Еверолімус-Віста 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА (EVEROLIMUS-VISTA)

действующее вещество: эверолимус; 1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг эверолимуса; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза, лактоза безводная, лактоза, моногидрат, кроспович΄дон, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки; 2,5 мг: таблетки с тиснением Е9VS с одной стороны и 2,5 с другой стороны; 5 мг: таблетки с тиснением E9VS 5 с одной стороны 10 мг: таблетки с тиснением E9VS 10 с одной стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эверолимус. Код АТХ L01E G02.

Эверолимус – селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треониновую киназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ТСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF‑A и снижению VEGF‑D. Эверолимус – мощный ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Абсорбция. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальная концентрация эверолимуса (C max ) достигается через медианное время, равное 1 часу, после ежедневного применения 5 мг или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значения C max пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус является субстратом и умеренным ингибитором PgP. Влияние пищи. У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренную с помощью AUC) на 22 %, а C max – на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а C max – на 42 %. Однако пища не оказывала очевидного влияния на профиль «концентрация-время» для постабсорбционной фазы. Относительная биодоступность/биоэквивалентность. В исследовании относительной биодоступности значения AUC0‑inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии были эквивалентны соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение C max при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составляло 72 % от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Распределение. Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество эверолимуса, содержащееся в плазме крови, составляет примерно 20 % от общей концентрации в крови, наблюдаемой у больных раком, применяющих эверолимус по 10 мг в сутки. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей. Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов почти в 100 раз ниже активности эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности. Элиминация. Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составляло 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов. Специальных исследований выведения с участием онкопациентов не проводилось, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5 % – с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было. Фармакокинетика равновесного состояния. После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значения C max пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение t max наблюдается через 1‑2 часа после приема дозы. Значения AUC0-τ и минимальная концентрация (C min ) перед приемом дозы значимо коррелировали. Особые группы пациентов. Нарушения функции печени. Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях однократных пероральных доз с участием 8 и 34 взрослых с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 лиц с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 лиц с нормальной функцией печени. Во втором исследовании с участием 34 лиц с различной степенью нарушения функции печени экспозиция эверолимуса (то есть AUC0‑inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), умеренными (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд-Пью) нарушениями функции печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Результаты моделирования фармакокинетики эверолимуса при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования пациентам с нарушениями функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлд-Пью. Учитывая результаты двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы. Нарушения функции почек. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значения CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию. Пациенты пожилого возраста. При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было. Этническая принадлежность. Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. По данным анализа популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20 % выше. Клинические характеристики.

- Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию. - Лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов). - Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием. - Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессирующим заболеванием.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Поэтому на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1. Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника. Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника. Таблица 1. Влияние других действующих веществ на эверолимус. Активное вещество по виду взаимодействия. Взаимодействие – изменение AUC/C max эверолимуса. Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон). Рекомендации по одновременному применению. Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP. Кетоконазол: значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5). Значение C max увеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6–7). Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и мощных ингибиторов. Итраконазол, позаконазол, вориконазол: не исследовалось. Возможно сильное повышение концентрации эверолимуса. Телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир. Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP. Эритромицин: значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2–12,6). Значение C max увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9–3,5). Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP невозможно избежать, следует соблюдать осторожность. Если пациенту необходимо одновременное применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов и, при необходимости, рекомендуемую корректировку дозы эверолимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Если применение умеренного ингибитора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства применяемых умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно вновь применять эверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии. Иматиниб: значение AUC увеличилось в 3,7 раза. Значение C max увеличилось в 2,2 раза. Верапамил: значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Значение C max увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). Циклоспорин для перорального применения: значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Значение C max увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). Канабидиол (ингибитор PgP): значение AUC увеличилось в 2,5 раза. Значение C max увеличилось в 2,5 раза. Флуконазол: не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Дилтиазем, дронедарон: не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Амprenавир, фосампренавир: не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP: не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть различными). Следует избегать этой комбинации. Мощные и умеренные индукторы CYP3A4. Рифампицин: значение AUC снизилось на 3 % (диапазон 0–80 %). Значение C max снизилось на 58 % (диапазон 10–70 %). Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4. Если пациенту необходимо одновременное применение мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг на 4-й день и 8-й день после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительно прошла), и только после его окончания можно вновь применять препарат в дозе, применявшейся до начала одновременного применения препаратов. Дексаметазон: не исследовалось. Возможно снижение концентрации. Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): не исследовались. Возможно снижение концентрации. Efavirenz, невирапин: не исследовались. Возможно снижение концентрации. Зверобой (Hypericum perforatum): не исследовался. Возможно значительное снижение концентрации. Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой. Лекарственные средства, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус. С учетом результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключено подавление CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту C max мидазолама на 25 %, AUC (0‑inf) – на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено подавлением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию системно применяемых субстратов CYP3A4 не ожидается. Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило C min октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось. Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало C min и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недель) не различались в двух группах лечения. Увеличения частоты побочных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что увеличение уровня экземестана повлияет на эффективность или безопасность. Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, сопутствующе применяющие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека. Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в ходе лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать прививок живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a. Лучевая терапия. Сообщалось об усилении токсического действия лучевой терапии у пациентов, применявших эверолимус (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является классовым эффектом для производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших эверолимус, в том числе у пациентов, применявших эверолимус по показанию почечно-клеточная карцинома (ПКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или иного немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и усилившихся уже имеющихся респираторных симптомах. Пациенты, у которых на рентгеновских снимках выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или не имеют их вовсе, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов. Для пациентов, которым необходимо применение кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразна профилактика пневмонии, вызванной PJP/PCP. Инфекции. Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может вызвать у пациента бактериальные, грибковые, вирусные или протозойные инфекции, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применявших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, приводили к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда – летальными. Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении эверолимуса. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом. Во время применения эверолимуса следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов инфекций. В случае диагностики инфекционного заболевания следует немедленно назначить адекватное лечение, а также прервать применение или полностью отменить эверолимус. В случае диагностики инвазивной системной грибковой инфекции эверолимус необходимо отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию. Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться профилактика PJP/PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Реакции повышенной чувствительности. При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него). Совместное применение с ингибиторами АПФ. Пациенты, одновременно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка с нарушением функции дыхания или без такового). Стоматит. Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших эверолимус. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы, получавших лечение эверолимусом и экземестаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять лекарственные средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут усугублять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции. Случаи почечной недостаточности. Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, применявших эверолимус. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек. Лабораторные анализы и мониторинг. Функция почек. В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии эверолимусом и периодически потом следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина. Уровень глюкозы в крови. В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии эверолимусом и периодически потом следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если эверолимус применяется одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения эверолимуса. Уровень липидов в крови. Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии эверолимусом и периодически потом рекомендуется контролировать уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии. Показатели крови. В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии эверолимусом и периодически потом рекомендуется проводить мониторинг показателей общего анализа крови. Карциноидные опухоли. В ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо (Сандостатин® ЛАР®) сравнивали с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости численно отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения эверолимуса для пациентов с карциноидными опухолями не были доказаны. Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких. У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например, подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии эверолимусом. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли. Взаимодействия. Необходимо избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эфлюксным насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента. Дозу эверолимуса корректируют на основе прогнозируемой AUC. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4/PgP приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение эверолимусом и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется. Следует с осторожностью применять эверолимус в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющими узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если эверолимус применяется с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи, или карбамазепином), за пациентом следует наблюдать на предмет появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применения. Нарушения функции печени. Экспозиция эверолимуса возрастала у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд-Пью) нарушениями функции печени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) эверолимус рекомендуется применять только тогда, когда возможная польза превышает риск. До сих пор нет никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые позволили бы рекомендовать коррекцию дозы для предотвращения побочных реакций у пациентов с нарушениями функции печени. Вакцинация. Во время лечения эверолимусом вакцинацию живыми вакцинами не проводят. Осложнения при заживлении ран. Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая эверолимус. Поэтому в предоперационный период эверолимус следует применять с осторожностью. Осложнения лучевой терапии. Сообщалось о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (в частности, лучевом эзофагите, лучевом пневмоните и лучевом поражении кожи), включая летальные случаи, при применении эверолимуса во время лучевой терапии или вскоре после нее. Поэтому необходимо предостережение относительно усиления токсичности лучевой терапии у пациентов, применяющих эверолимус в близкой временной взаимосвязи с лучевой терапией. Также сообщалось о синдроме лучевого ожога у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом. При возникновении синдрома лучевого ожога следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения эверолимусом. Важная информация о вспомогательных веществах. Лактоза. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, этот лекарственный препарат назначать нельзя.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный контрацептив без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства. Беременность. Достаточных данных о применении эверолимуса беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы. Фертильность. Данных о возможности эверолимуса приводить к мужскому и женскому бесплодию нет, однако у пациенток женского пола под влиянием эверолимуса наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих эверолимус.

