Етопозид-Тева 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Этопозид-Тева (Etoposide-Teva)

действующее вещество: этопозид ; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг этопозида; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, полисорбат 80, этанол безводный, полиэтиленгликоль .

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор желтоватого цвета, практически без видимых частиц.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина. Код АТX L01C B01.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Основное действие этопозида проявляется на поздней S и ранней G 2 фазах клеточного цикла в клетках млекопитающих. Наблюдаются две дозозависимые реакции: при высоких концентрациях (10 мкг/мл или более) клетки, вступающие в митоз, лизируются; при низких концентрациях (0,3–10 мкг/мл) подавляется вхождение клеток в профазу. Сборка микротрубочек не нарушена. Преобладающим макромолекулярным эффектом этопозида является разрыв двойной цепи через взаимодействие с ДНК-топоизомеразой II или образование свободных радикалов. Показано, что этопозид вызывает остановку метафазы в фибробластах цыплят.

Всасывание. После внутривенной инфузии или перорального применения капсул значения C max и AUC демонстрировали заметную интра- и интерсубъектную вариабельность. Распределение. Средние объемы распределения в равновесном состоянии колеблются в диапазоне 18–29 литров. Этопозид в незначительной степени проникает в спинномозговую жидкость. In vitro этопозид в значительной степени связывается с белками плазмы человека (97 %). Коэффициент связывания этопозида прямо коррелирует с сывороточным альбумином у пациентов с раком и здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»). Несвязанная фракция этопозида существенно коррелирует с билирубином у пациентов с раком. Биотрансформация. Метаболит гидроксикислоты [4'-диметил-эпиподофиллиновая кислота-9-(4,6-O-этилиден-β-D-глюкопиранозид)] образуется путем раскрытия лактонного кольца, и его обнаруживают в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме человека, вероятно в форме трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выводятся с мочой человека. Кроме того, соответствующий катехол образуется при O-деметилировании диметоксифенольного кольца изоферментом CYP450 3A4. Выведение. После внутривенного введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе — 4–11 часов. Общий клиренс изменяется в пределах 33–48 мл/мин или от 16 до 36 мл/мин/м 2 и, как и конечный период полувыведения, не зависит от дозы в диапазоне от 100 до 600 мг/м 2. После внутривенного введения 14 C этопозида (от 100 до 124 мг/м 2) среднее восстановление радиоактивности в моче составило 56 % (45 % дозы было выведено в виде этопозида), а восстановление радиоактивности с калом составило 44 % от введенной дозы через 120 часов. Линейность/нелинейность. Общий клиренс и конечный период полувыведения не зависят от дозы в диапазоне 100–600 мг/м 2. В том же диапазоне доз площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в плазме (C max ) линейно возрастают с увеличением дозы. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался сниженный общий клиренс, повышенные AUC и объем распределения в равновесном состоянии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. У взрослых онкологических пациентов с нарушениями функции печени общий клиренс этопозида не снижен. Пациенты пожилого возраста. Несмотря на небольшие различия в фармакокинетических параметрах у пациентов в возрасте ≤ 65 лет и пациентов в возрасте > 65 лет, они не считаются клинически значимыми. Педиатрическая популяция. У детей около 55 % дозы выводится с мочой в виде этопозида в течение 24 часов. Средний показатель почечного клиренса этопозида составляет 7–10 мл/мин/м 2 или примерно 35 % общего клиренса в диапазоне доз 80–600 мг/м 2. Таким образом, этопозид выводится с помощью почечных и внепочечных процессов, то есть в результате метаболизма и выведения с желчью. Влияние заболевания почек на клиренс этопозида в плазме крови детей неизвестно. У детей повышенные показатели уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) связываются со сниженным общим клиренсом лекарственного средства. Предварительное применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса у детей. У детей существует обратная зависимость между уровнями альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида. Пол. Несмотря на незначительные различия в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола, такие различия не считаются клинически значимыми. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании влияния других терапевтических средств на связывание 14 C-меченого этопозида с белками сыворотки крови человека in vitro только фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота вытесняли связанный с белками этопозид в концентрациях, которые обычно достигаются in vivo. Клинические характеристики.

