованного лекарственного препарата/лекарственного препарата, срок годности которого истек Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Нельзя утилизировать лекарственные препараты через сточные воды, а также следует избегать утилизации с бытовыми отходами. Неиспользованный препарат/препарат с истекшим сроком годности должен быть утилизирован профессионально в месте выдачи лекарственного препарата (врачом или фармацевтом). Инструкция по приготовлению раствора (ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ, В ТОМ ЧИСЛЕ ВРАЧЕЙ ИЛИ ФАРМАЦЕВТОВ) Оральный раствор Еврисди® должен быть приготовлен медицинским работником перед отпуском пациенту. Одна упаковка препарата Еврисди® содержит (см. рисунок A): 1) 1 крышка 2) 1 флакон с препаратом Еврисди® 3) 1 оральный шприц для многократного применения по 12 мл (в пакетике) 4) 2 оральные шприцы для многократного применения по 6 мл (в пакетиках) 5) 2 оральные шприцы для многократного применения по 1 мл (в пакетиках) 6) 1 вдавливаемый адаптер для флакона 7) 1 инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (не показана) Рисунок A Важная информация о препарате Еврисди® • Раствор всегда должен готовиться медицинским работником (врачом или фармацевтом). • Избегать вдыхания порошка препарата Еврисди®. Соблюдать локальные требования и использовать соответствующее оборудование для приготовления раствора Еврисди®. • Носить перчатки. • Не использовать данный препарат после истечения срока годности. Дата окончания срока годности указана на этикетке флакона и картонной коробки. • Избегать любого контакта данного препарата с кожей. Если такой контакт произошел (с порошком или раствором), необходимо вымыть участок контакта водой с мылом. • Не использовать данный препарат, если какой-либо компонент упаковки поврежден или отсутствует. • Для приготовления раствора использовать очищенную воду или воду для инъекций. • Не использовать оральные шприцы для многократного применения, кроме тех, которые предоставляются в упаковке. • Не отпускать приготовленный раствор, если срок годности готового к употреблению орального раствора – дата, указанная на этикетке флакона и картонной коробки, – превышает дату окончания срока годности порошка. • Перед отпуском приготовленного раствора медицинскому работнику необходимо проинструктировать пациента или опекуна, каким образом приготовить и принимать суточную дозу. Как хранить препарат Еврисди® ● Хранить порошок (лекарственный препарат, еще не приготовленный как раствор) в картонной коробке при комнатной температуре не выше 25 °C с целью защиты от света и влаги. ● Хранить раствор (лекарственный препарат, приготовленный как раствор) в вертикальном положении в холодильнике при температуре 2–8 °C в картонной коробке для защиты содержимого от света. ● При необходимости оральный раствор можно хранить при комнатной температуре (ниже 40 °C) суммарно не более 5 дней. Не хранить оральный раствор при температуре выше 40 °C. ● Хранить оральный раствор в оригинальном флаконе в вертикальном положении и с плотно закрытой крышкой. Приготовление раствора Рисунок В Шаг 1 Осторожно постучать по дну флакона, чтобы разрыхлить порошок (см. рисунок B). Рисунок С Шаг 2 Снять крышку, нажав на нее вниз, а затем поворачивая влево (против часовой стрелки) (см. рисунок C). Не выбрасывать крышку. Рисунок D Шаг 3 Осторожно добавить 79 мл очищенной воды или воды для инъекций во флакон с препаратом (см. рисунок D). Рисунок Е Шаг 4 Держать флакон с препаратом одной рукой на столе. Вставить вдавливаемый адаптер для флакона в отверстие флакона, нажимая на него вниз другой рукой, пока адаптер не будет полностью прижат к краю отверстия флакона (см. рисунок E). Рисунок F Шаг 5 Надеть крышку обратно на флакон. Повернуть крышку вправо (по часовой стрелке), чтобы закрыть флакон. Убедиться, что флакон полностью закрыт, а затем хорошо встряхивать в течение 15 секунд (см. рисунок F). Подождать 10 минут. Вы должны получить прозрачный раствор. Если нет, еще раз хорошо встряхнуть в течение 15 секунд. Рисунок G Шаг 6 Определить дату «ВЫБРОСИТЬ ПОСЛЕ: (день/месяц/год)», вычислив 64 дней после приготовления раствора (примечание: день приготовления вычисляется как день 0. Например, если Вы приготовили раствор 1 апреля, датой «ВЫБРОСИТЬ ПОСЛЕ» будет 4 июня). Указать эту дату в соответствующем поле на этикетке флакона (см. рисунок G) и картонной коробке: Восстановленный оральный раствор ВЫБРОСИТЬ ПОСЛЕ: (день/месяц/год). Поместить флакон обратно в картонную коробку вместе со шприцами (в пакетиках) и инструкцией по медицинскому применению. Все хранить в холодильнике, держа флакон в вертикальном положении. ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ОРАЛЬНОГО РАСТВОРА Необходимо прочитать и понять инструкцию по медицинскому применению перед началом приема Еврисди®. Она содержит информацию о том, как приготовить и ввести дозу Еврисди® с помощью шприца для орального применения многократного использования через рот, гастростомическую трубку (зонд ПЭГ) или назогастральный зонд (желудочный зонд). Если у вас возникли вопросы по использованию Еврисди®, обратитесь к своему врачу или фармацевту. Перед отпуском оральный раствор Еврисди® должен быть приготовлен медицинским работником, таким как врач или фармацевт. Вы должны получить препарат Еврисди® в виде жидкости во флаконе. Не использовать, если лекарство во флаконе — это порошок, и обратитесь к своему врачу или фармацевту, если это так. Перед тем как принимать/давать первую дозу, медицинский работник должен проинструктировать вас, как именно готовить и принимать/давать суточную дозу. • Попросите своего врача или фармацевта показать вам, какой по размеру из оральных шприцов, содержащихся в упаковке, следует использовать для введения и как определить суточную дозу. • Если нужный оральный шприц(ы) утерян/поврежден, обратитесь к своему врачу или фармацевту. Он посоветует вам, как продолжать принимать препарат. • Для измерения установленной суточной дозы всегда используйте шприц правильного размера, который можно использовать повторно. • Описание подходящего для вас шприца, который можно повторно использовать, также содержится в таблице 6: «Выбор подходящего шприца для орального применения многократного использования для приема назначенной суточной дозы Еврисди®». Спросите своего врача или фармацевта, если у вас есть вопросы о том, как правильно выбрать шприц. • Если адаптера для флакона нет во флаконе, не используйте Еврисди® и обратитесь к своему врачу или фармацевту. • Не используйте Еврисди® после даты «Восстановленный оральный раствор ВЫБРОСИТЬ ПОСЛЕ: (день/месяц/год)», указанной на этикетке флакона и картонной коробки. Если на этикетке флакона или картонной коробки нет даты «Восстановленный оральный раствор ВЫБРОСИТЬ ПОСЛЕ: (день/месяц/год)», спросите дату у своего врача или фармацевта. • Не смешивайте Еврисди® с пищей или жидкостями (например, с молоком или молочной смесью). • Не используйте Еврисди®, если флакон или оральный шприц повреждены. • Избегайте контакта Еврисди® с кожей. Если Еврисди попадает на вашу кожу, промойте участок водой с мылом. • Если вы пролили Еврисди®, протрите место сухой бумажной салфеткой, а затем очистите его водой с мылом. Выбросьте бумажное полотенце в отходы и хорошо вымойте руки водой с мылом. • Если во флаконе недостаточно препарата Еврисди® для установленной дозы, следует вернуть флакон и использованные оральные шприцы в место выдачи (врачу или фармацевту) для надлежащей утилизации. Используйте новый флакон Еврисди®, чтобы отобрать назначенную суточную дозу. Не смешивайте Еврисди® из нового флакона с препаратом из флакона, которым вы пользовались ранее. Каждая коробка препарата Еврисди® содержит (см. рисунок A): 1) 1 флакон с адаптером для флакона и крышкой 2) 1 оральный шприц по 12 мл для многократного применения (в пакетике) 3) 2 оральные шприцы по 6 мл для многократного применения (в пакетиках) 4) 2 оральные шприцы по 1 мл для многократного применения (в пакетиках) 5) 1 инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (не показана) Рисунок A A) Приготовление и набор правильного объема дозирования Как выбрать подходящий оральный шприц для назначенной дозы лекарственного препарата Еврисди® • Если ваша ежедневная суточная доза лекарственного препарата Еврисди® составляет от 0,3 мл до 1 мл, применяют шприц по 1 мл (желтая этикетка). • Если ваша ежедневная суточная доза лекарственного препарата Еврисди® составляет от 1 мл до 6 мл, применяют шприц по 6 мл (серая этикетка). • Если ваша ежедневная суточная доза лекарственного препарата Еврисди® составляет 6,2 мл или больше, применяют шприц по 12 мл (коричневая этикетка). Как приготовить суточную дозу препарата Еврисди® Рисунок