Еверолімус-Тева 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эверолимус-Тева (Everolimus - Teva)

действующее вещество: эверолимус; 1 таблетка содержит эверолимуса 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза (тип 2910, 3 мПа·с), лактозы моногидрат (450 М), лактоза безводная, кроспovidон (тип А), магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Таблетки по 2,5 мг: белые продолговатые плоские таблетки со скошенным краем, с штампом «EV» с одной стороны и «2.5» – с другой. Размер приблизительно 10 × 4 мм; Таблетки по 5 мг: белые продолговатые плоские таблетки со скошенным краем, с штампом «EV» с одной стороны и «5» – с другой. Размер приблизительно 12 × 5 мм; Таблетки по 10 мг: белые продолговатые плоские таблетки со скошенным краем, с штампом «EV» с одной стороны и «10» – с другой. Размер приблизительно 15 × 6 мм.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эверолимус. Код АТХ L01E G02.

Эверолимус — это селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR является основной серин-треониновой киназой, которая активируется при развитии ряда раковых заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 нарушает трансляцию и синтез белков через снижение активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 функции активации эстрогенового рецептора, который отвечает за лигандонезависимую активацию рецептора. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует процессу ангиогенеза в опухоли. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Всасывание. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей максимальная концентрация эверолимуса (C max) достигается за медианное время, составляющее 1 час при ежедневном приёме 5 мг или 10 мг эверолимуса в условиях натощак или с лёгкой нежирной пищей. Значение C max пропорционально дозе в диапазоне от 5 мг до 10 мг. Эверолимус является субстратом и умеренным ингибитором Р-гликопротеина (PgP). Влияние пищи. У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 10 мг эверолимуса на 22 %, а C max – на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 % и C max – на 42 %. Однако пища не влияла на AUC в постабсорбционной фазе. Распределение. Соотношение кровь/плазма эверолимуса, которое зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет 17–73 %. У пациентов, больных раком, применяющих эверолимус в дозе 10 мг в сутки, примерно 20 % от общей концентрации эверолимуса в цельной крови находится в плазме. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями средний равновесный объём распределения (V d) составил 191 л для явного центрального компартмента и 517 л – для явного периферического компартмента. Биотрансформация. Эверолимус – субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального приёма эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека было выявлено шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также обнаружены у животных в исследованиях токсичности. Активность этих метаболитов примерно в 100 раз ниже, чем у эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности. Выведение. Средний оральный клиренс (CL/F) эверолимуса после суточной дозы 10 мг у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей составил 24,5 л/ч. Средний период полувыведения эверолимуса составил примерно 30 часов. У онкопациентов специальные исследования выведения не проводились, однако есть данные исследований с участием пациентов после трансплантации. После приёма разовой дозы меченого радиоактивным изотопом эверолимуса вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выявлялось в кале, а 5 % выделялось с мочой. Исходное вещество в моче и кале не обнаруживали. Фармакокинетика в равновесном состоянии. После применения эверолимуса пациентам с поздними стадиями солидных опухолей равновесная AUC 0-τ была пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 10 мг в сутки. Равновесного состояния достигали в течение 2 недель. C max пропорциональна дозе в диапазоне доз 5–10 мг. Время достижения максимальной концентрации (Т max) наступает через 1–2 часа после применения дозы. Наблюдалась значимая корреляция между AUC 0-τ и минимальной концентрацией перед применением дозы в равновесном состоянии. Особые группы пациентов. Нарушения функции печени. Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса изучали в двух исследованиях однократной пероральной дозы таблеток эверолимуса с участием 8 и 34 пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В первом исследовании средняя AUC эверолимуса у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд – Пью) вдвое превышала таковую у 8 лиц с нормальной функцией печени. Во втором исследовании с участием 34 лиц с различной степенью нарушения функции печени зафиксировано повышение экспозиции (то есть AUC 0-inf) в 1,6, 3,3 и 3,6 раза соответственно у лиц с лёгкими (класс А по Чайлд – Пью), умеренными (класс В по Чайлд – Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлд – Пью) нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Моделирование фармакокинетики многократного применения свидетельствует в пользу рекомендации по дозированию препарата лицам с нарушениями функции печени на основе их статуса по классификации Чайлд – Пью. На основании результатов этих двух исследований пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы. Нарушения функции почек. При популяционном фармакокинетическом анализе у 170 пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации. Пациенты пожилого возраста. При популяционной оценке фармакокинетики у онкологических пациентов не было выявлено значимого влияния возраста (27–85 лет) на оральный клиренс эверолимуса. Этническая принадлежность. Оральный клиренс (CL/F) одинаков у японских и европеоидных пациентов с одинаковой функцией печени. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что клиренс при пероральном применении CL/F у пациентов негроидной расы после трансплантации в среднем на 20 % выше по сравнению с представителями других рас. Клинические характеристики.