· Рак яичка. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения первичного, рецидивирующего или рефрактерного рака яичек у взрослых. · Мелкоклеточный рак легких. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения мелкоклеточного рака легких у взрослых. · Лимфома Ходжкина. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения лимфомы Ходжкина у взрослых и детей. · Неходжкинская лимфома. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения неходжкинской лимфомы у взрослых и детей. · Острая миелоидная лейкемия. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения острой миелоидной лейкемии у взрослых и детей. · Гестационная трофобластическая неоплазия. Этопозид в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами показан для первой и второй линии терапии гестационной трофобластической неоплазии высокого риска у взрослых. · Рак яичников. Этопозид показан в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения неэпителиального рака яичников у взрослых. · Этопозид показан для лечения платинорезистентного/рефрактерного эпителиального рака яичников у взрослых.

Повышенная чувствительность к этопозиду или к другим компонентам лекарственного средства, одновременное применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин противопоказано для пациентов с иммуносупрессией, кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры безопасности. Следует соблюдать процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых препаратов. При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с потенциально токсичными веществами. Как и с другими потенциально токсичными соединениями, нужно быть осторожным при работе и приготовлении растворов этопозида. Следует избегать любого контакта с этопозидом. При случайном попадании этопозида на кожу могут наблюдаться кожные реакции. Медицинскому персоналу при работе с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (перчатками, халатом), очками, маской. При попадании препарата на кожу или на слизистые оболочки необходимо промыть кожу большим количеством проточной воды с мылом, а слизистую оболочку — водой. Не допускать к работе с препаратом беременных женщин. Все этапы подготовки необходимо выполнять в условиях ламинарного воздушного потока. Растворы этопозида следует готовить в асептических условиях. Не обрабатывать в автоклаве. Этопозид нельзя использовать неразведенным. Срок хранения после разведения: 8 часов. Инфузия физически и химически стабильна до 120 часов при температуре 25 °C. Однако, исходя из микробиологических особенностей, рекомендуется готовить инфузию централизованно в фармацевтическом подразделении больниц и утилизировать ее в течение 8 часов. После прокалывания резиновой пробки концентрат этопозида для инфузии остается стабильным в течение 72 часов (3 дня) при 25 °C. Поэтому он подходит для многократного использования. Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодны для применения. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды вза имодействий. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику этопозида При совместном применении этопозида перорально и циклоспорина в высоких дозах, когда его концентрация в сыворотке крови превышает 2000 нг/мл, наблюдается повышение экспозиции этопозида (AUC) на 80 % и снижение его общего клиренса на 38 % по сравнению с монотерапией этопозидом. Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение совместно с фенитоином связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности. Другие энзиминдуцирующие противоэпилептические средства также могут быть связаны с повышением клиренса этопозида и снижением эффективности. Связывание этопозида с белками плазмы in vitro составляет 97 %. Фенилбутазон, натрия салицилат и ацетилсалициловая кислота могут замещать этопозид при связывании с белками плазмы крови. Влияние этопозида на фармакокинетику других лекарственных средств Одновременное применение противоэпилептических лекарственных средств и этопозида может привести к уменьшению контроля над приступами вследствие фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Сопутствующая терапия варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени. Фармакодинамические взаимодействия Применение вакцины для профилактики желтой лихорадки связано с повышенным риском возникновения летальной системной вакцинальной болезни. Применение живых вакцин пациентам с иммуносупрессией противопоказано. При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается аддитивный или синергический терапевтический эффект. Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом. Педиатрическая популяция Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Поскольку это лекарственное средство содержит этанол, возможно взаимодействие с другими лекарственными средствами. Поэтому, если другие лекарственные средства применяются одновременно, следует проверить, есть ли у них взаимодействие с этанолом. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими, например, пропиленгликоль или этанол, может привести к кумуляции этанола и вызвать побочные эффекты, в частности у маленьких детей с низкой или незрелой метаболической способностью.

Лечение препаратом Этопозид-Тева может осуществлять только опытный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Во всех случаях, когда применение этопозида выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата по сравнению с риском побочных реакций. Большинство таких реакций обратимы, если их выявить своевременно. Если возникают тяжелые реакции, нужно уменьшить дозу лекарственного средства или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение лекарственного средства нужно проводить осторожно и с надлежащей оценкой дальнейшей потребности в его приеме, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Миелосупрессия Дозолимитирующее угнетение функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. Были зарегистрированы случаи миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Пациентов, проходящих терапию этопозидом, необходимо регулярно и тщательно проверять на наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов, гемоглобин, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула. Если лучевая терапия или химиотерапия предшествовали лечению этопозидом, следует обеспечить достаточный интервал для восстановления костного мозга. Этопозид не рекомендуется применять пациентам с количеством нейтрофилов < 1500/мм 3 (1,5 × 10 9 /л) или с количеством тромбоцитов < 100000/мм 3 (100 × 10 9 /л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием. Модификация дозирования после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25000/мм 3 (25 × 10 9 /л), если возникают другие признаки токсичности 3 или 4 степеней тяжести, а также если почечный клиренс меньше 50 мл/мин. Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии этопозидом. Вторичный лейкоз Развитие острого лейкоза (с миелодиспластическим синдромом или без) было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозида. Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, в настоящее время неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления этопозида были отмечены, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включавших препаратов-эпиподофилотоксинов, и с лейкемией, развивавшейся de novo. Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией у пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, был короткий латентный период — медианное время для развития лейкемии составляло примерно 32 месяца. Гиперчувствительность Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо немедленно прекратить инфузию лекарственного средства, ввести вазопрессорные средства, кортикостероиды, антигистаминные средства или плазмозаменители по усмотрению врача. Повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией, наблюдался при применении встроенных в инфузионную систему фильтров (in-line filters) при введении этопозида (за исключением лекарственных средств, содержащих этопозида фосфат). Не следует использовать встроенные в инфузионную систему фильтры (in-line filters). Артериальная гипотензия Этопозид вводить только путем медленной внутривенной инфузии в течение 30–60 минут, поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Реакции в месте инфузии Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на возможную инфильтрацию во время применения лекарственного средства. Низкий сывороточный альбумин Низкий уровень альбумина в сыворотке крови связывается с повышенной экспозицией этопозида. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск токсичности этопозида. Острая почечная недостаточность Сообщалось о случаях обратимой острой почечной недостаточности, преимущественно у детей, которым для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток применяли высокие дозы этопозида (2220 мг/м 2 или 60 мг/кг) в сочетании с общим облучением. Функцию почек следует оценивать до и после введения этопозида до ее полного восстановления. Нарушение функции почек Пациентам с умеренными (клиренс креатинина от 15 до 50 мл/мин) или тяжелыми (клиренс креатинина < 15 мл/мин) нарушениями функции почек, которые проходят гемодиализ, этопозид следует применять в меньшей дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо определить гематологические параметры и корректировать дозу в последующих циклах, исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Нарушение функций печени У пациентов с нарушениями функций печени следует регулярно контролировать ее функции из-за риска накопления этопозида. Синдром лизиса опухоли Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (иногда с летальным исходом) после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг, особенно пациентов с такими факторами риска, как массивные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Пациентам с риском этого осложнения терапии могут потребоваться соответствующие профилактические меры. Мутагенный потенциал Поскольку этопозид может оказывать мутагенное действие, пациентам женского и мужского пола рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Пациентам, которые по окончании терапии желают иметь детей, рекомендуется генетическая консультация. Учитывая возможное снижение фертильности, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лекарственное средство содержит полисорбат 80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопению и асцит. Лекарственное средство содержит 30 об. % этанола. Каждая ампула 5 мл содержит до 1,2 г спирта, каждая ампула 10 мл содержит до 2,4 г спирта. Влияние этанола Взрослые. Доза 120 мг/м 2 этого лекарственного средства, введенная взрослому человеку весом 70 кг, вызовет воздействие 37,2 мг/кг этанола, что может привести к повышению концентрации алкоголя в крови примерно на 6,2 мг/100 мл. Для сравнения: у взрослого человека, выпившего бокал вина или 500 мл пива, концентрация алкоголя в крови составит примерно 50 мг/100 мл. Количество этанола в этом лекарственном средстве вряд ли окажет влияние на взрослых. Однако количество этанола в этом препарате может изменить действие других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует учитывать