В Шаг A1 Снимите крышку, нажав на нее вниз, а затем поворачивая влево (против часовой стрелки) (см. рисунок В). Не выбрасывайте крышку. Рисунок С Шаг A2 Нажмите на поршень орального шприца полностью вниз, чтобы удалить воздух из орального шприца (см. рисунок C). Рисунок D Шаг A3 Удерживая флакон в вертикальном положении, вставьте наконечник шприца в адаптер для флакона (см. рисунок D). Рисунок Е Шаг A4 Осторожно переверните флакон вверх дном с наконечником шприца, крепко вставленным в адаптер флакона (см. рисунок E). Рисунок F Шаг A5 Медленно оттяните поршень, чтобы отобрать назначенную вам суточную дозу препарата Еврисди® из флакона. Верхнюю часть черного ограничителя хода поршня нужно выровнять с обозначением миллилитров на шприце для перорального введения, соответствующим назначенной вам суточной дозе (см. рисунок F). После отбора правильной дозы удерживайте поршень на месте, чтобы поршень не двигался. Рисунок G Шаг A6 Продолжайте удерживать поршень на месте, чтобы он не двигался. Оставьте оральный шприц в адаптере флакона и верните флакон в вертикальное положение. Поставьте флакон на ровную поверхность. Выньте оральный шприц из адаптера флакона, осторожно потянув его вверх, удерживая поршень на месте (см. рисунок G). Рисунок Н Шаг A7 Держите оральный шприц так, чтобы кончик шприца был направлен вверх. Проверьте препарат Еврисди® в оральном шприце. Если в оральном шприце наблюдаются большие пузырьки воздуха (см. рисунок H) или если вы отобрали неправильную суточную дозу препарата Еврисди®, плотно вставьте наконечник шприца в адаптер флакона. Нажмите на поршень вниз, чтобы препарат Еврисди® перетек обратно во флакон, и повторите шаги A4–A7. Примите или дайте препарат Еврисди® сразу после набора препарата в оральный шприц. Если препарат не принят в течение 5 минут, удалите и утилизируйте препарат Еврисди® из орального шприца и наберите новую дозу. Рисунок І Шаг A8 Оставьте адаптер флакона на флаконе. Наденьте крышку обратно на флакон. Поверните крышку вправо (по часовой стрелке), чтобы плотно закрыть флакон (см. рисунок І). Если вы принимаете суточную дозу препарата Еврисди® перорально, следуйте инструкциям в разделе «B) Как принимать дозу препарата Еврисди® перорально». Если вы принимаете суточную дозу препарата Еврисди® через гастростомическую трубку, следуйте инструкциям в разделе «C) Как вводить дозу препарата Еврисди® через гастростомическую трубку». Если вы принимаете суточную дозу препарата Еврисди® через назогастральный зонд, следуйте инструкциям в разделе «D) Как вводить дозу препарата Еврисди® через назогастральный зонд». Оральные шприцы для препарата Еврисди® были специально разработаны для совместимости с системой ENFit®. Если имеющийся зонд для кормления не совместим с системой ENFit®, вам может понадобиться переходной соединитель ENFit для подсоединения шприца для препарата Еврисди® к гастростомической трубке или назогастральному зонду. B) Как принимать суточную дозу препарата Еврисди® перорально Находитесь в вертикальном положении (желательно сидя), принимая суточную дозу Еврисди® через рот. Рисунок J Шаг B1 Положите оральный шприц в рот кончиком вдоль любой щеки. Медленно нажмите на поршень до конца, чтобы ввести полную дозу препарата Еврисди® (см. рисунок J). Попадание препарата Еврисди® в горло или слишком быстрое введение может вызвать удушье. Рисунок К Шаг B2 Проверьте, не осталось ли препарата Еврисди® в оральном шприце (см. рисунок К). Рисунок L Шаг B3 Выпейте немного воды сразу после приема назначенной дозы препарата Еврисди® (см. рисунок L). См. шаг E относительно информации об очистке шприца. C) Как вводить суточную дозу препарата Еврисди® через гастростомическую трубку Если вы вводите препарат Еврисди® через гастростомическую трубку, попросите вашего врача показать вам, каким образом осмотреть гастростомическую трубку перед введением препарата Еврисди®. Рисунок М Шаг C1 Поместите наконечник орального шприца в гастростомическую трубку. Медленно нажмите поршень до конца для введения полной дозы препарата Еврисди® (см. рисунок M). Рисунок N Шаг C2 Проверьте, не осталось ли препарата Еврисди® в оральном шприце (см. рисунок N). Рисунок О Шаг C3 Промойте гастростомическую трубку 10–20 мл воды сразу после введения назначенной дозы препарата Еврисди® (см. рисунок O). См. шаг E относительно информации об очистке шприца. D) Как