Естіва 600, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭСТИВА 600 (ESTIVA 600)

действующее вещество: эфавиренз; 1 таблетка содержит эфавиренза 600 мг; вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, Opadry желтый 03В52155.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: желтого цвета таблетки капсулообразной формы, покрытые оболочкой с гравировкой «Н» с одной стороны и «4» – с другой стороны. Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A G03.

Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ). Сердечная электрофизиология. Эффект эфавиренза на интервал QTc оценивали в контролируемом исследовании у 58 здоровых лиц с полиморфизмом CYP2B6. Среднее значение C max эфавиренза у лиц с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней в 2,25 раза превышало среднее значение C max , наблюдавшееся у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Наблюдалась положительная зависимость между концентрацией эфавиренза и удлинением интервала QTc. На основании соотношения концентрация-QTc среднее значение удлинения интервала QTc и его верхняя граница 90 % доверительного интервала составляют 8,7 мс и 11,3 мс у лиц с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нМ на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с заменой аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с заменой аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, приведшими к появлению наибольшей устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (К103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря чувствительности, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим заменам аминокислот в обратной транскриптазе. К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемую замену в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90 % пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавирензу, не зависела от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом. Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показали, что замена К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавирензом и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавирензом. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренза, у которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы на чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, ранее характеризовавшихся устойчивостью к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу в клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину. Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы маловероятна вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавирензом и NRTIs также маловероятна вследствие различных участков связывания на мишени и различного механизма действия. Фармакодинамические эффекты. Контролируемых исследований применения эфавиренза пациентам с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно – пациентам с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм 3, а также пациентам, получавшим терапию ингибиторами протеазы или ранее принимавшим ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось. Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен. Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно 1 год, в ходе которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение количества CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недель. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавирензом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

В неконтролируемом исследовании ACTG 382, в котором участвовали 57 детей в возрасте 3-16 лет, ранее получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, определяли фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренза в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренза была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови через 48 недель, составил 60 % (95 %, Д.И. 47, 72) и 53 % (Д.И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее число CD 4-клеток увеличилось на 63 ± 34,5 клеток/мм 3 по сравнению с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответу у взрослых пациентов.

Абсорбция: связанное с приемом препарата увеличение C max и площади под кривой «концентрация-время» отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось – результат оказался меньшим, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 часов) не изменилось после многократного приема препарата, и стойкие концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стойкого состояния фармакокинетики средние показатели C max , C min и площади под кривой «концентрация-время» имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг. При приеме однократной дозы 600 мг с пищей с высоким содержанием жира C max и AUC повышаются по сравнению с приемом той же дозы натощак. Распределение: эфавиренз обладает высокой способностью связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином (примерно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 % до 1,19 % (среднее 0,69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раз превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови. Биотрансформация: исследования на человеке и in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз превращается в гидроксилированные производные, преимущественно с участием системы цитохрома Р450, с последующей глюкуронизацией, образовавшихся из гидроксилированных метаболитов. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1 и ингибировал CYP2C6 и CYP1A2 только при концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может возрастать у пациентов, гомозиготных по G516T варианту изофермента CYP2B6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по меньшей мере, не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза. Было выявлено, что эфавиренз индуцирует ферменты CYP3A4 и CYP2B6, а следовательно, приводит к индукции собственного метаболизма, который может быть клинически значимым у некоторых пациентов. Показано также, что эфавиренз индуцирует UGT1A1. Экспозиции ралтегравира (субстрата UGT1A1) уменьшаются в присутствии эфавиренза. Хотя данные in vitro свидетельствуют о том, что эфавиренз ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, наблюдались противоречивые сообщения как о повышенных, так и о уменьшенных воздействиях субстратов этих ферментов при одновременном применении с эфавирензом in vivo. Чистый эффект одновременного применения не ясен. Выведение: эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, составляющий не менее 52 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34 % меченой изотопом дозы эфавиренза и менее 1 % дозы эфавиренза выделяется с мочой в неизмененном виде. Печеночные нарушения: в исследовании с однократной дозой период полураспада был удвоен у одного пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), что указывает на возможность значительно большего накопления. Исследование многократных доз не выявило значительного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) по сравнению с контрольными. Не было достаточно данных для определения того, влияет ли умеренное или тяжелое нарушение функции печени (класс B или C по Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как у взрослых. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились. Пол и раса: фармакокинетические свойства эфавиренза у пациентов схожи у мужчин и женщин, а также среди изученных расовых групп. Клинические характеристики.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых, подростков и детей с массой тела ≥ 40 кг.

Эстива 600 противопоказана пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью к активному веществу или к другим компонентам, входящим в состав препарата. Тяжелые нарушения функции печени (стадия С по Чайлд-Пью). Одновременный прием вместе с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, в связи с конкуренцией эфавиренза за CYP3A4 (он может привести к торможению метаболизма этих лекарственных средств или создать возможность серьезных и/или тяжелых осложнений – сердечных аритмий, длительного седативного эффекта, угнетения дыхания) или алкалоидами Sekale Cornutum (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином метилэргометрином). Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза. Одновременное применение с элбасвиром (EBR) и грازопревиром (GZR) из-за потенциального снижения концентрации в плазме крови EBR и GZR. Препарат противопоказан пациентам с: ‒ случаями внезапного летального исхода или врожденным удлинением интервала QTc на электрокардиограмме или любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc, в семейном анамнезе; ‒ симптоматической сердечной аритмией или клинически значимой брадикардией, или застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся уменьшением выброса крови левым желудочком, в анамнезе; ‒ тяжелым нарушением электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией. Одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QTc, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики, антидепрессанты, некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазоловые противогрибковые средства), некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства, метадон.