при назначении лекарственного средства беременным, а также пациентам, имеющим алкогольную зависимость. Педиатрическая популяция. Доза 150 мг/м 2 этого лекарственного средства, назначенная ребенку весом 17 кг, вызовет воздействие 75,5 мг/кг этанола, что может привести к повышению концентрации алкоголя в крови примерно на 12,6 мг/100 мл. Алкоголь в этом лекарственном средстве может повлиять на детей весом ≤ 17 кг. У них могут возникать ощущения сонливости и изменения в поведении. Это также может повлиять на их способность концентрироваться и участвовать в физических нагрузках. Необходимо учитывать у детей с эпилепсией или заболеваниями печени. Поскольку этот препарат обычно вводится медленно в течение 30–60 минут, эффект этанола может быть уменьшен. Лекарственное средство вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным, детям, пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения этопозидом. Установлено, что этопозид оказывает тератогенное действие у животных. Поскольку этопозид может оказывать мутагенное действие, женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если после завершения терапии этопозидом пациент желает иметь детей, рекомендуется провести генетическое консультирование. Беременность Недостаточно данных о применении этопозида беременным. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. В целом известно, что при применении в период беременности этопозид может оказывать вредное воздействие на плод. Этопозид не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения этопозидом. Пациенткам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности и применять эффективную контрацепцию в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если это средство применяют в период беременности или беременность наступила во время его применения, женщину следует проинформировать о возможном риске для плода. Кормление грудью Этопозид экскретируется в грудное молоко. Существует потенциальная возможность возникновения серьезных побочных реакций, вызванных этопозидом, у детей на грудном вскармливании. Учитывая это, следует рассмотреть решение о прекращении применения препарата или отказе от кормления грудью, учитывая пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от терапии для женщины (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Учитывая возможное снижение фертильности, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Исследования по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Этопозид может вызывать побочные реакции, которые влияют на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, такие как утомляемость, сонливость, тошнота, рвота, корковая слепота, реакции гиперчувствительности с гипотонией. Пациентам с такими побочными реакциями следует советовать воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Этопозид следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств. Препарат вводить только путем медленной внутривенной инфузии в течение 30–60 минут. Нужную дозу концентрата этопозида следует развести в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида до конечной концентрации этопозида 0,2 мг/мл. Взрослые Рекомендуемая доза этопозида для взрослых составляет 50–100 мг/м 2 /сутки в день 1–5 или 100–120 мг/м 2 в день 1, 3 и 5 каждые 3–4 недель в комбинации с другими лекарственными средствами, показанными для применения при заболевании, которое лечат. Дозирование препарата этопозид следует изменять с учетом миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации или результатов предшествующей лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга. Пересмотр дозирования после начальной дозы должен быть проведен, если количество нейтрофилов меньше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л) в течение 5 и более дней. Кроме того, дозу следует скорректировать, если возникает лихорадка или инфекция, или если количество тромбоцитов меньше 25000/мм 3 (25 × 10 9 /л), не вызванное заболеванием, или возникают другие признаки токсичности 3 или 4 степени тяжести, а также если почечный клиренс меньше 50 мл/мин. В случае снижения клиренса креатинина до 15–50 мл/мин рекомендовано снижение дозы на 25 %. Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): коррекция дозы не требуется, кроме основанной на функции почек. Дети Лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, острый миелоидный лейкоз Этопозид применяли пациентам детского возраста в диапазоне доз 75–150 мг/м 2 /сутки в течение 2–5 дней в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Соответствующую схему лечения следует выбирать на основе действующих стандартных протоколов лечения. Рак яичников, мелкоклеточный рак легких, гестационная трофобластическая неоплазия, рак яичек Безопасность и эффективность этопозида для детей (в возрасте до 18 лет) не доказана. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакокинетика». Но дать рекомендации относительно дозирования невозможно. Пациенты с нарушениями функции почек Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями. Клиренс креатинина Процент стандартной дозы лекарственного средства Этопозид-Тева > 50 мл/мин 100 % 15–50 мл/мин 75 % Пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, находящимся на диализе, вероятно, потребуется дальнейшее снижение дозы, поскольку у этих пациентов клиренс этопозида еще больше снижается (см. раздел «Особенности применения»). Дальнейшее дозирование при умеренной и тяжелой почечной недостаточности должно основываться на переносимости пациента и клиническом эффекте. Поскольку этопозид и его метаболиты не подвергаются диализу, его можно вводить до и после гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Этопозид применяется детям при лечении лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы и остром миелоидном лейкозе. Безопасность и эффективность применения этопозида у детей (в возрасте до 18 лет) при раке яичников, мелкоклеточном раке легких, гестационной трофобластической неоплазии, раке яичек не доказана.

Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4–3,5 г/м 2 поверхности тела в течение трех дней вызвало тяжелый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые. Подобную токсичность можно ожидать при пероральном применении. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Этопозид и его метаболиты не подвергаются диализу.

Дозолимитирующая миелосупрессия — наиболее значимый токсический эффект, связанный с терапией этопозидом. В клинических исследованиях применения этопозида в качестве монотерапии в общей дозе ≥ 450 мг/м 2 наиболее распространенными побочными реакциями любой степени тяжести были лейкопения (91 %), нейтропения (88 %), анемия (72 %), тромбоцитопения (23 %), астения (39 %), тошнота и/или рвота (37 %), алопеция (33 %) и озноб и/или лихорадка (24 %). Нижеперечисленные побочные реакции были зарегистрированы во время клинических исследований этопозида и в постмаркетинговый период. Эти побочные реакции представлены по системам органов и частотой, определяемой по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто — острый лейкоз. Инфекции и инвазии: часто — инфекции (в том числе оппортунистические инфекции, такие как пневмония Рneumocystis jirovecii). Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия (в т. ч. с летальным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — инфаркт миокарда, аритмия, гипертензия, транзиторная систолическая гипотензия (при очень быстром введении препарата); нечасто — кровотечение. Со стороны иммунной системы: часто — анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом); неизвестно — бронхоспазм, ангионевротический отек. Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — периферическая нейропатия; редко — транзиторная корковая слепота, нейротоксичность (в т. ч. сонливость, повышенная утомляемость), судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), неврит зрительного нерва. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальный пневмонит, легочный фиброз; неизвестно — бронхоспазм. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в области живота, анорексия, запор, тошнота, рвота; часто — диарея, мукозит (в т. ч. стоматит и эзофагит); редко — дисфагия, дисгевзия. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — гепатотоксичность, повышение уровня аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина. Метаболические и алиментарные расстройства: неизвестно — синдром лизиса опухоли. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, изменения пигментации кожи; часто — зуд, высыпания, крапивница; редко — возврат симптомов лучевого дерматита, синдром Стивенса – Джонсона, ладонно-подошвенный синдром, токсический эпидермальный некролиз. Со стороны почек и мочевыводящей системы: неизвестно — острая почечная недостаточность. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — снижение фертильности. Общие расстройства и местные реакции: очень часто — астения, недомогание; часто — экстравазация (постмаркетинговые осложнения, о которых сообщалось при экстравазации, включали реакции со стороны мягких тканей, отек, боль, целлюлит, некроз, включая некроз кожи), флебит; редко — пирексия. Описание отдельных побочных реакций Далее приведена информация о побочных явлениях, средняя частота которых (в процентах) рассчитана на основе данных исследований, где использовалась монотерапия этопозидом. Гематологическая токсичность. Сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто имела дозолимитирующий характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20-й день, и не наблюдалась кумулятивная токсичность. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10–14 дней после приема лекарственного средства, в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении, по сравнению с пероральным. Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1000/мм 3) наблюдались у 91 % и 17 % пациентов соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50000/мм 3) наблюдались у 23 % и 9 % пациентов соответственно. Среди пациентов с нейтропенией, получавших терапию этопозидом, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания. Сообщалось также о кровотечениях. Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида. Обычно эти симптомы корректировались антиэметическими препаратами. Алопеция. Обратимая алопеция, часто приводившая к полному облысению, наблюдалась у 44 % пациентов, проходивших терапию этопозидом. Артериальная гипотензия. Сообщалось о транзиторной гипотензии, возникавшей после быстрого внутривенного введения этопозида и не связанной с изменениями на электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто реагирует на прекращение инфузии этопозида и/или применение другой поддерживающей терапии, если в этом есть необходимость. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Не было зарегистрировано случаев отсроченной гипотензии. Артериальная гипертензия. При терапии этопозидом сообщалось о возникновении гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию. Аллергические реакции. Также сообщалось о реакциях анафилактического типа во время или сразу после внутривенного введения этопозида. В настоящее время не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы лекарственного средства. В 3 % случаев (7 из 245 пациентов, получавших этопозид в 7 клинических исследованиях) наблюдались анафилактические реакции, проявлявшиеся ознобом, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, повышенным потоотделением, пирексией, зудом, артериальной гипертензией или гипотензией, синкопе, тошнотой и рвотой. Приливы наблюдались у 2 % пациентов, кожные высыпания — у 3 % пациентов. Эти реакции обычно исчезали после прекращения инфузии и введения прессорных препаратов, кортикостероидов, антигистаминных средств или плазмозамещающих средств при необходимости. Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, приведших к летальному исходу. Также были сообщения об апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения инфузии. Метаболические осложнения. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (иногда летальном) после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами (см. раздел «Особенности применения»). Острая почечная недостаточность. Сообщалось о случаях обратимой острой почечной недостаточности в постмаркетинговый период. Педиатрическая популяция. Ожидается, что профиль безопасности для детей и взрослых будет подобным. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в защищенном от света и недоступном для детей месте. Несовместимость. Раствор Этопозида-Тева нельзя смешивать в одном объеме с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы». Этопозид-Тева фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН. Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразведенным концентратом для инфузий Этопозид-Тева 20 мг/мл. С разведенными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

По 5 или по 10 мл во флаконе, покрытом защитным покрытием TevaGuard; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

Фармахеми Б.В.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.