вводить суточную дозу препарата Еврисди® через назогастральный зонд Если вы вводите препарат Еврисди® через назогастральный зонд, попросите вашего врача показать вам, каким образом осмотреть назогастральный зонд перед введением препарата Еврисди®. Рисунок Р Шаг D1 Поместите наконечник орального шприца в назогастральный зонд. Медленно нажмите поршень до конца для введения полной дозы препарата Еврисди® (см. рисунок P). Рисунок Q Шаг D2 Проверьте, не осталось ли препарата Еврисди® в оральном шприце (см. рисунок Q). Рисунок R Шаг D3 Промойте назогастральный зонд 10–20 мл воды сразу после введения назначенной дозы препарата Еврисди® (см. рисунок R). См. шаг E относительно информации об очистке шприца. E) Как очистить шприц для перорального введения после применения Рисунок S Шаг E1 Выньте поршень (против сопротивления) из шприца. Хорошо промойте цилиндр орального шприца под чистой проточной водой (см. рисунок S). Рисунок Т Шаг E2 Хорошо промойте поршень под чистой проточной водой (см. рисунок T). Рисунок U Шаг E3 Проверьте, что цилиндр и поршень орального шприца чистые. Положите цилиндр и поршень орального шприца на чистую поверхность в безопасном месте для высыхания (см. рисунок U). Вымойте руки. После того как цилиндр и поршень орального шприца высохнут, поместите поршень обратно в цилиндр орального шприца и храните шприц до следующего применения.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эврисди ® у пациентов в возрасте до 16 дней не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Отсутствует опыт передозировки препаратом Еврисди® в клинических исследованиях. Отсутствует известный антидот при передозировке препаратом Еврисди®. При передозировке следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и начать поддерживающую терапию.

Классификация частоты возникновения побочных реакций лекарственного средства: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). Краткая характеристика профиля безопасности У пациентов с СМА с инфантильным началом наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях лекарственного средства Эврисди®, были повышение температуры тела (54,8 %), сыпь (29 %) и диарея (19,4 %). У пациентов с СМА с более поздним началом наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях лекарственного средства Эврисди®, были повышение температуры тела (21,7 %), головная боль (20 %), диарея (16,7 %) и сыпь (16,7 %). Вышеуказанные побочные реакции возникали без идентифицированных клинических особенностей или характера связи со временем и в целом исчезали без прекращения лечения лекарственным средством Эврисди® у пациентов с СМА с инфантильным началом и поздним началом. Таблица 7 Резюме побочных реакций у пациентов с СМА с инфантильным началом и поздним началом, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата Эврисди® Класс системы органов СМА с инфантильным началом 2 (тип 1) СМА с поздним началом 3 (тип 2 и 3) Желудочно-кишечные расстройства Диарея Очень часто Очень часто Тошнота Не применимо Часто Язвы слизистой оболочки ротовой полости и афтозные язвы Часто Часто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь 1 Очень часто Очень часто Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Не применимо Очень часто Общие нарушения и реакции в месте введения Повышение температуры тела (включая гипертермию) Очень часто Очень часто Инфекции и инвазии Инфекция мочевыводящих путей (включая цистит) Часто Часто Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия Не применимо Часто 1 В том числе дерматит, угреподобный дерматит, аллергический дерматит, эритема, фолликулит, сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь. 2 У пациентов с СМА с инфантильным началом (FIREFISH, части 1 и 2) побочные реакции определены как явления, которые произошли у ≥ 2 % пациентов или более и причинная связь которых с препаратом Эврисди® возможна. 