Эфавиренз является in vivo индуктором CYP3A4, CYP 2 B 6 и UGT 1 A 1. При одновременном применении эфавиренза с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренз in vitro является также ингибитором CYP3A4. Теоретически эфавиренз может первоначально повысить воздействие на субстраты цитохрома CYP3A4 и поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренз может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибирование наблюдалось in vitro и общий эффект совместного применения с субстратами этих энзимов не определен. Действие эфавиренза может усилиться при одновременном применении медицинских препаратов (например ритонавира) или с пищей (например грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP 2 B 6. Вещества или растительные препараты (например экстракты Гинкго билоба и зверобой обыкновенный), индуцирующие эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза с зверобоем обыкновенным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эфавиренза с экстрактами Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Препараты, удлиняющие интервал QT. Эфавиренз противопоказан при одновременном применении препаратов (они могут вызвать удлиненный интервал QTc и Torsade de Pointes), таких как: антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазоловые противогрибковые средства, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон (см. раздел «Противопоказания»). Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействий проводились только у взрослых. Противопоказания к совместному применению: эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям (см. раздел «Противопоказания»). Элбасвир/гразопревир. Одновременное применение эфавиренза с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир/грazопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации элбасвира и грazопревира в плазме крови, вызванной индукцией CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания»). Зверобой (St. John’s wort) – (Hypericum perforatum). Совместное применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме при одновременном применении с зверобоем, что связано с индукцией метаболизирующих ферментов препарата и/или транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренза. Уровень эфавиренза может увеличиться после прекращения применения зверобоя, и, возможно, понадобится коррекция дозы эфавиренза. Индуцирующий эффект зверобоя может продолжаться минимум 2 недель после прекращения его применения. Прочие взаимодействия. Взаимодействия эфавиренза с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление обозначено как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», и один раз каждые 8 или 12 часов как «через каждые 8 часов» или «через каждые 12 часов»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводились с участием здоровых добровольцев. Взаимодействие между эфавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых. Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза). Влияние на концентрацию препарата. Средняя относительная смена AUC, C max , C min с доверительными интервалами при их наличии а (механизм). Рекомендация по одновременному применению с эфавирензом. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА. Антиретровирусные средства. Ингибиторы протеазы. Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды). Атазанавир (после еды): AUC: ↔* (от ↓ 9 до ↑ 10); C max : ↑ 17 %* (от ↑ 8 до ↑ 27); C min : ↓ 42 %* (от ↓ 31 до ↓ 51). Эфавиренз не рекомендуется применять совместно с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир необходимо применять совместно с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавирензом рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира соответственно до 400 мг и 200 мг, и при этом необходимо обеспечить тщательный клинический контроль. Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 200 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды). Атазанавир (после еды): AUC: ↔*/** (от ↓ 10 до ↑ 26); C max : ↔*/** (от ↓ 5 до ↑ 26); C min : ↑ 12 %*/** (от ↓ 16 до ↑ 49) (индукция CYP3A4). * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки вечером без эфавиренза. Это уменьшение C min атазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира. ** на основании результатов предварительного сравнения. Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг 2 раза в сутки*/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). *Меньше, чем рекомендованные дозы, схожие результаты ожидаются при рекомендованных дозах. Дарунавир: AUC: ↓ 13 %; C max : ↓ 31 %; C min : ↓ 15 % (индукция CYP3A4). Эфавиренз: AUC: ↑ 21 %; C max : ↑ 17 %; C min : ↑ 15 % (ингибирование CYP3A4). Эфавиренз в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг один раз в сутки может приводить к субоптимальной C min дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то нужно использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки ежедневно. Такую комбинацию нужно использовать с осторожностью. Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз (700 мг 2 раза в сутки/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие. Коррекция дозы не требуется. Фосампренавир/нелфинавир/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Коррекция дозы не требуется. Фосампренавир/саквинавир/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Не рекомендуется, так как системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается. Индинавир/эфавиренз (800 мг через каждые 8 часов/ 200 мг 1 раз в сутки). Индинавир: AUC: ↓ 31 % (от ↓ 8 до ↓ 47); C min : ↓ 40 %. Сходное уменьшение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с эфавирензом по 600 мг ежедневно (индукция CYP3A4). Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Клинически значимого снижения концентрации индинавира не наблюдалось, однако необходимо учитывать степень наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входят как эфавиренз, так и индинавир. При введении эфавиренза вместе с индинавиром или индинавиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется. Индинавир/ритонавир/эфавиренз (800 мг 2 раза в сутки/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Индинавир: AUC: ↓ 25 % (от ↓ 16 до ↓ 32) b; C max : ↓ 17 % (от ↓ 6 до ↓ 26) b; C min : ↓ 50 % (от ↓ 40 до ↓ 59) b. Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Среднегеометрическая величина C min для индинавира (0,33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавирензом была выше, чем средняя предыдущая величина C min (0,15 мг/л) при введении одного индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренза в целом не отличалась от данных, полученных для неинфицированных добровольцев. См. также ниже данные относительно ритонавира. Лопинавир/ритонавир в виде капсул или перорального раствора/эфавиренз. Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/эфавиренз (400/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) (500/125 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Значительное снижение системного действия лопинавира. Концентрация лопинавира: ↓ 30-40 %. Концентрация лопинавира: сходна с концентрацией лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки без эфавиренза. При совместном применении эфавиренза необходимо увеличивать дозы лопинавира/ритонавира в виде капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы/~6,5 мл два раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл два раза в сутки). Такое лечение нужно проводить с осторожностью, так как такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов. При введении вместе с эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток нужно увеличить до 500/125 мг два раза в сутки. См. также ниже данные относительно ритонавира. Нелфинавир/эфавиренз (750 мг через каждые 8 часов/ 600 мг 1 раз в сутки). Нелфинавир: AUC: ↑ 20 % (от ↑ 8 до ↑ 34); C max : ↑ 21 % (от ↑ 10 до ↑ 33). Такая комбинация в целом хорошо переносилась. Коррекция дозы не требуется. Ритонавир/эфавиренз (500 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Ритонавир: AUC утром: ↓ 18 % (от ↓ 6 до ↓ 33); AUC вечером: ↔; C max утром: ↓ 24 % (от ↓ 12 до ↓ 38); C max вечером: ↔; C min утром: ↓ 42 % (от ↓ 9 до ↓ 86) b; C min вечером: ↓ 24 % (от ↓ 3 до ↓ 50) b. Эфавиренз: AUC: ↓ 21 % (от ↓ 10 до ↓ 34); C max : ↓ 14 % (от ↓ 4 до ↓ 26); C min : ↓ 25 % (от ↓ 7 до ↓ 46) b (торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма). Когда эфавиренз вводили вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг два раза в сутки, эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и повышение уровня ферментов печени). Достаточных данных о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг один или два раза в сутки) нет. При применении эфавиренза вместе с ритонавиром в низкой дозе необходимо учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавирензом, вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия. Саквинавир/ритонавир/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Было получено недостаточно данных, чтобы можно было составить рекомендации по дозе. Использовать эфавиренз в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется. Антагонист хемокинового рецептора CCR5. Маравирок/эфавиренз (100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Маравирок: AUC 12: ↓ 45 % (от ↓ 38 до ↓ 51); C max : ↓ 51 % (от ↓ 37 до ↓ 62). Концентрацию эфавиренза не определяли, никаких эффектов не ожидается. См. информацию относительно лекарственных средств, содержащих маравирок. Ингибитор переноса цепи – интегразы. Ралтегравир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/-). Ралтегравир: AUC: ↓ 36 %; C 12 : ↓ 21 %; C max : ↓ 36 % (индукция UGT1A1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/эфавиренз. Специальные исследования для эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, так как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются иным путем, чем эфавиренз, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма. Коррекция дозы не требуется. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось бесполезным с точки зрения эффективности и безопасности, не рекомендуется вводить эфавиренз вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Противовирусные препараты для лечения гепатита С. Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Боцепревир: AUC: ↔ 19 %*; C max : ↔ 8 %; C min : ↓ 44 %. Эфавиренз: AUC: ↔ 20 %; C max : ↔ 11 % (индукция CYP3A – эффект в отношении боцепревира). * 0-8 часов. Отсутствие эффекта (↔) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤25 %. Концентрация боцепревира в плазме уменьшилась после применения с эфавирензом. Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме, являющееся клиническим следствием этого, не оценивалось непосредственно. Телапревир/эфавиренз (1,125 мг через каждые 8 часов/ 600 мг 1 раз в сутки). Телапревир (по отношению к 750 мг через каждые 8 часов): AUC: ↓ 18 % (↓ 8 – ↓ 27); C max : ↓ 14 % (↓ 3 – ↓ 24); C min : ↓ 25 % (↓ 14 – ↓ 34). Эфавиренз: AUC: ↓ 18 % (↓ 10 – ↓ 26); C max : ↓ 24 % (↓ 15 – ↓ 32); C min : ↓ 10 % (↑ 1 – ↓ 19) (индукция CYP3A эфавирензом). Если эфавиренз и телапревир применяют вместе, телапревир применяется по 1,125 мг через каждые 8 часов. Симепревир/эфавиренз (150 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Симепревир: AUC: ↓71 % (↓67 – ↓74); C max : ↓51 % (↓46 – ↓56); C min : ↓91 % (↓88 – ↓92). Эфавиренз: AUC: ↔; C max : ↔; C min : ↔. Отсутствие эффекта (↔) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 % (индукция энзима CYP3A4). Одновременное введение симепревира с эфавирензом приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови, в связи с чем происходит индукция CYP3A эфавирензом, которая может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавирензом не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир: ↔ софосбувир; ↓ велпатасвир; ↔ эфавиренз. Одновременное введение софосбувира/велпатасвира с эфавирензом привело к снижению (примерно на 50 %) системного воздействия велпатасвира. Механизм воздействия на велпатасвир – это индукция CYP3A и CYP2B6 эфавирензом. Не рекомендуется одновременное применение софосбувира/велпатасвира с эфавирензом. Для получения дополнительной информации см. Информацию о применении софосбувира/велпатасвира. Велпатасвир/софосбувир/воксилапревир: ↓ велпатасвир; ↓ воксилапревир. Не рекомендуется одновременное применение велпатасвира/софосбувира/воксилапревира с эфавирензом, так как оно может снижать концентрации велпатасвира и воксилапревира. Для получения дополнительной информации см. Информацию о применении велпатасвира/софосбувира/воксилапревира. Ингибиторы протеазы: элбасвир/гразопревир: ↓ элбасвир; ↓ грazопревир; ↔ эфавиренз. Одновременное применение эфавиренза с элбасвиром/грazопревиром противопоказано, так как это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир/грazопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации элбасвира и грazопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4. Для получения дополнительной информации см. Информацию о применении элбасвира/грazопревира. Глекапревир/пибрентасвир: ↓ глекапревир; ↓ пибрентасвир. Сопутствующее введение глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом может значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревира и пибрентасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом. Для получения дополнительной информации обратитесь к информации о применении комбинации глекапревир/пибрентасвир. Антибиотики. Азитромицин/эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки). Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кларитромицин/эфавиренз (500 мг через каждые 12 часов/ 400 мг 1 раз в сутки). Кларитромицин: AUC: ↓ 39 % (от ↓ 30 до ↓ 46); C max : ↓ 26 % (от ↓ 15 до ↓ 35). 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ↑ 34 % (от ↑ 18 до ↑ 53); C max : ↑ 49 % (от ↑ 32 до ↑ 69). Эфавиренз: AUC: ↔; C max : ↑ 11 % (от ↑ 3 до ↑ 19) (индукция CYP3A4). Сыпь возникала у 46 % неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз и кларитромицин. Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме неизвестно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренза не требуется. Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин)/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации по дозе. Антимикобактериальные средства. Рифабутин/эфавиренз (300 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Рифабутин: AUC: ↓ 38 % (от ↓ 28 до ↓ 47); C max : ↓ 32 % (от ↓ 15 до ↓ 46); C min : ↓ 45 % (от ↓ 31 до ↓ 56). Эфавиренз: AUC: ↔; C max : ↔; C min : ↓ 12 % (от ↓ 24 до ↑ 1) (индукция CYP3A4). Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавирензом нужно увеличить на 50 %. При введении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения. Клинический эффект от этой коррекции дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакокинетика»). Рифампицин/эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Эфавиренз: AUC: ↓ 26 % (от ↓ 15 до ↓ 36); C max : ↓ 20 % (от ↓ 11 до ↓ 28); C min : ↓ 32 % (от ↓ 15 до ↓ 46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6). У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренза до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы детально не оценивали. При коррекции дозы нужно учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию. Корректировать дозу рифампицина не требуется. Противогрибковые средства. Итраконазол/эфавиренз (200 через каждые 12 часов/ 600 мг 1 раз в сутки). Итраконазол: AUC: ↓ 39 % (от ↓ 21 до ↓ 53); C max : ↓ 37 % (от ↓ 20 до ↓ 51); C min : ↓ 44 % (от ↓ 27 до ↓ 58) (уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4). Гидроксиитраконазол: AUC: ↓ 37 % (от ↓ 14 до ↓ 55); C max : ↓ 35 % (от ↓ 12 до ↓ 52); C min : ↓ 43 % (от ↓ 18 до ↓ 60). Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения. Поскольку нельзя составить рекомендаций относительно дозы итраконазола, следует рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства. Посаконазол/эфавиренз (--/400 мг 1 раз в сутки). Посаконазол: AUC: ↓ 50 %; C max : ↓ 45 % (индукция UDP-глюкуронозилтрансферазы). Нужно избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущества для пациента не перевешивают риск. Вориконазол/эфавиренз (200 мг 2 раза в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки). Вориконазол/эфавиренз (400 мг 2 раза в сутки/ 300 мг 1 раз в сутки). Вориконазол: AUC: ↓ 77 %; C max : ↓ 61 %. Эфавиренз: AUC: ↑ 44 %; C max : ↑ 38 %. Вориконазол: AUC: ↓ 7 % (от ↓ 23 до ↑ 13)*; C max : ↑ 23 % (от ↓ 1 до ↑ 53)*. Эфавиренз: AUC: ↑ 17 % (от ↑ 6 до ↑ 29)**; C max : ↔**. * по сравнению с применением одного вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки. ** по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 600 мг два раза в сутки (конкурентное торможение окислительного метаболизма). Когда эфавиренз применяют вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола нужно увеличить до 400 мг два раза в сутки, а дозу эфавиренза нужно уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить исходную дозу эфавиренза. Флуконазол/эфавиренз (200 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки). Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кетоконазол и другое имидазоловое противогрибковое средство. Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации по дозе. Противомалярийные средства. Артеметер/лумефантрин/эфавиренз (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дня/ 600 мг 1 раз в сутки). Артеметер: AUC: ↓ 51 %; C max : ↓ 21 %. Дигидроартемизинин: AUC: ↓ 46 %; C max : ↓ 38 %. Лумефантрин: AUC: ↓ 21 %; C max : ↔. Эфавиренз: AUC: ↓ 17 %; C max : ↔ (индукция CYP3A4). Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению противомалярийной эффективности. Рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренза и артеметера/лумефантрина в таблетках. Атовахон и прогуанила гидрохлорид/эфавиренз (250/100 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки). Атовахон: AUC: ↓ 75 % (от ↓ 62 до ↓ 84); C max : ↓ 44 % (от ↓ 20 до ↓ 61). Прогуанил: AUC: ↓ 43 % (от ↓ 7 до ↓ 65); C max : ↔. По возможности нужно избегать сопутствующего применения атовахона и прогуанила вместе с эфавирензом. Антигельминтные средства. Празиквантел/эфавиренз или ритонавир (однократно). Празиквантел: AUC: ↓ 77 %. Одновременное применение с эфавирензом не рекомендуется из-за значительного снижения концентрации празиквантела в плазме крови, что может привести к неэффективности лечения вследствие усиления метаболизма эфавиренза в печени. В случае необходимости комбинации можно рассмотреть возможность увеличения дозы празиквантела. Антацидные средства. Антацид гидроксид алюминия – гидроксид магния – симетикон/эфавиренз (30 мл однократно/ 400 мг однократно). Фамотидин/эфавиренз (40 мг однократно/ 400 мг однократно). Ни гидроксид алюминия/гидроксид магния, ни фамотидин не изменяют абсорбцию эфавиренза. Сопутствующее введение эфавиренза с лекарственными препаратами, изменяющими рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренза. Успокаивающие средства. Лоразепам/эфавиренз (2 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки). Лоразепам: AUC: ↓ 7 % (от ↓ 1 до ↓ 14); C max : ↓ 16 % (от ↓ 2 до ↓ 32). Эти изменения не считаются клинически значимыми. Для любого лекарственного средства коррекция дозы не требуется. АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Варфарин/эфавиренз. Аценокумарол/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Эфавиренз может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме и эффекты варфарина или аценокумарола. Может понадобиться коррекция дозы варфарина или аценокумарола. Противосудорожные средства. Карбамазепин/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Карбамазепин: AUC: ↓ 27 % (от ↓ 20 до ↓ 33); C max : ↓ 20 % (от ↓ 15 до ↓ 24); C min : ↓ 35 % (от ↓ 24 до ↓ 44). Эфавиренз: AUC: ↓ 36 % (от ↓ 32 до ↓ 40); C max : ↓ 21 % (от ↓ 15 до ↓ 26); C min : ↓ 47 % (от ↓ 41 до ↓ 53) (снижение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; снижение концентрации эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6). Величины AUC, C max и C min для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучались. Нельзя составить рекомендации по дозе. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства. Необходимо периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, являющиеся субстратами для изоферментов системы CYP450. Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении эфавиренза может уменьшаться или увеличиваться концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами для изоферментов системы CYP450. При сопутствующем введении эфавиренза с противосудорожным средством, являющимся субстратом для изоферментов системы CYP450, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожного средства. Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. За пациентами необходимо проводить наблюдение для контроля приступов. Вигабатрин/эфавиренз. Габапентин/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся с мочой исключительно в неизмененном виде, и вряд ли они будут конкурировать с эфавирензом за метаболические ферменты и пути выведения. Коррекция дозы не требуется. АНТИДЕПРЕССАНТЫ. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Сертралин/эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Сертралин: AUC: ↓ 39 % (от ↓ 27 до ↓ 50); C max : ↓ 29 % (от ↓ 15 до ↓ 40); C min : ↓ 46 % (от ↓ 31 до ↓ 58). Эфавиренз: AUC: ↔; C max : ↑ 11 % (от ↑ 6 до ↑ 16); C min : ↔ (индукция CYP3A4). Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинической реакции. Для эфавиренза коррекция дозы не требуется. Пароксетин/эфавиренз (20 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Флуоксетин/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильное ингибирующее воздействие на CYP2D6, для флуоксетина можно ожидать такое же отсутствие взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Норэпинефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина. Бупропион/эфавиренз (150 мг однократно (замедленное высвобождение)/ 600 мг 1 раз в сутки). Бупропион: AUC: ↓ 55 % (от ↓ 48 до ↓ 62); C max : ↓ 34 % (от ↓ 21 до ↓ 47). Гидроксибупропион: AUC: ↔; C max : ↑ 50 % (от ↑ 20 до ↑ 80) (индукция CYP2B6). Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинической реакции, но не следует превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА. Цетиризин/эфавиренз (10 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки). Цетиризин: AUC: ↔; C max : ↓ 24 % (от ↓ 18 до ↓ 30). Эти изменения не считаются клинически значимыми. Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА. Блокаторы кальциевых каналов. Дилтиазем/эфавиренз (240 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Дилтиазем: AUC: ↓ 69 % (от ↓ 55 до ↓ 79); C max : ↓ 60 % (от ↓ 50 до ↓ 68); C min : ↓ 63 % (от ↓ 44 до ↓ 75). Дезацетилдилтиазем: AUC: ↓ 75 % (от ↓ 59 до ↓ 84); C max : ↓ 64 % (от ↓ 57 до ↓ 69); C min : ↓ 62 % (от ↓ 44 до ↓ 75). N-монодесметилдилтиазем: AUC: ↓ 37 % (от ↓ 17 до ↓ 52); C max : ↓ 28 % (от ↓ 7 до ↓ 44); C min : ↓ 37 % (от ↓ 17 до ↓ 52). Эфавиренз: AUC: ↑ 11 % (от ↑ 5 до ↑ 18); C max : ↑ 16 % (от ↑ 6 до ↑ 26); C min : ↑ 13 % (от ↑ 1 до ↑ 26) (индукция CYP3A4). Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым. Коррекция дозы дилтиазема проводится в зависимости от клинической реакции (см. инструкцию по применению дилтиазема). Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин. Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренза с блокатором кальциевых каналов, являющимся субстратом для фермента CYP3A4, может снижаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови. Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов нужно проводить на основании клинической реакции (см. инструкции по применению блокаторов кальциевых каналов). ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ. Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы. Аторвастатин/эфавиренз (10 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Аторвастатин: AUC: ↓ 43 % (от ↓ 34 до ↓ 50); C max : ↓ 12 % (от ↓ 1 до ↓ 26). 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓ 35 % (от ↓ 13 до ↓ 40); C max : ↓ 13 % (от ↓ 0 до ↓ 23). 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓ 4 % (от ↓ 0 до ↓ 31); C max : ↓ 47 % (от ↓ 9 до ↓ 51). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ↓ 34 % (от ↓ 21 до ↓ 41); C max : ↓ 20 % (от ↓ 2 до ↓ 26). Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может понадобиться коррекция дозы. Коррекция дозы для эфавиренза не требуется (см. инструкцию по применению аторвастатина). Правастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Правастатин: AUC: ↓ 40 % (от ↓ 26 до ↓ 57); C max : ↓ 18 % (от ↓ 59 до ↑ 12). Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может понадобиться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по применению правастатина). Коррекция дозы для эфавиренза не требуется. Симвастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Симвастатин: AUC: ↓ 69 % (от ↓ 62 до ↓ 73); C max : ↓ 76 % (от ↓ 63 до ↓ 79). Симвастатиновая кислота: AUC: ↓ 58 % (от ↓ 39 до ↓ 68); C max : ↓ 51 % (от ↓ 32 до ↓ 58). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ↓ 60 % (от ↓ 52 до ↓ 68); C max : ↓ 62 % (от ↓ 55 до ↓ 78) (индукция CYP3A4). Сопутствующее введение эфавиренза и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или C max для эфавиренза. Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может понадобиться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по применению симвастатина). Коррекция дозы для эфавиренза не требуется. Розувастатин/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Розувастатин в значительной степени выводится с калом в неизмененном виде, поэтому взаимодействие с эфавирензом маловероятно. Коррекция дозы не требуется. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ. Для перорального введения: этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Этинилэстрадиол: AUC: ↔; C max : ↔; C min : ↓ 8 % (от ↑ 14 до ↓ 25). Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ↓ 64 % (от ↓ 62 до ↓ 67); C max : ↓ 46 % (от ↓ 39 до ↓ 52); C min : ↓ 82 % (от ↓ 79 до ↓ 85). Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓ 83 % (от ↓ 79 до ↓ 87); C max : ↓ 80 % (от ↓ 77 до ↓ 83); C min : ↓ 86 % (от ↓ 80 до ↓ 90) (индукция метаболизма). Эфавиренз: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Инъекция: депо-медроксипрогестерон-ацетат (DMPA)/эфавиренз (DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно). В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечалось значительных расхождений фармакокинетических параметров медроксипрогестерон-ацетата между пациентками, получавшими антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренз, и пациентками, не получавшими антиретровирусную терапию. Схожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные величины концентрации медроксипрогестерон-ацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, получавших эфавиренз и DMPA, оставалась низкой, что указывает на подавление овуляции. Из-за наличия ограниченной информации необходимо в дополнение к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Имплантат: этоногестрел/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4). Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациентками, получавшими лечение эфавирензом. В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ. Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/эфавиренз. Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренза. Может понадобиться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавирензом рекомендуется проводить тщательный контроль концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации). НЕОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ. Метамизол/эфавиренз. Одновременное применение эфавиренза с метамизолом, являющимся индуктором метаболизирующих ферментов, включая CYP2B6 и CYP3A4, может привести к снижению концентрации эфавиренза в плазме с потенциальным снижением клинической эффективности. Поэтому рекомендуется быть осторожным при одновременном применении метамизола и эфавиренза; необходимо контролировать клинический ответ и/или концентрации препарата. ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА. Метадон/эфавиренз (стабильная поддерживающая доза 35-100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки). Метадон: AUC: ↓ 52 % (от ↓ 33 до ↓ 66); C max : ↓ 45 % (от ↓ 25 до ↓ 59) (индукция CYP3A4). В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, сопутствующее введение эфавиренза вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %. Следует избегать одновременного применения с эфавирензом из-за риска удлинения интервала QTc (см. раздел «Противопоказания»). Бупренорфин/налоксон/эфавиренз. Бупренорфин: AUC: ↓ 50 %. Норбупренорфин: AUC: ↓ 71 %. Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечалось признаков синдрома отмены. При сопутствующем введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренза не требуется. а Если не указано иное, приводятся 90-процентные доверительные интервалы. b 95-процентные доверительные интервалы. Прочие взаимодействия: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Сообщалось о ложноположительных результатах теста на каннабиноиды в моче во время некоторых скрининговых анализов у неинфицированных и ВИЧ-инфицированных субъектов, получавших эфавиренз. В таких случаях рекомендуется подтверждать тестирование более специфичным методом, таким как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Нет достаточных клинических данных о применении эфавиренза пациентам с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно: у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм 3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако в настоящее время нет достаточных данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при отсутствии клинического эффекта от применения комбинированной терапии, в состав которой входит эфавиренз. Эстива 600 не следует использовать как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренз применяют в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства, которое будет использоваться в комбинации с эфавирензом, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса. Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, с рифампицином). Одновременное применение эфавиренза с софосбувиром/велпатасвиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение эфавиренза с велпатасвиром/софосбувиром/воксилапревиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом можно значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревира и пибрентасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение экстрактов гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При назначении препаратов одновременно с Эстивой 600 врачи должны обратиться к инструкции по применению этих препаратов. В случае, когда прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии. Сыпь. В ходе клинических исследований эфавиренза сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. У менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренз, сообщалось о случаях тяжелой сыпи с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0,1 % пациентов. Эфавиренз следует отменить при возникновении тяжелой сыпи с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или при появлении лихорадки. Если лечение эфавирензом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии. Опыт применения эфавиренза пациентам, прекратившим лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренза не рекомендуется пациентам, ранее имевшим угрожающую жизни кожную реакцию (например, синдром Стивенса-Джонсона) во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Психиатрические симптомы. Психиатрические побочные эффекты наблюдались у больных, получавших эфавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, вероятно, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного применения о тяжелой депрессии, летальном суициде, бреде, психозоподобном поведении, кататонии. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренза и, если эта связь будет установлена, для определения, перевешивает ли польза продолжения терапии ее риски. Симптомы со стороны нервной системы. В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, включавших, но не ограничивавшихся такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, возникавших у пациентов, получавших эфавиренз 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует проинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития каких-либо менее распространенных психиатрических симптомов. Судороги. Судороги наблюдались у взрослых и детей, получавших эфавиренз, как правило, при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В исследовании лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавирензом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, имеющим судороги в анамнезе. Заболевания печени. Имеется небольшое количество сообщений о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Контроль ферментов печени также может быть целесообразен у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска. Удлинение интервала QT. При применении эфавиренза наблюдалось удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативы эфавирензу для одновременного применения препарата с известным риском Torsade de Pointes или когда его следует вводить пациентам с повышенным риском Torsade de Pointes. Приём пищи. Применение препарата во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эстиву 600 натощак, предпочтительно перед сном. Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (обычно известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; при необходимости назначают лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако время появления этого заболевания нестабильно, и такие расстройства могут проявиться через много месяцев после начала лечения. Масса тела и нарушения обмена веществ. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над болезнью и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательство влияния терапии, тогда как для увеличения массы тела не существует сильных доказательств, которые бы связывали это с какой-либо конкретной терапией. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Решения следует принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом. Остеонекроз. Несмотря на то, что этиологию следует считать мультифакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось преимущественно у пациентов с выраженной стадией ВИЧ-инфекции и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них есть жалобы на суставную боль, скованность в суставах или затруднения при ходьбе. Уролитиаз/нефролитиаз. Серьезные и несерьезные случаи образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз; в основном такие реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и/или сопутствующее применение препаратов, обладающих литогенным потенциалом. По данным научной литературы, были обнаружены почечные камни, содержащие в своем составе метаболиты эфавиренза. Сообщений о летальных случаях нет. Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы в ходе постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию эфавирензом. Поскольку эти случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно. Злокачественные новообразования. Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с применением эфавиренза, не выше, чем при применении других антиретровирусных препаратов. Повышения риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, применяющих эфавиренз, не выявлено. У пациентов, применяющих антиретровирусные лекарственные средства, не отмечается повышенного риска развития злокачественных новообразований. Специальные группы. Заболевания печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостаточности данных для определения необходимости коррекции дозы. Поскольку метаболизм эфавиренза происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что имеется только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренз пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. Пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени. Безопасность и эффективность эфавиренза у пациентов с серьезными нарушениями функции печени не установлены. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска в отношении развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается и должна наблюдаться в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, в этом случае необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавирензом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах. Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выделяется менее 1 % количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности. Пациенты пожилого возраста: сказать о том, отличается ли реакция пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось. Педиатрическая популяция: эфавиренз не изучали у детей до 3 лет, поэтому эфавиренз не следует назначать этой категории пациентов. Эфавиренз в форме таблеток не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Сообщалось о сыпи у 59 из 182 детей (32 %), получавших эфавиренз, сыпь была тяжелой у шести пациентов. Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии эфавирензом у детей. Препарат Эфавир 600 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста. Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Перед началом лечения эфавирензом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны всегда применять методы барьерной контрацепции вместе с другими методами контрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренза рекомендуется применять адекватные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренза. Женщинам, принимающим эфавиренз, следует предотвращать беременность (в опытах на приматах препарат проявлял тератогенное действие). Беременность. Поступило 7 ретроспективных сообщений о дефектах нервной трубки у плода, в том числе менингомиелоцеле, все у женщин, для лечения которых применялся эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренза) в I триместре. Также сообщали о 2 случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), связанных с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренза не установлена, а знаменатель неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, применяющих эфавиренз в течение I триместра беременности. По состоянию на июль 2013 года в Регистр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные сообщения о 904 беременностях с применением эфавиренза с I триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, подвергавшихся воздействию режимов лечения, в состав которых не входит эфавиренз. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 живорожденных. Кормление грудью. Показано, что эфавиренз проникает в грудное молоко матери. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренза на новорожденных/грудных детей. Нельзя исключать риск воздействия на младенцев. Во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции рекомендуется, чтобы женщины, живущие с ВИЧ, не кормили грудью детей. Фертильность. Влияние эфавиренза на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при системной экспозиции препарата, эквивалентной или более низкой, чем достигаемая в организме человека при приеме рекомендуемых доз эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз не ухудшал спаривание или плодовитость самцов и самок крыс (дозы до 100 мг/кг 2 раза в сутки) и не влиял на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг 2 раза в сутки). Репродуктивный потенциал потомства самок крыс, получавших эфавиренз, не был нарушен.

Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренза на способность управлять автомобилем и сложными механизмами не проводились. Эфавиренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы о том, что если у них появляются подобные симптомы, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и управление сложными механизмами.

