Еверонат 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭВЕРОНАТ (EVERO NAT)

действующее вещество: everolimus ; 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг эверолимуса; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321); гипромеллоза; лактоза, безводная; ацетон; кроспovidон; магния стеарат .

Таблетки. Основные физико-химические свойства: 5 мг: таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, плоской формы, с гравировкой «EVR» с одной стороны и «5» с другой стороны; 10 мг: таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, плоской формы, с гравировкой «EVR» с одной стороны и «NAT» с другой стороны.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E10.

Эверолимус – селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треониновую киназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который ингибирует активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Ингибирование сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующих белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ТСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF‑A и снижению VEGF‑D. Эверолимус – сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo .

Абсорбция. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (C max ) достигаются через медианное время, равное 1 часу, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значения C max пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус является субстратом и умеренным ингибитором PgP. Влияние пищи. У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренную с помощью AUC) на 22 %, а C max – на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а C max – на 42 %. Однако пища не оказывала очевидного влияния на профиль «концентрация – время» для постабсорбционной фазы. Распределение. Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме крови, составляет примерно 20 % от общей концентрации в крови, наблюдаемой у больных раком, применяющих эверолимус по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составил 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей. Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов почти в 100 раз ниже активности эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности. Элиминация. Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составило 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов. Специальных исследований выведения с участием онкопациентов не проводилось, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5 % – с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было. Фармакокинетика равновесного состояния. После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC 0 -τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значения C max пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение t max наблюдается через 1-2 часа после применения дозы. Значения AUC 0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали. Особые группы пациентов. Нарушения функции печени. Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях однократных пероральных доз эверолимуса с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд–Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 лиц с нормальной функцией печени. Во втором исследовании с участием 34 лиц с различной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (то есть AUC 0‑inf ) у пациентов с легкими (класс А по Чайлд–Пью), умеренными (класс В по Чайлд–Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд–Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6; 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлд–Пью. Учитывая результаты двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы. Нарушения функции почек. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значения CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию. Пациенты пожилого возраста. При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было. Этническая принадлежность. Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. По результатам анализа популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20 % выше. Клинические характеристики.

- Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию. - Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием. - Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Эверонат предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессирующим заболеванием. - Лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Поэтому на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1. Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфflux эверолимуса из клеток кишечника. Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфflux эверолимуса из клеток кишечника. Влияние других действующих веществ на эверолимус. Таблица 1 Активное вещество по виду взаимодействия Взаимодействие – изменение AUC/C max эверолимуса Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон) Рекомендации по одновременному применению Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP Кетоконазол Значения AUC увеличились в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5). Значения C max увеличились в 4,1 раза (диапазон 2,6–7). Не рекомендуется одновременное применение Эверонат и мощных ингибиторов. Итраконазол, позаконазол, вориконазол Не исследовали. Возможно сильное повышение концентрации эверолимуса. Телитромицин, кларитромицин Нефазодон Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP Эритромицин Значения AUC увеличились в 4,4 раза (диапазон 2–12,6). Значения C max увеличились в 2 раза (диапазон 0,9–3,5). Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP нельзя избежать, следует соблюдать осторожность. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Если применение умеренного ингибитора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства применяемых умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно вновь применять препарат Эверонат в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии. Иматиниб Значения AUC увеличились в 3,7 раза. Значения C max увеличились в 2,2 раза. Верапамил Значения AUC увеличились в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Значения C max увеличились в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). Циклоспорин для перорального применения Значения AUC увеличились в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Значения C max увеличились в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). Флуконазол Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Дилтиазем Дронедарон Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Амprenавир, фозампренавир Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Каннабидиол (ингибитор P-gp) AUC ↑ в 2,5 раза Cmax ↑ в 2,5 раза Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть различными). Следует избегать этой комбинации. Мощные и умеренные индукторы CYP3A4 Рифампицин Значения AUC снизились на 6 3 % (диапазон 0–80 %). Значения C max снизились на 58 % (диапазон 10–70 %). Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4. Если пациент нуждается в одновременном применении мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг на 4-й день и 8-й день после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительно прошла), и только после его окончания можно вновь применять препарат в дозе, которую применяли до начала одновременного применения препаратов. Дексаметазон Не исследовали. Возможно снижение концентрации. Противоэпилептические средства (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) Не исследовали. Возможно снижение концентрации. Эфавиренц, невирапин Не исследовали. Возможно снижение концентрации. Зверобой (Hypericum perforatum) Не исследовали. Возможно значительное снижение концентрации. Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой. Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус. С учетом результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается подавление CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту C max мидазолама на 25 %, AUC (0‑inf) – на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено подавлением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается. Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило C min октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось. Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало C min и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недель) не различались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что увеличение уровней экземестана повлияет на эффективность или безопасность. Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, которые сопутствующе применяют ингибитор АПФ (например раميприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека. Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в течение лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать прививок живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшнотифозные вакцины TY21a.

Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является классовым эффектом для производных рапамицина, включая Эверонат. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших эверолимус, в том числе у пациентов, применявших эверолимус по показанию почечно-клеточная карцинома (ПКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или иного немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP/PCP). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать о всех новых и усилившихся уже имеющихся респираторных симптомах. Пациенты, у которых на рентгеновских снимках выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или совсем их не имеют, могут продолжать применение Эверонат без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов. Для пациентов, которым требуется применение кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразна профилактика пневмонии, вызванной PJP/PCP. Инфекции. Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применявших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, приводили к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда – летальными. Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении Эвероната. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Эверонатом. Во время применения Эвероната следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или полностью отменить Эверонат. В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Эверонат следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию. Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение профилактики PJP/PCP при необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Реакции повышенной чувствительности. При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него). Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ (например раميприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового). Стоматит. Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Эверонат. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в период постменопаузы с раком молочной железы, получавших лечение эверолимусом и экземестаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде полоскания для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде полоскания для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут усугублять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, принимающим стероидные препараты. Противогрибковые средства не следует применять до установления диагноза грибковой инфекции. Случаи почечной недостаточности. Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, применявших эверолимус. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек. Лабораторные анализы и мониторинг. Функция почек. В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии Эверонатом и периодически после этого следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина. Уровень глюкозы в крови. В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Эверонатом и периодически после этого следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Эверонат применяется сопутствующе с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Эвероната. Уровень липидов в крови. Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии Эверонатом и периодически после этого рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии. Показатели крови. В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Эверонатом и периодически после этого рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови. Карциноидные опухоли. В ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата эверолимуса для пациентов с карциноидными опухолями не были доказаны. Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких. У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом Эверонат. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли. Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эфflux-насосом P-гликопротеина (PgP). Если не удается избежать одновременного применения индуктора CYP3A4 и/или ингибитора PgP умеренного уровня, следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента. Коррекцию дозы можно проводить на основе прогнозируемой AUC (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4/PgP приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Эверонатом и мощными ингибиторами CYP3A4/PgP не рекомендуется. Следует с осторожностью применять Эверонат в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющими узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если Эверонат применяется с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или карбамазепином), за пациентом следует наблюдать на предмет появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применения. Нарушения функции печени. Экспозиция эверолимуса возрастала у пациентов с легкими (класс А по Чайлд–Пью), средней тяжести (класс В по Чайлд–Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд–Пью) нарушениями функции печени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью) Эверонат рекомендуется применять, только если возможная польза превышает риск. До сих пор нет никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые позволили бы рекомендовать коррекцию дозы для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени. Вакцинация. Во время лечения Эверонатом вакцинацию живыми вакцинами не проводят. Лактоза. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот лекарственный препарат. Осложнения при заживлении ран. Нарушения заживления ран характерны для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Эверонат. Поэтому в предоперационный период Эверонат следует применять с осторожностью.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после завершения лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например пероральные, инъекционные или имплантационные гормональные, не содержащие эстрогенов, методы контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства. Беременность. Достаточных данных о применении эверолимуса беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не рекомендуется в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим средств контрацепции. Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы. Фертильность. Данных о способности эверолимуса приводить к мужскому и женскому бесплодию нет, однако у пациенток женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и связанный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основании данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих эверолимус.