3 У пациентов с СМА с поздним началом (SUNFISH, часть 2) побочные реакции определены как явления, возникавшие на ≥ 2 % чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Эврисди®, по сравнению с таковыми в группе плацебо во время двойного контролируемого слепого периода лечения, и причинная связь которых с препаратом Эврисди® возможна. Имеющиеся данные по безопасности ограничены в отношении числа пациентов, получавших препарат Эврисди®, и продолжительности экспозиции. Могут наблюдаться потенциальные относительно редкие и потенциально серьезные побочные реакции (ПР), которые не были выявлены в ходе программы исследования. В исследовании RAINBOWFISH получены ограниченные данные по безопасности применения лекарственного средства Эврисди® для новорожденных и младенцев с пресимптоматической СМА. Исследование RAINBOWFISH — это открытое исследование с одной группой, которое включало 26 пациентов с пресимптоматической СМА в возрасте от 16 до 41 дня (диапазон массы тела от 3,1 до 5,7 кг) на момент введения первой дозы. В первичном анализе средняя продолжительность терапии составила 20,4 месяца (диапазон: от 10,6 до 41,9 месяцев) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Клиническая эффективность»). Профиль безопасности препарата Эврисди® у пациентов с пресимптомным состоянием в исследовании RAINBOWFISH можно сравнить с профилем безопасности у пациентов с симптоматической СМА, получавших лечение препаратом Эврисди® в ходе клинических исследований. Долгосрочные данные на данный момент отсутствуют. Профиль безопасности у пациентов с СМА, ранее получавших другую модифицирующую терапию На основании первичного анализа участников исследования JEWELFISH профиль безопасности препарата Эврисди® у ранее леченных пациентов, получавших лечение препаратом Эврисди® в течение периода до 59 месяцев в исследовании JEWELFISH, согласуется с профилем безопасности при лечении ранее не леченных пациентов с СМА, получавших препарат Эврисди® в исследованиях FIREFISH (части 1 и 2), SUNFISH (части 1 и 2) и RAINBOWFISH. Пациенты, ранее получавшие нусинерсен (n = 76) или онасемноген абепарвовек (n = 14), были включены в исследование JEWELFISH (см. подраздел «Клиническая эффективность»). Доклинические эффекты Доклинические эффекты в отношении структуры сетчатки, эпителиальной ткани и гематологических параметров, описанные в разделе «Доклинические данные», на сегодняшний день не наблюдались в проведенных клинических исследованиях препарата Эврисди® при СМА. Удлинение QT Анализ фармакокинетики/фармакодинамики показал отсутствие признаков удлинения QTc в результате применения препарата Эврисди® с экспозицией в терапевтическом диапазоне, однако нет соответствующих данных при применении препарата Эврисди® при экспозиции, превышающей терапевтический диапазон. Опыт пострегистрационной фазы применения Во время пострегистрационного применения наблюдался кожный васкулит, симптомы которого исчезли после окончательной отмены лекарственного средства Эврисди®. На основании имеющихся данных невозможно определить категорию заболеваемости и частоту возникновения этой побочной реакции. Имеются лишь ограниченные данные применения в пострегистрационный период новорожденным в возрасте до 16 дней.

2 лет. После восстановления готовый к использованию пероральный раствор стабилен в течение 64 дней при хранении в холодильнике при температуре 2–8 ºС. При необходимости пациент или лицо, которое за ним ухаживает, могут хранить пероральный раствор при комнатной температуре (ниже 40 °C) суммарно не более 5 дней.

Хранить порошок для приготовления раствора для приёма внутрь при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить готовый к использованию раствор для приёма внутрь в холодильнике при температуре 2–8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Держать флакон плотно закрытым и всегда хранить в вертикальном положении. Несовместимость. Не наблюдалось несовместимости между препаратом Эврисди ® и рекомендованными шприцами многократного использования для приёма препарата внутрь.

Стеклянный флакон объёмом 100 мл янтарного цвета (класс III согласно Фарм. США и Евр. Фарм.) с белой крышкой с функцией защиты от вскрытия детьми (наружная оболочка из полиэтилена высокой плотности; внутренняя оболочка из гомополимера полипропилена) с кольцом контроля первого вскрытия и прокладкой из полиэтилена и поливинилиденхлорида в комплекте с 1 адаптером для флакона, 2 оральными шприцами многократного применения объёмом 1 мл (каждый в полиэтиленовом пакетике), 2 оральными шприцами многократного применения объёмом 6 мл (каждый в полиэтиленовом пакетике) и 1 оральным шприцем многократного применения объёмом 12 мл (в полиэтиленовом пакетике), которые помещены в полиэтиленовый пакет. По 1 флакону и 1 комплекту в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария