Етсет 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭТСЕТ Ò (АТСАТ Ò )

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка содержит аторвастатина кальция эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон К30, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry 03F84827 розовый *; * Opadry 03F84827 розовый: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета с надписью «10» или «20» с одной стороны; таблетки, покрытые оболочкой 40 мг, 80 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, гладкие с обеих сторон.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ–КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Этсет ® содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. В экспериментальных моделях на животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путём ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путём увеличения количества печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1‒2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходный лекарственный препарат) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, с учётом показателей C max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП аналогично при приёме аторвастатина как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям C max и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет примерно 381 литров. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. Считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3 A 4), что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выводится менее 2 % дозы. Особые популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (примерно на 40 % для C max и на 30 % для AUC) у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Кажущийся клиренс при пероральном приёме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании. Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по показателю C max и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимой разницы в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, и поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Гемодиализ. Несмотря на то что исследований с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводилось, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку он интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печёночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда‒Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда‒Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно в 16 и 11 раза соответственно (см. раздел «Противопоказания»). Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печёночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Таблица 1 Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина. Одновременно применяемые препараты и режим дозирования. Аторвастатин Доза (мг). Соотношение AUC &. Соотношение C max &. # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,69 10,66 # Типранавир 500 мг дважды в сутки / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 7 дней 10 мг разовая доза 9, 36 8, 58 # Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,28 22,00 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг разовая доза 7,88 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг дважды в сутки / ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3, 93 4, 31 # Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг разовая доза 1,94 4,34 # Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней 40 мг разовая доза 2,12 1,70 # Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4, 54 5, 38 # Дарунавир 300 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,45 2,25 # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг разовая доза 3,32 1,20 Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг разовая доза 3,29 2,17 # Фосампренавир 700 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 2,84 # Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,30 4,04 # Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 2,22 # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 1,37 1,16 Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,51 1,00 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 1,33 1,38 Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 1,18 0,91 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1,00 0,89 Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель Не применяется 0,74 ** Маалокс TC ® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 0,67 Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 1,01 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † 40 мг 1 раз в сутки 1,12 2,90 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки 0,20 0,60 # Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,35 1,00 # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,03 1,02 # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,32 2,66 & Соотношение по сравнению с режимами лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Сообщалось о больших повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C max (соотношение C max до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 ч после применения дозы. † Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный приём аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдавшееся в этом исследовании. Поэтому препарат следует применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств. Аторвастатин. Одновременно применяемый лекарственный препарат и режим дозирования. Препарат/доза (мг). Соотношение AUC. Соотношение C max. 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней. Антипирин 600 мг однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней. Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг раз в сутки. Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней. Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней. Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Применение аторвастатина клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином. Клинические характеристики.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых. Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, табакокурение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Этсет ® показан для: - снижения риска развития инфаркта миокарда; - снижения риска развития инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии. Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или артериальная гипертензия, препарат Этсет ® показан для: - снижения риска развития инфаркта миокарда; - снижения риска развития инсульта. Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Этсет ® показан для: - снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда; - снижения риска развития летального и нелетального инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации; - снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью; - снижения риска развития стенокардии. Гиперлипидемия. У взрослых пациентов: - В дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). - В дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона). - Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно. - Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. У детей. - В дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,1 4 ммоль/л) и: • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или • у ребёнка присутствуют два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

- Заболевания печени в острой фазе, которые могут включать стойкое повышение уровней печёночных трансаминаз неизвестной этиологии. - Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства. - Беременность. - Лактация.

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни аторвастатина в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведён перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Таблица 3 Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина. Циклоспорин или гемфиброзил. Клиническое влияние. Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при его одновременном применении с циклоспорином, ингибитором CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Меры. Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Противовирусные средства. Клиническое влияние. Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при его одновременном применении со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Меры. · Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином. · У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить пользу/риск одновременного применения с аторвастатином. · У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. · У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Следует оценить пользу/риск одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. · Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир. Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики. Клиническое влияние. Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при его одновременном применении с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры. У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить пользу/риск одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол. Ниацин. Клиническое влияние. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сутки ниацина) с аторвастатином. Меры. Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Фибраты (кроме гемфиброзила). Клиническое влияние. Применение фибратов в виде монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с аторвастатином. Меры. Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Колхицин. Клиническое влияние. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Меры. Следует взвесить пользу/риск одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Даптомицин. Клиническое влияние. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Меры. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Грейпфрутовый сок. Клиническое влияние. Потребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в день), может привести к увеличению уровней аторвастатина в плазме и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Меры. Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день) во время применения аторвастатина. Таблица 4 Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина. Рифампицин. Клиническое влияние. Одновременное применение препарата аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Меры. Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина. Таблица 5 Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства. Пероральные контрацептивы. Клиническое влияние. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры. Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих аторвастатин. Дигоксин. Клиническое влияние. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный приём аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. В результате проведённых исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный приём аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приёме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, даваемый приёмом каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб. Применение эзетимиба в виде монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) на сегодня неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогенозаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Миопатия и рабдомиолиз. Аторвастатин может вызвать миопатию (боли в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз сверх верхней границы нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без неё вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин. Факторы риска развития миопатии. Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушения функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Меры для уменьшения риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращения такого риска. Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/OATP1B3] и гликопротеин P [P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования аторвастатина рекомендуются пациентам, принимающим определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превышает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, принимающим аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует прекратить приём аторвастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия либо есть подозрение на её возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить аторвастатин пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия). Следует информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ. Нарушение функции печени. Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раз выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раз или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. В ходе клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении аторвастатина или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов с стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах. Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печёночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печёночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»). Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические данные показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом аторвастатин влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы–гипофиз–гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин. Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путём агрессивного снижения уровней холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг против плацебо применяли 4731 пациентам без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта на момент включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакой общей разницы в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Печёночная недостаточность. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печёночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»). До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применения особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5‒7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временной приостановки применения лекарственного средства Этсет ® пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2-3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Интерстициальная болезнь лёгких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни лёгких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь лёгких следует прекратить лечение статинами. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения. Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы в отношении липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона). Миастения гравис / глазная миастения. При применении статинов сообщалось о нескольких случаях возникновения de novo или обострения имеющейся миастении гравис или глазной миастении (см. раздел «Побочные реакции»). Приём лекарственного средства Этсет ® следует прекратить в случае усиления симптомов заболевания. Сообщалось о рецидивах болезни при повторном применении того же самого или другого статина. Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Оценка рисков. Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приёма липидоснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Приём аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Контрацепция. Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом. Клинические данные. Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев о применении аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которых лечили симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в течение I триместра после выявления беременности. Период кормления грудью. Аторвастатин противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, которым необходимо лечение аторвастатином, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия. Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время суток и независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающие дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет). Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сутки, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально один раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия. Аторвастатин можно применять с секвестрантами жёлчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует назначать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения аторвастатином пациентам, принимающим циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого лекарственного средства, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике. Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10‒93 лет, 39 % женщин, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % монголоидной расы, 4 % прочие) с медианой лечения, составлявшей 53 недель, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространённых нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, приводивших к прекращению применения аторвастатина и встречавшихся с частотой, превышающей частоту в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печёночных ферментов (0,4 %). У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции (частота 2 % или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %). В таблице 6 суммирована частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой, превышающей частоту в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований. Таблица 6. Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, превышающей частоту в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов). Нежелательная реакция* Любая доза N=8755 10 мг N=3908 20 мг N=188 40 мг N=604 80 мг N=4055 Плацебо N=7311. Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2. Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5. Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3. Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9. Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6. Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3. Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5. Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6. Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3. Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1. Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9. Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1. * Нежелательная реакция > 2 % при любой дозе больше, чем в группе плацебо. К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время исследований, относятся: Общие нарушения: недомогание, пирексия. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз. Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, набухание суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия). Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия. Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения. Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение. Со стороны кожи и её придатков: крапивница. Со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушения зрения. Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах. Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным). Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз. Общие расстройства: нечасто – астения, боль в груди, периферические отёки, утомляемость. Со стороны обмена веществ: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – печёночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – кожные высыпания, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отёк, буллёзный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани. Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны сосудов: редко – васкулит. Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия. Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения. Лабораторные показатели: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раз) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раз превышавший верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт. В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40‒80 лет, 19 % женщин; 94,6 % европеоидной расы, 2,6 % негроидной расы, 1,5 % южноазиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/прочих), получавших аторвастатин в дозе 10 мг ежедневно (n=5 168) или плацебо (n=5 137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставимым с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39‒77 лет, 32 % женщин; 94,3 % европеоидной расы, 2,4 % южноазиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % прочих) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1 428) или плацебо (n=1 410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось. В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациентов (возрастной диапазон 29‒78 лет, 19 % женщин; 94,1 % европеоидной расы, 2,9 % негроидной расы, 1,0 % монголоидной расы и 2,0 % прочих) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьёзные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Стойкое повышение уровня трансаминаз (в 3 раз или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4‒10 дней) наблюдалось у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения уровней КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %). В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26‒80 лет, 19 % женщин; 99,3 % европеоидной расы, 0,4 % монголоидной расы, 0,3 % негроидной расы и 0,04 % прочих), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года. В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21‒92 лет, 40 % женщин; 93,3 % европеоидной расы, 3,0 % негроидной расы, 0,6 % монголоидной расы и 3,1 % прочих) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печёночных трансаминаз (в 3 раз или более выше верхней границы нормы дважды в течение 4‒10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо). Значимых различий между группами лечения по летальности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Число пациентов, умерших от сердечно-сосудистых причин, было численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Число пациентов, умерших не от сердечно-сосудистых причин, было численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %). Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей. Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 % – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом сходным с профилем плацебо. Опыт пострегистрационного применения препарата. В течение пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеуказанные нежелательные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отёк, буллёзные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печёночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь лёгких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьёзных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели). Во время применения некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном лечении. Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о следующих побочных реакциях. Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия, миастения гравис. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны органов зрения: глазная миастения. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие расстройства: боль в груди, периферический отёк, недомогание, усталость. Лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови. Сообщения о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по адресу: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистерах; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54. или