Эверонат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения Эверонатом пациенты испытывают утомляемость, они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Лечение Эверонатом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства. Доза. Рекомендуемая доза Эвероната составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу. Коррекция доз в связи с возникновением побочных реакций. Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозирования. Дозу Эвероната можно уменьшить или временно отменить препарат. При нежелательных реакциях 1 степени при коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки, но не менее. В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановке или прекращению применения препарата эверолимуса вследствие побочных реакций. Приводятся также общие рекомендации по ведению пациентов. Клинический вывод врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Коррекция дозы препарата Эверонат и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями. Таблица 2 Нежелательная реакция Тяжесть 1 Коррекция дозы препарата Эверонат и рекомендации по ведению пациентов Неинфекционный пневмонит 2 степень Рассмотреть целесообразность приостановки лечения до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверонат в дозе 5 мг в сутки. Прекратить лечение при отсутствии ослабления симптомов в течение 4 недель. 3 степень Приостановить лечение препаратом Эверонат до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Эверонат в дозе 5 мг в сутки. При повторном развитии проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения. 4 степень Прекратить применение препарата Эверонат. Стоматит 2 степень Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверонат в той же дозе. При повторном развитии проявлений стоматита 2 степени приостановить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверонат в дозе 5 мг в сутки. 3 степень Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверонат в дозе 5 мг в сутки. 4 степень Прекратить применение препарата Эверонат. Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений) 2 степень При умеренных проявлениях токсичности коррекция дозы не требуется. Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверонат в той же дозе. При повторном развитии проявлений токсичности 2 степени приостановить применение препарата Эверонат до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе 5 мг в сутки. 3 степень Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Эверонат в дозе 5 мг в сутки. При повторном развитии проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения. 4 степень Прекратить применение препарата Эверонат. Метаболические нарушения (например гипергликемия, дислипидемия) 2 степень Коррекция дозы не требуется. 3 степень Временная приостановка применения препарата. Повторно начать применение препарата Эверонат в дозе 5 мг в сутки. 4 степень Прекратить применение препарата Эверонат. Тромбоцитопения 2 степень (< 75, ≥ 50 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 10 9 /л). Возобновлять применение препарата в той же дозе. 3 и 4 степень (< 50 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 10 9 /л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки. Нейтропения 2 степень (≥ 1 × 10 9 /л) Коррекция дозы не требуется. 3 степень (< 1, ≥ 0,5 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 10 9 /л). Возобновить применение препарата в той же дозе. 4 степень (< 0,5 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 10 9 /л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки. Фебрильная нейтропения 3 степень Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1,25 × 10 9 /л) и исчезновения лихорадки. Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки. 4 степень Прекратить применение препарата Эверонат. 1 Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 Национального института рака США (US NCI). Особые популяции. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется. Нарушения функции почек. Коррекция дозы не требуется. Нарушения функции печени. • Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлд–Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки. • Нарушения функции печени средней тяжести (класс B по Чайлд–Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки. • Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд–Пью): рекомендовано применять препарат Эверонат только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг в сутки. Следует проводить коррекцию дозы при изменении характеристик функции печени (по шкале Чайлд–Пью) у пациента в ходе лечения. Способ применения. Эверонат следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Безопасность и эффективность применения препарата Эверонат детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. На данный момент информации нет.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к приемлемому профилю острой переносимости. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия.

Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы. Профиль безопасности установлен по объединенным данным о 2879 пациентах, принимавших эверолимус по показаниям ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями фазы III, а 6 – открытыми исследованиями фазы I и фазы II. Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль. Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3–4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны по CTCAE версии 3.0 и 4.03. Таблица 3 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с наибольшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, применявших эверолимус по 10 мг/сутки, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений. Таблица 3 Инфекции и инвазии Очень часто Инфекции а* Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Анемия Часто Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения Нечасто Панцитопения Редко Истинная эритроцитарная аплазия Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия Часто Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия Психические расстройства Часто Бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Нарушение вкусовых ощущений, головная боль Нечасто Агрессия Со стороны органа зрения Часто Отек век Нечасто Конъюнктивиты Со стороны сердца Нечасто Застойная сердечная недостаточность Со стороны сосудов Часто Кровотечения b , артериальная гипертензия Нечасто Приливы, тромбоз глубоких вен Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто Пневмонит c , носовое кровотечение, кашель Часто Одышка Нечасто Кровохаркание, легочная эмболия Редко Острый респираторный дистресс-синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Стоматит d , диарея, тошнота Часто Рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости и гортани, диспепсия, дисфагия Со стороны печени Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Высыпания, зуд Часто Сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезийный синдром, кожное шелушение, поражение кожи Редко Ангионевротический отек* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Боль в суставах Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность* Нечасто Повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность* Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Нерегулярные менструации e Нечасто Аменорея e * Общие расстройства Очень часто Утомляемость, астения, периферические отеки Часто Лихорадка Нечасто Боль в груди некардиологического происхождения, нарушение заживления ран Исследования Очень часто Снижение массы тела *См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включая (часто) пневмонию, инфекции мочевых путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония PJP/PCP и гепатит B (см. раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит. b Включая различные случаи кровотечений из различных мест, которые не указаны отдельно. c Включая (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит. d Включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке ротовой полости и языка и (нечасто) боль в деснах, глоссит, глоссодиния. e Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщенных данных. Описание отдельных нежелательных реакций. Применение эверолимуса в ходе клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии. В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрацией креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в ходе постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, наблюдались случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него. Пациенты пожилого возраста. В объединенной популяции для оценки безопасности 37 % пациентов, принимавших эверолимус, были в возрасте ≥ 65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, утомляемость и одышка. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение пользы/риска применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистеры в картонной коробке.

по рецепту.

Наткo Фарма Лимитед.

Фарма Дивижн, Котхур, Рангареддi, Телангана 509228, Индия.