Гормон-рецептор-позитивный прогрессирующий рак молочной железы. Лекарственный препарат Эверолимус-Тева показан для лечения в комбинации с экземестаном гормон-рецептор-позитивного, HER2/neu-негативного прогрессирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде без симптоматического заболевания внутренних органов в случае рецидива или прогрессирования после терапии нестероидными ингибиторами ароматазы. Нейроэндокринные опухоли панкреатического происхождения. Лекарственный препарат Эверолимус-Тева показан для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей панкреатического происхождения у взрослых с прогрессирующим заболеванием. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного или легочного происхождения. Лекарственный препарат Эверолимус-Тева показан для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степень 1 или степень 2) нефункциональных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного или легочного происхождения у взрослых с прогрессирующим заболеванием. Почечноклеточная карцинома. Лекарственный препарат Эверолимус-Тева показан для лечения пациентов с прогрессирующей почечноклеточной карциномой, если заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-таргетной терапии.

Гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Поэтому на всасывание и дальнейшее выведение эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и теоретические взаимодействия с отдельными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP приведены в таблице 1. Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови из-за снижения метаболизма или эффлюкса эверолимуса из клеток кишечника. Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, которые являются индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови из-за повышения метаболизма или эффлюкса эверолимуса из клеток кишечника. Таблица 1 Влияние других действующих веществ на эверолимус Активное вещество по виду взаимодействия Взаимодействие – изменение AUC/C max Среднее геометрическое соотношение (диапазон наблюдения) Рекомендации по одновременному применению Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP Кетоконазол AUC ↑ в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5); C max ↑ в 4,1 раза (диапазон 2,6–7,0). Одновременное применение эверолимуса и мощных ингибиторов не рекомендуется. Итраконазол, посаконазол, вориконазол Не исследовалось. Возможно значительное повышение концентрации эверолимуса. Телитромицин, кларитромицин Нефазодон Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP Эритромицин AUC ↑ в 4,4 раза (диапазон 2, 0 –12,6); C max ↑ в 2 раза (диапазон 0,9–3,5). Если применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует соблюдать осторожность. Если пациенту требуется одновременное применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинических данных о такой коррекции дозы нет. В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных реакций. При прекращении приема умеренного ингибитора следует учитывать, что период выведения препарата составляет не менее 2–3 суток (среднее время выведения для большинства распространенных умеренных ингибиторов), и после его завершения можно вновь применять эверолимус в дозе, которая применялась до начала сопутствующего лечения. Иматиниб AUC ↑ в 3,7 раза; C max ↑ в 2,2 раза. Верапамил AUC ↑ в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3); C max ↑ в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). Циклоспорин для перорального применения AUC ↑ в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7); C max ↑ в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). Каннабидиол (ингибитор PgP) AUC ↑ в 2,5 раза; C max ↑ в 2,5 раза. Флуконазол Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Дилтиазем Дронедарон Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Амprenавир, фосампренавир Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть различными). Следует избегать этой комбинации. Мощные и умеренные индукторы CYP3A4 Рифампицин AUC ↓ на 63 % (диапазон 0–80 %); C max ↓ на 58 % (диапазон 10–70 %). Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4. Если пациенту требуется одновременное применение мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг или менее на 4-й и 8-й день после начала применения индуктора. Ожидается, что такая доза эверолимуса скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинических данных о такой коррекции дозы нет. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточное время для значительной деиндукции фермента), и только после его окончания можно вернуться к дозе, применявшейся до начала одновременного приема препаратов. Дексаметазон Не исследовалось. Возможно снижение концентрации. Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) Не исследовали. Возможно снижение концентрации. Эфавиренц, невирапин Не исследовали. Возможно снижение концентрации. Зверобой (Hypericum perforatum) Не исследовали. Возможно значительное снижение концентрации. Во время терапии эверолимусом не следует применять средства, содержащие зверобой. Препараты, плазменная концентрация которых может изменяться под влиянием эверолимуса. Учитывая результаты in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако нельзя исключить ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременный прием перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом вызвал повышение C max мидазолама на 25 %, AUC (0-inf) – на 30 %. Такой эффект, вероятно, вызван ингибированием эверолимусом кишечного CYP3A4. Поэтому при одновременном применении эверолимус может повлиять на биодоступность пероральных субстратов CYP3A4. Однако клинически релевантного влияния на экспозицию субстратов CYP3A4 при системном применении не ожидается. Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию (C min ) октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось. Одновременный прием эверолимуса с эксеместаном повышал C min и C 2h эксеместана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недель) между двумя группами лечения не различались. У пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших такую комбинацию, не наблюдалось повышения частоты побочных реакций, связанных с эксеместаном. Маловероятно, что повышение уровней эксеместана повлияет на эффективность или безопасность. Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, одновременно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»). Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может быть изменен, поэтому во время лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Во время применения лекарственного средства Эверолимус-Тева следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и вакцина против тифа TY21a. Лучевая терапия. У пациентов, применявших эверолимус, наблюдали усиление токсичности лучевой терапии.

Нeинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является классспецифическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Часто у пациентов, принимавших эверолимус, наблюдали неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких). Некоторые случаи были тяжелыми и редко с летальным исходом. Диагноз неинфекционного пневмонита следует рассматривать у пациентов с неспецифическими респираторными признаками и симптомами, такими как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, у которых соответствующие исследования исключили инфекции, новообразования или другие немедикаментозные причины. При дифференциальной диагностике неинфекционного пневмонита необходимо исключить оппортунистические инфекции, такие как пневмония Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любых новых респираторных симптомах или ухудшении имеющихся. Пациенты с рентгенологическими изменениями, свидетельствующими о неинфекционном пневмоните, у которых симптомов немного или они отсутствуют, могут продолжать прием препарата Эверолимус-Тева без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показан прием кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов. У пациентов, которым требуется прием кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, следует рассмотреть профилактику пневмонии Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Инфекции. Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может вызывать предрасположенность к бактериальным, грибковым, вирусным или протозойным инфекциям, включая инфекции оппортунистических патогенов. У пациентов, принимавших эверолимус, наблюдали местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (приводили к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а иногда — летальными. Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске возникновения инфекций при приеме эверолимуса. Инфекции, предшествующие применению эверолимуса, следует надлежащим образом лечить. Их необходимо полностью вылечить до начала применения эверолимуса. При приеме лекарственного средства Эверолимус-Тева следует тщательно наблюдать за появлением симптомов и признаков инфекций. В случае диагностирования инфекции необходимо немедленно начать соответствующее лечение и рассмотреть временную или постоянную отмену приема эверолимуса. Если диагностирована инвазивная системная грибковая инфекция, лечение эверолимусом следует немедленно и полностью прекратить, пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию. При применении эверолимуса наблюдали случаи пневмонии Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим приемом кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств. Если требуется одновременный прием кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств, следует рассмотреть профилактику PJP/PCP. Реакции гиперчувствительности. При применении эверолимуса наблюдали реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся симптомами, включая, но не ограничиваясь, анафилаксию, диспноэ, приливы, боль в груди и ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка, с затруднением дыхания или без него). Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Пациенты, принимающие одновременно иАПФ (например, раميприл), могут иметь повышенный риск ангионевротического отека (то есть отека дыхательных путей или языка, с затруднением дыхания или без него). Стоматит. Стоматит, включая язвы во рту и оральный мукозит, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получающих лечение эверолимусом. Стоматит наблюдался преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Исследование одной группы пациенток в постменопаузе с раком молочной железы, получавших эверолимус и экземестан, показало, что безспиртовой кортикостероидный оральный раствор, используемый в качестве ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту и степень тяжести стоматита. Поэтому лечение стоматита может включать профилактическое и/или терапевтическое применение местного лечения в виде безспиртового орального раствора кортикостероидов в качестве ополаскивателя для полости рта. Однако следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут ухудшать это состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные лекарственные средства. Противогрибковые средства не следует применять до диагностирования грибковой инфекции. Почечная недостаточность. У пациентов, применявших эверолимус, зафиксированы случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые — с летальным исходом. Следует контролировать функцию почек, особенно если у пациента есть дополнительные факторы риска, которые могут в дальнейшем ухудшить функцию почек. Лабораторные тесты и мониторинг. Функция почек. Зафиксировано повышение сывороточного креатинина, обычно незначительное, а также протеинурия. Перед началом лечения эверолимусом и периодически затем рекомендуется мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белка мочи или сывороточного креатинина. Глюкоза крови. Сообщалось о гипергликемии. Перед началом лечения препаратом Эверолимус-Тева и периодически затем рекомендуется мониторинг глюкозы сыворотки натощак. Более частый мониторинг рекомендуется при одновременном приеме лекарственного средства Эверолимус-Тева с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности следует достичь оптимального контроля гликемии перед началом лечения препаратом Эверолимус-Тева. Липиды крови. Сообщалось о дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Перед началом лечения Эверолимус-Тева и периодически затем рекомендуется мониторинг уровней холестерина и триглицеридов крови, а также применение надлежащей медикаментозной терапии. Гематологические параметры. Сообщалось о снижении гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Перед началом лечения эверолимусом и периодически затем рекомендуется мониторинг общего анализа крови. Функциональные карциноидные опухоли. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании пациентов с функциональными карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо сравнивали с плацебо плюс октреотид-депо. Это исследование не достигло первичной конечной точки эффективности (промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) численно показал преимущество в группе плацебо плюс октреотид-депо). Следовательно, безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с функциональными карциноидными опухолями не установлены. Прогностические факторы для нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного или легочного происхождения. У пациентов с нефункциональными желудочно-кишечными или легочными нейроэндокринными опухолями и благоприятными исходными прогностическими факторами, то есть происхождением первичной опухоли из подвздошной кишки и нормальными значениями хромогранина А или без поражения костей, следует проводить индивидуальную оценку пользы/риска перед началом терапии лекарственным средством Эверолимус-Тева. В подгруппе пациентов с первичным происхождением опухоли из подвздошной кишки данные о пользе для выживаемости без прогрессирования были ограничены. Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или мультирезистентной эффлюксной помпой PgP. Если совместного приема с умеренным ингибитором или индуктором CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, следует внимательно контролировать клиническое состояние пациента. Можно рассмотреть коррекцию дозы лекарственного средства Эверолимус-Тева на основе прогнозируемой AUC. Одновременное лечение с мощными ингибиторами CYP3A4/PgP вызывает значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса. На данный момент недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозированию в такой ситуации. Поэтому одновременный прием лекарственного средства Эверолимус-Тева и мощных ингибиторов не рекомендуется. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Эверолимус-Тева в комбинации с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом из-за возможности взаимодействий между препаратами. Если Эверолимус-Тева принимают одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, описанных в инструкциях для лекарственных средств – субстратов CYP3A4 для перорального применения. Нарушение функции печени. Экспозиция эверолимуса возрастала у пациентов с легкими (класс А по Чайлд–Пью), умеренными (класс В по Чайлд–Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд–Пью) нарушениями функции печени. Лекарственное средство Эверолимус-Тева рекомендовано к применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью) только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В настоящее время отсутствуют доступные данные о безопасности и эффективности для обоснования рекомендаций по дозированию при лечении тяжелых побочных реакций у пациентов с нарушениями функции печени. Вакцинация. Во время лечения эверолимусом следует избегать применения живых вакцин. Осложнения заживления ран. Ухудшение заживления ран является классспецифическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Поэтому следует проявлять осторожность при приеме эверолимуса в периоперационный период. Осложнения лучевой терапии. При приеме эверолимуса во время или вскоре после радиотерапии сообщалось о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (таких как лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая летальные случаи. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении усиления лучевой токсичности у пациентов, принимающих эверолимус вблизи по времени с лучевой терапией. Кроме того, сообщалось о синдроме радиационного напоминания (RRS) у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом. При развитии RRS следует рассмотреть временную отмену или прекращение лечения эверолимусом. Лактоза. Пациенты с редким наследственным расстройством непереносимости галактозы, тотальным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать данное лекарственное средство. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Женщины детородного потенциала / контрацепция у мужчин и женщин. Женщины детородного потенциала во время приёма эверолимуса и в течение 8 недель после прекращения лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный негормональный метод контрацепции, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочное устройство и/или женскую/мужскую стерилизацию). Для пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства. Беременность. Достаточных данных о применении эверолимуса у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для взрослых неизвестен. Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются контрацепцией. Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко человека. Однако эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы. Фертильность. Потенциал эверолимуса приводить к бесплодию у пациентов женского и мужского пола неизвестен, однако у пациенток наблюдали аменорею (вторичную аменорею и другие нарушения менструации) и связанный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Данные доклинических исследований свидетельствуют, что применение эверолимуса может нарушать мужскую и женскую фертильность.

Эверолимус оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если у пациентов во время лечения эверолимусом наблюдается повышенная утомляемость, следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Лечение препаратом Эверолимус-Тева должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Дозирование. Для различных режимов дозирования лекарственное средство Эверолимус-Тева доступно в форме таблеток по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемой токсичности. Если доза пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, а вместо этого принять следующую назначенную дозу в обычное время. Коррекция доз вследствие побочных реакций. Лечение тяжелых и/или непереносимых предполагаемых побочных реакций может потребовать снижения дозы и/или временной отмены терапии эверолимусом. При побочных реакциях степени 1 коррекция дозы обычно не требуется. Если необходима коррекция дозы, рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки, но не менее. В таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы для отдельных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Приводятся также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Эверолимус-Тева Побочная реакция Степень 1 Коррекция дозы Эверолимус-Тева Неинфекционный пневмонит Степень 2 Рассмотреть прекращение лечения до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать лечение дозой 5 мг в сутки. Прекратить лечение при отсутствии ослабления симптомов в течение 4 недель. Степень 3 Прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 1. Рассмотреть повторное применение в дозе 5 мг в сутки. Если токсичность возобновится до степени 3, рассмотреть прекращение лечения. Степень 4 Прекратить лечение. Стоматит Степень 2 Временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 1. Повторно начать лечение в той же дозе. В случае повторного развития проявлений стоматита степени 2 приостановить применение препарата до ослабления симптомов до степени ≤ 1. Повторно начать лечение дозой 5 мг в сутки. Степень 3 Временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 1. Повторно начать лечение дозой 5 мг в сутки. Степень 4 Прекратить лечение. Другая негематологическая токсичность (за исключением метаболических осложнений) Степень 2 Если токсичность переносима, коррекции дозы не требуется. Если токсичность становится непереносимой, временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 1. Повторно начать лечение в той же дозе. Если токсичность степени 2 рецидивирует, прекратить лечение до восстановления до степени ≤ 1. Повторно начать лечение дозой 5 мг в сутки. Степень 3 Временно прекратить лечение до восстановления до степени ≤ 1. Рассмотреть повторное начало лечения дозой 5 мг в сутки. Если токсичность рецидивирует до степени 3, рассмотреть прекращение лечения. Степень 4 Прекратить лечение. Метаболические осложнения (например, гипергликемия, дислипидемия) Степень 2 Коррекции дозы не требуется. Степень 3 Временно прекратить лечение. Повторное начало лечения дозой 5 мг в сутки. Степень 4 Прекратить лечение. Тромбоцитопения Степень 2 (< 75, ≥ 50×10 9 / л) Временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 1 (≥ 75×10 9 / л). Повторно начать лечение в той же дозе. Степень 3 и 4 (< 50×10 9 / л) Временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 1 (≥ 75×10 9 / л). Повторное начало лечения дозой 5 мг в сутки. Нейтропения Степень 2 (≥ 1×10 9 / л) Коррекции дозы не требуется. Степень 3 (< 1, ≥ 0, 5×10 9 / л) Временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 2 (≥ 1×10 9 / л). Повторно начать лечение в той же дозе. Степень 4 (< 0, 5×10 9 / л) Временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 2 (≥ 1×10 9 / л). Повторно начать лечение дозой 5 мг в сутки. Фебрильная нейтропения Степень 3 Временно прекратить лечение до ослабления симптомов до степени ≤ 2 (≥ 1, 25×10 9 / л) при отсутствии лихорадки. Повторно начать лечение дозой 5 мг в сутки. Степень 4 Прекратить лечение. 1 Классификация на основе Общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) версия 3.0. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется. Нарушение функции печени. - Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлду–Пью): рекомендуемая доза 7 , 5 мг в сутки. - Умеренные нарушения функции печени (класс В по Чайлду–Пью): рекомендуемая доза 5 мг в сутки. - Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлду–Пью): эверолимус рекомендуется применять только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. В этом случае не следует превышать суточную дозу 2,5 мг. Дозу следует скорректировать, если статус пациента по состоянию функции печени (по шкале Чайлда–Пью) меняется в ходе лечения. Способ применения. Лекарственное средство Эверолимус-Тева следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно, постоянно с пищей или без пищи. Таблетки Эверолимус-Тева необходимо глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Безопасность и эффективность применения эверолимуса детям (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Опыт передозировки у человека крайне ограничен. Назначались однократные дозы до 70 мг с приемлемой острой переносимостью. При случаях любой передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия.

Резюме профиля безопасности. Профиль безопасности основан на объединённых данных для 2879 пациентов, которые применяли эверолимус по утверждённым показаниям в одиннадцати клинических исследованиях, включавших пять рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований фазы III и шесть исследований с открытым дизайном фазы I и фазы II. Наиболее распространённые нежелательные реакции (частота ≥ 1/10) на основе объединённых данных по безопасности (в порядке убывания): стоматит, сыпь, утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферический отёк, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль. Наиболее распространённые нежелательные реакции 3–4 степени (частота от ≥ 1/100 до < 1/10): стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет. Степень выраженности соответствует CTCAE версии 3.0 и 4.03. Ниже приведены нежелательные реакции по категориям частоты, отмеченные в объединённом анализе безопасности. Нежелательные реакции приведены в соответствии с категориями классов систем органов и частоты MedDRA. Категории частоты обозначены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе доступных данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения тяжести. Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции a,*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия. Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Нарушения метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия. Часто: гипertriglицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия. Психические расстройства. Часто: бессонница. Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия, головная боль. Нечасто: агевзия. Со стороны органа зрения. Часто: отёк век. Нечасто: конъюнктивит. Со стороны сердца. Нечасто: застойная сердечная недостаточность. Со стороны сосудов. Часто: кровотечение b, гипертензия, лимфедема g. Нечасто: приливы крови, тромбоз глубоких вен. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: пневмонит c, epistaxis, кашель. Часто: диспноэ. Нечасто: кровохарканье, лёгочная эмболия. Редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит d, диарея, тошнота. Часто: рвота, сухость во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, диспепсия, дисфагия. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: сыпь, зуд. Часто: сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, палмарно-плантарный эритродизестезийный синдром, шелушение кожи, поражение кожи. Редко: ангионевротический отёк*. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия. Со стороны почек и мочевыводящей системы. Часто: протеинурия*, повышение креатинина крови, почечная недостаточность*. Нечасто: повышенное суточное мочеотделение, острая почечная недостаточность*. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Часто: нерегулярные менструации e. Нечасто: аменорея e,*. Общие нарушения и состояния в месте введения. Очень часто: утомляемость, астения, периферический отёк. Часто: пирексия. Нечасто: боль в грудной клетке несердечного происхождения, нарушения заживления ран. Исследования. Очень часто: уменьшение массы тела. Травмы, отравления и процедурные осложнения. Частота неизвестна: синдром лучевого поражения (RRS), потенцирование реакции на облучение f. * См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включает все реакции для системы классов органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллёз, кандидоз, пневмония Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) и гепатит B (см. также раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит. b Включает различные случаи кровотечений в различных областях, которые не приведены отдельно. c Включает (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания лёгких, инфильтрацию лёгких и (редко) лёгочное альвеолярное кровотечение, лёгочную токсичность и альвеолит. d Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, язвы ротовой полости и языка и (нечасто) боль в дёснах, глоссодиния, глоссит. e Частота на основе количества женщин в возрасте 10–55 лет в объединённых данных. f Нежелательные реакции, определённые в пострегистрационный период. g Нежелательные реакции определены на основе пострегистрационных сообщений. Частота определена на основе объединённых данных по безопасности в онкологических исследованиях. Описание отдельных нежелательных реакций. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, эверолимус вызывал тяжёлые случаи реактивации гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемой нежелательной реакцией в период иммуносупрессии. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (включая летальный исход), протеинурией и повышенной концентрацией креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструации). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса было связано со случаями пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), некоторые с летальным исходом. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, отмечались случаи ангионевротического отёка как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него. Пациенты пожилого возраста. В объединённых данных по безопасности 37 % пациентов, применявших эверолимус, были в возрасте ≥ 65 лет. Количество пациентов с нежелательными реакциями, вызвавшими отмену лекарственного средства, было выше среди пациентов ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Чаще всего к отмене препарата приводили такие нежелательные явления, как пневмонит (включая интерстициальные заболевания лёгких), стоматит, утомляемость и диспноэ. Сообщения о нежелательных реакциях. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

2,5 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 2,5 или 5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки по 10 мг: по 5 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

ПЛИВА Хорватия д.о.о.

Прилаз Баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия. Дата последнего пересмотра.