Етопозид Ебеве 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭТОПОЗИД «ЭБЕВЕ» (ETOPOSID «EBEWE»)

действующее вещество: этопозид; 1 мл раствора содержит этопозида 20 мг; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, спирт бензиловый, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный светло-желтый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Производные подофиллотоксина. Код АТХ L01C B01.

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной мере зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (фермента, разрезающего ДНК) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однонитевые и двунитевые разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G 2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофиллотоксинов, он не вызывает накопления клеток на стадии метафазы. Этопозида фосфат метаболизируется in vivo в этопозид путем дефосфорилирования. Механизм действия этопозида фосфата считается таким же, как и у этопозида.

Всасывание. После проведения внутривенной инфузии значения C max и AUC демонстрировали выраженную внутри- и межиндивидуальную вариабельность. Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 18–29 литров. Этопозид в незначительной степени проникает в спинномозговую жидкость. В условиях in vitro этопозид имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (97 %). У больных раком свободный этопозид в значительной мере коррелирует с билирубином. Биотрансформация. Метаболит гидроксикислоты [4'-диметил-эпиподофиллиновая кислота-9-(4,6-O-этилиден-β-D-глюкопиранозид)] образуется путем раскрытия лактонного кольца и обнаруживается в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме человека, вероятно в форме трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются с мочой человека. Кроме того, соответствующий катехол образуется при O-деметилировании диметоксифенольного кольца изоферментом CYP450 3A4. Выведение. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет приблизительно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе – от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Приблизительно 45 % дозы выводится с мочой, две трети от этого количества экскретируется в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения. Линейность/нелинейность. Общий клиренс и конечный период полувыведения не зависят от дозы в диапазоне 100–600 мг/м 2. В том же диапазоне доз площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в плазме (C max) линейно возрастают с увеличением дозы. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался сниженный общий клиренс, повышенный показатель AUC и повышенный объем распределения в равновесном состоянии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени общий клиренс этопозида не снижен. Пациенты пожилого возраста. Несмотря на то, что небольшие различия в фармакокинетических параметрах наблюдались между пациентами в возрасте ≤ 65 лет и пациентами в возрасте > 65 лет, эти различия не считаются клинически значимыми. Дети и подростки. У детей примерно 55 % дозы этопозида в неизмененном виде выводится с мочой в течение 24 часов. Средний показатель почечного клиренса этопозида составляет 7–10 мл/мин/м 2 или около 35 % общего клиренса в диапазоне доз 80–600 мг/м 2. Поэтому этопозид выводится с помощью почечных и внепочечных процессов, то есть путем метаболизации и выведения с желчью. Влияние заболевания почек на клиренс этопозида в плазме крови детей неизвестно. У детей повышенные показатели уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) связываются со сниженным общим клиренсом лекарственного средства. Предшествующее применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса у детей. У детей существует обратная зависимость между уровнями альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида. Пол. Несмотря на то, что незначительные различия в фармакокинетических параметрах наблюдаются в зависимости от пола, такие различия не считаются клинически значимыми. Клинические характеристики.

· Рак яичка. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения первичного, рецидивирующего или рефрактерного рака яичек у взрослых. · Мелкоклеточный рак легких. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения мелкоклеточного рака легких у взрослых. · Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения лимфомы Ходжкина у взрослых и детей. · Неходжкинская лимфома. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения неходжкинской лимфомы у взрослых и детей. · Острая миелоидная лейкемия. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей. · Злокачественная гестационная трофобластическая болезнь. Этопозид в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами показан для терапии первой и второй линии гестационной трофобластической неоплазии у взрослых. · Рак яичников. Этопозид показан в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения рака яичников неэпителиальной природы у взрослых. · Платинорезистентный эпителиальный рак яичников. Этопозид показан для лечения платинорезистентного эпителиального рака яичников у взрослых.

· Повышенная чувствительность к этопозиду или к другим компонентам лекарственного средства. · Беременность, период кормления грудью. · Применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией. Особые меры безопасности. При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами. Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды с мылом. Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина, когда его концентрация в сыворотке крови превышает 2000 нг/мл, наблюдается повышение экспозиции этопозида (AUC) на 80 % и снижение его общего клиренса на 38 % по сравнению с монотерапией этопозидом. Дозу этопозида при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить. Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом. Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови. Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом. Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, которые ингибируют активность фосфатазы (например, с левамизола гидрохлоридом), отсутствует. Комбинированная терапия с цисплатином связана со снижением общего клиренса этопозида. Применение совместно с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса этопозида и снижением его эффективности. Применение других противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты, может быть связано с повышенным клиренсом и сниженной эффективностью этопозида. Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов. Сопутствующая терапия варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени. Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций. Одновременное применение этопозида с противоэпилептическими лекарственными средствами может приводить к снижению контроля над приступами вследствие фармакокинетического взаимодействия препаратов. Применение вакцины для профилактики желтой лихорадки связано с повышенным риском возникновения летальной системной вакцинальной болезни. Живые вакцины противопоказаны пациентам со сниженным иммунитетом. Потенциально благоприятные взаимодействия. При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект. Сообщалось об отдельных случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, лечившихся этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, такими как блеомицин, цисплатин, ифосфамид, метотрексат.

Концентрат для раствора для инфузий. Этопозид «Эбеве» нельзя вводить неразведенным. Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости). Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, практически не содержащие механических включений. Если отмечено изменение цвета или наличие частиц, готовый к использованию раствор следует выбросить. Лечение этопозидом проводят под наблюдением врача-онколога. Во всех случаях, когда применение этопозида выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их выявить своевременно. Если возникают тяжелые реакции, необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить его применение, а также принять корригирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно и с надлежащей оценкой дальнейшей потребности в терапии этопозидом, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Если до терапии этопозидом проводили лучевую и/или химиотерапию, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга. Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными, чтобы избежать экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. В настоящее время специфическое лечение реакций экстравазации неизвестно. Этопозид не рекомендуется применять пациентам с количеством нейтрофилов < 1 500/мм 3 (1,5 × 10 9/л) или с количеством тромбоцитов < 100000/мм 3 (100 × 10 9/л), если это снижение не обусловлено злокачественным новообразованием. Модификация дозирования после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше 500/мм 3 (0,5 × 10 9/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25000/мм 3 (25 × 10 9/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин. Развитие острой лейкемии, которая может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением препаратов, содержащих этопозид. Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Пациентов, получающих терапию этопозидом, необходимо регулярно и тщательно проверять на наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии. В начале терапии и перед введением каждой последующей дозы этопозида следует определять следующие гематологические параметры: число тромбоцитов, гемоглобин, число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм 3, а тромбоцитов – менее 50000/мм 3 (50 × 10 9/л) лечение необходимо приостановить до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов > 4000/мм 3 (4 × 10 9/л), тромбоцитов – > 100000/мм 3 (100 × 10 9/л). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, применяют ли этопозид в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня. В единичных случаях у пациентов, леченных этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида > 2000 мг/м 2 поверхности тела. Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, в настоящее время неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления этопозида были отмечены, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию эпиподофиллотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии по схемам, не включавшим эпиподофиллотоксины, и с лейкемией, развившейся de novo. Другим фактором, связанным со вторичной лейкемией у пациентов, проходивших терапию эпиподофиллотоксинами, был короткий латентный период: медианное время до развития лейкемии составляло приблизительно 32 мес. Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом. Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные или плазмозаменители по выбору врача. При применении для введения этопозида инфузионной системы со встроенными фильтрами наблюдался повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией. Не следует использовать инфузионную систему со встроенными фильтрами. Вводить этопозид следует только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30 – 60 мин), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. У некоторых пациентов отмечаются тошнота и рвота. Применение антиэметиков позволяет снизить интенсивность этих побочных реакций. Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или поражениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, ранее получавшим лучевую или химиотерапию. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут иметь повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом этопозида. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью должны регулярно проходить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления этопозида. Сниженная функция почек. Пациентам с нарушением функции почек средней (клиренс креатинина 15–50 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина < 15 мл/мин), которым проводится гемодиализ, этопозид следует применять в сниженной дозе. Необходимо измерять гематологические параметры и рассматривать возможность коррекции доз в последующих циклах с учетом гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени. Сниженная функция печени. У пациентов со сниженной функцией печени следует регулярно проверять функцию печени из-за риска накопления. Синдром лизиса опухоли. О синдроме лизиса опухоли (иногда с летальным исходом) сообщалось после применения этопозида вместе с другими химиотерапевтическими средствами. Для раннего распознавания признаков синдрома лизиса опухоли необходимо осуществлять тщательный контроль за состоянием пациентов, в частности пациентов с такими факторами риска, как объемные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Для пациентов с риском возникновения этих осложнений лечения следует рассматривать возможность принятия соответствующих дополнительных профилактических мер. 1 мл препарата Этопозид «Эбеве» содержит 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м 2 пациент с площадью поверхности тела 1,6 м 2 получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или принимающим дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и кормящих грудью женщин, детей, групп особого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Препарат содержит полисорбат 80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопению и асцит. Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям в возрасте до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей в возрасте до 3 лет. Минимальное количество бензилового спирта, при котором наступает токсическое действие, неизвестно. Из-за риска накопления и токсического действия («метаболический ацидоз») большие количества следует применять только с осторожностью и лишь в тех случаях, когда это абсолютно необходимо, особенно лицам со сниженной функцией печени и почек. У беременных и кормящих матерей большие количества бензилового спирта могут накапливаться в организме и вызывать возникновение побочных эффектов («метаболический ацидоз»). Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии. Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам следует использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом. Препарат Этопозид «Эбеве» физически и химически стабилен в течение 24 часов после первого вскрытия упаковки при хранении при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу же после отбора из флакона. Если препарат не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал.

Беременность. Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям. Пациенткам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для женщины и возможного риска для плода. Период кормления грудью. До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене лекарственного средства. Применение этопозида противопоказано в период кормления грудью. Фертильность. Учитывая мутагенный потенциал этопозида, женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если после завершения терапии этопозидом пациентка желает иметь детей, рекомендуется генетическая консультация. Учитывая возможное влияние этопозида на фертильность, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом.

Исследования влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводились. Поскольку этопозид может вызывать утомляемость и транзиторную корковую слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Для внутривенного применения после разведения. Этопозид не следует разводить буферными растворами с pH > 8, поскольку в этом диапазоне он выпадает в осадок. Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации этопозида не менее 0,1 мг/мл (обычно не более 0,1 мг/мл). Затем разведенный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут. Этопозид «Эбеве» можно разводить только 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл из-за риска образования осадка. Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации. Рекомендуемая доза этопозида для взрослых составляет 50–100 мг/м 2/сутки (эквивалент этопозида) в день 1–5 или 100–120 мг/м 2 в день 1, 3 и 5 каждые 3–4 недель в комбинации с другими лекарственными средствами, показанными для применения при заболевании, при котором проводится лечение. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации гематологических показателей. Дозирование этопозида нужно модифицировать в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов комбинации или результатов предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга. Следует начинать новый курс терапии этопозидом только если количество нейтрофилов не менее 1500/мм 3 (1,5 × 10 9/л), а количество тромбоцитов не менее 100000/мм 3 (100 × 10 9/л), за исключением случаев падения показателей, вызванных новообразованиями. Модификацию дозирования после начальной дозы необходимо провести, если количество нейтрофилов менее 500/мм 3 (0,5 × 10 9/л) в течение 5 и более дней, или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов составляет менее 25000/мм 3 (25 × 10 9/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса менее 50 мл/мин. Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется, кроме как в зависимости от функции почек. Дети. Лимфома Ходжкина; неходжкинская лимфома; острый миелоидный лейкоз. Этопозид применяли пациентам детского возраста в диапазоне доз 75–150 мг/м 2/сутки (эквивалент этопозида) в течение 2–5 дней в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Соответствующую схему лечения следует выбирать на основе действующих местных стандартных протоколов лечения. Рак яичников, мелкоклеточная бронхиальная карцинома; гестационная трофобластическая неоплазия; рак яичников. Безопасность и эффективность этопозида у детей (в возрасте до 18 лет) не доказана. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе «Фармакокинетика». Но дать рекомендации по дозированию невозможно. Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать основные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями. Клиренс креатинина. Процент стандартной дозы препарата Этопозид «Эбеве». > 50 мл/мин – 100 %; 15–50 мл/мин – 75 %. Дальнейшее дозирование должно основываться на переносимости препарата и клиническом эффекте. В настоящее время нет данных об оптимальном дозировании для пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, поэтому рекомендуется дальнейшее снижение дозы для этой группы больных. Поскольку этопозид и его метаболиты не подвергаются диализу, его можно применять до и после гемодиализа. Пациенты с нарушением функции печени. Сообщалось, что вызванная этопозидом гематологическая токсичность была более серьезной у пациентов с повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Также известно, что общий плазменный клиренс и элиминация этопозида могут быть сниженными у пациентов с нарушенной печеночной функцией. Поэтому таким пациентам этопозид следует применять с осторожностью и принимать во внимание возможную необходимость уменьшения дозы.

Безопасность и эффективность применения препарата детям достаточно не изучены. Учитывая ограниченный опыт применения детям, следует тщательно оценить целесообразность применения препарата педиатрическим пациентам с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией. Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4–3,5 г/м 2 площади поверхности тела в течение 3 дней вызвало тяжелый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендованные. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение, включая переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. В случае гиперчувствительности к препарату следует назначать антигистаминные препараты и внутривенное введение кортикостероидов.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000). Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает. Инфекции и инвазии: часто – инфекции, в том числе оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония; редко – лихорадка, сепсис. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, леченных этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами. У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофиллотоксинами была выявлена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины, была короткой (в среднем 32 месяцев). Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5–15 дней после введения препарата (гранулоцитов – через 7–14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24–28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижается уровень гемоглобина (приблизительно на 40 %). Наблюдались инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии и анемия. Со стороны иммунной системы: часто – анафилактические реакции (с такими проявлениями, как озноб, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, бронхospазм, артериальная гипотензия, ангионевротический отек). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендуемой. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными средствами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и при необходимости плазмозаменителями. Реакции анафилактического типа могут быть летальными. В единичных случаях реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, входящий в состав препарата Этопозид «Эбеве». Со стороны метаболизма: редко – гиперурикемия, метаболический ацидоз. Со стороны нервной системы: часто – головокружение, симптомы нейротоксичности (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость); нечасто – периферическая нейропатия; у некоторых пациентов отмечается действие на ЦНС; редко – сообщалось о случаях судорог (эпизодически связанных с аллергическими реакциями); спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, транзиторная корковая слепота. Со стороны органов зрения: редко – неврит зрительного нерва, слезотечение. Со стороны сердечной системы: часто – инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области сердца. Со стороны сосудистой системы: часто – нестабильная систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое внутривенное введение. При снижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется; артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк. В некоторых случаях – пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в области живота, запор, тошнота, рвота, анорексия; часто – воспаление слизистых оболочек ротовой полости (включая стоматит и эзофагит), дисфагия, дисгевзия, диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – гепатотоксичность, повышение уровней печеночных ферментов (поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции); повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровней билирубина. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), изменения пигментации кожи; часто – высыпания, крапивница, зуд; редко – отек лица и языка, повышенное потоотделение. Был отмечен один случай возврата симптомов лучевого дерматита и один случай развития токсического эпидермального некролиза; сообщалось о двух случаях развития синдрома Стивенса – Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана; ладонно-подошвенный синдром. Со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия. Ниже описаны нежелательные явления с указанием среднего уровня распространенности, полученного в ходе исследований монотерапии этопозидом. Общие расстройства и местные реакции: очень часто – астения, общее недомогание; часто – экстравазация (в т. ч. реакции со стороны прилегающих мягких тканей, отек, боль, воспаление соединительной ткани и некроз кожи), флебиты. Описание отдельных побочных реакций. Гематологическая токсичность. Сообщалось о случаях миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто имела дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20-й день и не наблюдалось кумулятивной токсичности. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10 – 14 дней после приема препарата в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении по сравнению с пероральным. У пациентов с нейтропенией, получавших терапию этопозидом, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания. Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида. Обычно эти симптомы корригировали антиэметическими препаратами. Также наблюдалась диарея. Алопеция. Обратимая алопеция, часто приводившая к полному облысению, наблюдалась у многих пациентов, проходивших терапию этопозидом. Артериальная гипотензия. Сообщалось о случаях нестабильной артериальной гипотензии, возникавшей после быстрого внутривенного введения этопозида, не связанной с изменениями на электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии этопозида и/или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Не было зарегистрировано случаев отсроченной во времени гипотензии. Артериальная гипертензия. При терапии этопозидом были зарегистрированы случаи возникновения гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию. Аллергические реакции. Сообщалось о реакциях анафилактического типа во время или сразу после внутривенного введения этопозида. В настоящее время не определена роль, которую играют концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы препарата. Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, приведших к летальному исходу. Метаболические осложнения. Сообщалось о случаях развития синдрома лизиса опухоли (часто с летальным исходом) при терапии этопозидом в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг пациентов, особенно с такими факторами риска, как массивные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Следует также учитывать соответствующие профилактические меры у пациентов с риском этого осложнения терапии. В случае возникновения побочных явлений или нежелательных реакций необходимо немедленно проинформировать врача.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Несовместимость. Этопозид «Эбеве» не следует разводить буферными растворами с рН > 8, поскольку при этом может образовываться осадок. Этопозид «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе. Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразведенным концентратом для инфузий Этопозид «Эбеве» 20 мг/мл. С разведенными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

По 2,5 мл (50 мг) или по 5 мл (100 мг), или по 10 мл (200 мг), или по 20 мл (400 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ или ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия. Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.