Лечение должен проводить только врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции. Эфавиренз следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Эстиву 600 рекомендуется принимать натощак. Установлено повышение концентрации эфавиренза в плазме крови при приеме эфавиренза с пищей, что может привести к увеличению частоты возникновения побочных эффектов. Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать лекарственное средство перед сном. Взрослые и подростки с массой тела более 40 кг. Рекомендуемое дозирование эфавиренза в сочетании с нуклеозидным аналогом ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки. Препарат Эстива 600 не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Коррекция дозирования. Если ЭСТИВУ 600 назначать вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу ЭСТИВЫ 600 нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование ЭСТИВЫ 600 следует восстановить. При сопутствующем введении ЭСТИВЫ 600 с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы ЭСТИВЫ 600 до 800 мг 1 раз в сутки. Почечная недостаточность: фармакокинетику эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выделяется менее 1 % количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Заболевания печени: пациенты с заболеваниями печени легкой степени тяжести могут получать стандартную рекомендуемую дозу эфавиренза. Пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

У пациентов, ошибочно принявших 600 мг эфавиренза дважды в день, возникали симптомы нарушения нервной системы (у одного пациента наблюдались непроизвольные сокращения мышц). Лечение: состоит из мониторинга основных показателей жизнедеятельности и общих методов поддержки пациента. Специфического антидота эфавиренза не существует. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Поскольку эфавиренз легко связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее частыми побочными реакциями, по меньшей мере средней степени тяжести (не менее чем у 5 % пациентов), были сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и утомляемость (5,5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренза, являются высыпания и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно возникают вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2–4 недель. При применении эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса–Джонсона и мультиформная эритема, побочных реакциях со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием эфавиренза с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз, оценивали в контролируемом исследовании, где пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности. Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза в рекомендуемой дозе в составе комбинированной терапии, указаны ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, наблюдаемые в постмаркетинговых условиях в связи с антиретровирусной схемой лечения, содержащей эфавиренз. Частота явлений определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10000). Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность. Метаболические нарушения: часто – гипертриглицеридемия*; нечасто – гиперхолестеринемия*. Со стороны психики: часто – патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*; нечасто – склонность к состоянию аффекта, агрессия, смущение, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз†, попытки самоубийства, суицидальное мышление, кататония*; редко – бред‡, неврозы‡, самоубийство‡. Со стороны нервной системы: часто – нарушения мозжечковой координации и равновесия†, нарушение внимания (≈3,6 %), головокружение (≈8,5 %), головная боль (≈5,7 %), сонливость (≈2,0 %)*; нечасто – чувство беспокойства, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление*, тремор†. Со стороны органов зрения: нечасто – расплывчатое зрение. Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – шум в ушах†, головокружение. Со стороны сосудов: нечасто – приливы†. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто – панкреатит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*; нечасто – острый гепатит; редко – печеночная недостаточность‡. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – сыпь (≈11,6 %)*; часто – зуд; нечасто – экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона*; редко – фотоаллергический дерматит†. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – гинекомастия. Общие нарушения: часто – повышенная утомляемость*,†,‡. Более подробно см. раздел «Описание отдельных побочных реакций». Описание отдельных побочных реакций. Информация относительно постмаркетингового наблюдения. † Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения; однако относительно частоты были использованы данные из 16 клинических исследований (n = 3969). ‡ Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но они не наблюдались в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена, исходя из определенной верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаев в количестве пациентов, проходивших лечение эфавирензом в этих клинических исследованиях (n = 3969). Сыпь. В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, наблюдалась сыпь на коже по сравнению с 17 % пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Считается, что у 18 % пациентов, получавших эфавиренз, сыпь связана с лечением. Тяжелые случаи сыпи наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз, и 1,7 % пациентов прекратили лечение из-за сыпи. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса–Джонсона составили примерно 0,1 %. Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его прием из-за сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также назначать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты. Опыт применения эфавиренза пациентам, прекратившим прием других антиретровирусных препаратов класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), ограничен. Зафиксированные случаи повторной сыпи после перехода с невирапина на эфавиренз составляют от 13 до 18 % по сравнению с показателями, наблюдавшимися у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы со стороны психики. Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств составляла: курс лечения эфавирензом (n = 1,008) – контрольный курс лечения (n = 635): тяжелая депрессия 1,6 % – 0,6 %; мысли о самоубийстве 0,6 % – 0,3 %; попытки суицида 0,4 % – 0 %; агрессивное поведение 0,4 % – 0,3 %; параноидальные реакции 0,4 % – 0,3 %; маниакальные реакции 0,1 % – 0 %. Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из перечисленных выше явлений от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления. Были также постмаркетинговые сообщения о летальном исходе от самоубийства, бреда, психозоподобного поведения и кататонии. Со стороны нервной системы. В клинически контролируемых испытаниях часто сообщали о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации и патологическими сновидениями. Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи 1 %), получавших контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренз, прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные симптомы со стороны нервной системы в среднем появляются через 1 часа после введения дозы и длятся около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимают вместе с пищей, возможно, из-за повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для улучшения переносимости этих симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать лекарственное средство перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта. Анализ многолетних данных показал, что за 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, принимавших эфавиренз, в целом были подобны тем, которые наблюдались в контрольной группе пациентов. Печеночная недостаточность. Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности, в том числе у пациентов, которые ранее не имели заболеваний печени или других определенных факторов риска, содержали данные о внезапной болезни и болезни, быстро прогрессирующей, и в некоторых случаях приводящей к необходимости трансплантации или смерти. Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут усиливаться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время появления этого заболевания нестабильно, и такие расстройства могут проявиться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. В клинических исследованиях имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, выраженной стадией ВИЧ-инфекции или у тех, кто длительное время находился на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей. Печеночные ферменты: повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренза (5-8 % после длительного лечения в клиническом исследовании). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5 % после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4 % всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2 % пациентов, получавших контрольный курс лечения (7 % пациентов, получавших эфавиренз, и 3 % пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, получающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов. В ходе долгосрочного исследования 1 % пациентов в каждой группе лечения прекращали терапию из-за расстройств печени или желчевыводящей системы. Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше ВГН наблюдалось у 10 % пациентов, получавших эфавиренз, и 6 % пациентов, получавших контрольный курс лечения. Клиническое значение асимптомного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно. Липодистрофия и нарушения обмена веществ. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД (HETERO LABS LIMITED). Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 IDA, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия. Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.