Эверолимус оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения эверолимусом пациенты испытывают утомляемость, они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Лечение эверолимусом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства. Доза. Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием лекарственного средства пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу. Коррекция доз в связи с возникновением побочных реакций. Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозирования. Дозу эверолимуса можно уменьшить или временно отменить лекарственное средство. При нежелательных реакциях 1 степени коррекции доз обычно не требуется. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки, но не менее. В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановке или прекращению применения эверолимуса вследствие побочных реакций. Приводятся также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Таблица 2. Коррекция дозы эверолимуса и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями. Нежелательная реакция – Тяжесть 1 – Коррекция дозы эверолимуса и рекомендации по ведению пациентов. Неинфекционный пневмонит – 2 степень: Рассмотреть целесообразность приостановки лечения до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. Прекратить лечение в случае отсутствия уменьшения симптомов в течение 4 недель. – 3 степень: Приостановить лечение эверолимусом до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения. – 4 степень: Прекратить применение эверолимуса. Стоматит – 2 степень: Временно приостановить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение эверолимуса в той же дозе. В случае повторного развития проявлений стоматита 2 степени приостановить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. – 3 степень: Временно приостановить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. – 4 степень: Прекратить применение эверолимуса. Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений) – 2 степень: При умеренных проявлениях токсичности коррекция дозы не требуется. Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение эверолимуса в той же дозе. В случае повторного развития проявлений токсичности 2 степени приостановить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. – 3 степень: Временно приостановить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения. – 4 степень: Прекратить применение эверолимуса. Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия) – 2 степень: Коррекция дозы не требуется. – 3 степень: Временно приостановить применение эверолимуса. Повторно начать применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. – 4 степень: Прекратить применение эверолимуса. Тромбоцитопения – 2 степень (< 75, ≥ 50 × 10 9 /л): Временно прекратить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 10 9 /л). Возобновить применение эверолимуса в той же дозе. – 3 и 4 степень (< 50 × 10 9 /л): Временно прекратить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 10 9 /л). Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. Нейтропения – 2 степень (≥ 1 × 10 9 /л): Коррекция дозы не требуется. – 3 степень (< 1 ≥ 0,5 × 10 9 /л): Временно прекратить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 109 /л). Возобновить применение эверолимуса в той же дозе. – 4 степень (< 0,5 × 10 9 /л): Временно прекратить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 10 9 /л). Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. Фебрильная нейтропения – 3 степень: Временно прекратить применение эверолимуса до уменьшения симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1,25 × 10 9 /л) и исчезновения лихорадки. Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. – 4 степень: Прекратить применение эверолимуса. 1 Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 Национального института рака США (US NCI). Особые популяции. Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется. Нарушения функции почек: коррекция дозы не требуется. Нарушения функции печени: • Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлд-Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки. • Нарушения функции печени средней тяжести (класс B по Чайлд-Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки. • Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью): рекомендуется применять эверолимус только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг в сутки. Следует проводить коррекцию дозы в случае изменения характеристик функции печени (по шкале Чайлд-Пью) у пациента в ходе лечения. Способ применения. Эверолимус следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Безопасность и эффективность применения эверолимуса детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. На сегодняшний день данных нет.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. Симптомы. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к приемлемому профилю острой переносимости. Лечение. Во всех случаях передозировки следует начинать общие поддерживающие мероприятия.

Пациенты с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы. Профиль безопасности установлен на основании объединенных данных по 2879 пациентам, принимавшим эверолимус по показаниям ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями фазы III, а 6 – открытыми исследованиями фазы I и фазы II. Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее распространенными побочными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, высыпания, утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль. Наиболее распространенными побочными реакциями 3–4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, высыпания, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны по CTCAE версии 3.0 и 4.03. Таблица 3 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с наибольшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, применявших эверолимус по 10 мг/сутки, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений. Таблица 3. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции а*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия; часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто – гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия. Психические расстройства: часто – бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто – нарушение вкусовых ощущений, головная боль; нечасто – агрессия. Со стороны органов зрения: часто – отек век; нечасто – конъюнктивит. Со стороны сердца: нечасто – застойная сердечная недостаточность. Со стороны сосудистой системы: часто – кровотечения b, артериальная гипертензия, лимфедема g; нечасто – приливы, тромбоз глубоких вен. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто – пневмонит c, носовое кровотечение (эпистаксис), кашель; часто – одышка; нечасто – кровохарканье, легочная эмболия; редко – острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит d, диарея, тошнота; часто – рвота, сухость во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта и гортани, диспепсия, дисфагия. Со стороны печени: часто – повышение уровня АЛТ и АСТ. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – высыпания, зуд; часто – сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезийный синдром, шелушение кожи, поражение кожи; редко – ангионевротический отек*. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность*; нечасто – повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность*. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – нерегулярные менструации e; нечасто – аменорея e*. Общие расстройства: очень часто – утомляемость, астения, периферические отеки; часто – лихорадка; нечасто – боль в груди некардиологического происхождения, нарушение заживления ран. Исследования: очень часто – снижение массы тела. Травмы, отравления и процедурные осложнения: частота неизвестна f – синдром лучевого ожога*. * См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония PJP/PCP и гепатит B (см. раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит. b Включая различные случаи кровотечений из разных мест, не указанные отдельно. c Включая (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит. d Включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке ротовой полости и языка и (нечасто) боль в деснах, глоссит, глоссодинию. e Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщенных данных. f Информация о побочной реакции получена в пострегистрационных исследованиях. g Информация о побочной реакции получена из пострегистрационных отчетов. Частота определена на основе объединенных данных по безопасности онкологических исследований. Описание отдельных нежелательных реакций. Применение эверолимуса в ходе клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита B, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии. В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрацией креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, наблюдались случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него. Пациенты пожилого возраста. В объединенной популяции для оценки безопасности 37 % пациентов, принимавших эверолимус, были в возрасте ≥ 65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, утомляемость и одышка. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Испания, С.Л. (Sintetica? — Sintón Hispania, S.L.)

Ул. К/Кастельо, n o 1, Сант Бой де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.