Еспа-тибол 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ®

действующее вещество: тиболон; 1 таблетка содержит тиболона 2,5 мг; вспомогательные вещества: крахмал картофельный, магния стеарат, аскорбилпальмитат, лактозы моногидрат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые таблетки.

Гормоны половых желёз и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Код АТХ G03C X01.

После перорального приёма тиболон быстро метаболизируется в три компонента, которые влияют на фармакодинамический профиль лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ®. Два из этих метаболитов (3α-OH-тиболон и 3β-OH-тиболон) проявляют эстрогеноподобную активность, тогда как третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) проявляет прогестагеноподобную и андрогеноподобную активность. ЭСПА-ТИБОЛ® восполняет потерю при снижении продукции эстрогена у женщин в период постменопаузы и облегчает симптомы, вызванные менопаузой.

После перорального приёма тиболона происходит быстрая и экстенсивная абсорбция препарата. Из-за быстрого метаболизма уровень тиболона в плазме крови очень низкий. Уровни Δ4-изомера тиболона в плазме крови также очень низкие. Поэтому некоторые фармакокинетические параметры не могут быть определены. Пиковые уровни в плазме крови 3α-OH- и 3β-OH-метаболитов высокие, однако кумуляция не происходит. Тиболон 3α-OH метаболит 3β-OH метаболит ∆4-изомер ОД БД ОД БД ОД БД ОД БД C max (нг/мл) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 С средняя - - 1,88 - - - - - T max (ч) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 T 1/2 (ч) - - 5,78 7,71 5,87 - - - C min (нг/мл) - - - 0,23 - - - - AUC 0–24 (нг/мл·ч) - - 53,23 44,73 16,23 9,20 - - ОД ОД = однократная доза; БД = многократная доза. Выведение тиболона главным образом происходит в форме конъюгированных (преимущественно сульфатированных) метаболитов. Часть принятого препарата выводится с мочой, но большая часть — с фекалиями. Приём пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата. По данным наблюдений, фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек. Клинические характеристики.

Лечение симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе, если менопауза наступила более 1 лет назад. Решение о назначении тиболона должно основываться на оценке индивидуальных факторов риска; назначая препарат пациенткам в возрасте от 60 лет, следует учитывать риск развития инсульта.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. Беременность и период грудного вскармливания. Подозрение на рак молочной железы, его наличие в настоящее время или в анамнезе (препарат повышал риск рецидива рака молочной железы в плацебо-контролируемом исследовании). Подозреваемые или имеющиеся эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия). Вагинальное кровотечение неясной этиологии. Нелеченая гиперплазия эндометрия. Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, эмболия легочных сосудов). Артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения). Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, до нормализации показателей печеночных проб. Порфирия. Известные тромбофилические расстройства (например, дефицит белка С, белка S или антитромбина).

Поскольку тиболон может повышать фибринолитическую активность крови, это может усиливать эффективность антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарина. Следовательно, при одновременном приёме препарата тиболон и антикоагулянтов необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, особенно в начале лечения и при прекращении лечения. При необходимости следует корректировать дозу варфарина. Информация относительно фармакокинетического взаимодействия с тиболоном ограничена. Исследование in vivo показало, что при одновременном применении с тиболоном возможно умеренное влияние на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 3A4 мидазолама. На основании этих данных можно ожидать взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Вещества, стимулирующие CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболона и таким образом влиять на его терапевтическую эффективность. Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum Perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменить профиль маточного кровотечения. Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства Выявлено, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, при одновременном применении с ламотриджином значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови вследствие индукции глюкуронизации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорогами. Хотя потенциальное взаимодействие между ЗГТ и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует, что может привести к снижению контроля над судорогами у женщин, принимающих оба лекарственных средства одновременно.

При лечении постменопаузальных симптомов тиболон следует применять только для лечения симптомов, которые оказывают негативное влияние на качество жизни. Во всех случаях следует проводить тщательную оценку рисков и пользы не реже одного раза в год. Применение тиболона должно осуществляться, только если польза от него превышает риск. У каждой женщины следует тщательно оценить риски инсульта, рака молочной железы, а у женщин с интактной маткой — риск рака эндометрия. Перед началом или возобновлением гормонозаместительной терапии, в том числе терапии с применением тиболона, врачу необходимо ознакомиться с полным личным и семейным анамнезом пациентки, провести физическое обследование (включая органы таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований в соответствии с индивидуальными особенностями каждой женщины. Женщин следует проинформировать о необходимости сообщать врачу об изменениях, связанных с их молочными железами. Исследования, включая маммографию, следует проводить по современным признанным методикам скрининга с учетом клинических потребностей каждой пациентки. Состояния, требующие наблюдения Если имеются или были ранее любые из нижеперечисленных состояний или заболеваний и/или во время беременности или предыдущей гормональной терапии наблюдалось ухудшение, пациентки нуждаются в тщательном наблюдении. Следует учитывать, что определенные состояния могут появляться вновь или ухудшаться во время лечения тиболоном, в том числе: - лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз; - факторы риска тромбоэмболических нарушений; - факторы риска эстрогензависимых опухолей, например наследственность 1-й степени родства по раку молочной железы; - гипертония; - нарушения функции печени (например, аденома печени); - сахарный диабет с сосудистой патологией или без таковой; - желчнокаменная болезнь; - мигрень или (сильная) головная боль; - системная красная волчанка; - гиперплазия эндометрия в анамнезе; - эпилепсия; - астма; - отосклероз. Причины для немедленного прекращения терапии Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и в следующих ситуациях: - желтуха или ухудшение функции печени; - существенное повышение артериального давления; - возникновение новых приступов головной боли, похожей на мигрень; - беременность или диагностированная беременность. Рак эндометрия Доступные данные, полученные по результатам рандомизированных контролируемых исследований, противоречивы. Однако наблюдательные исследования выявили, что у женщин, которым в ходе обычной клинической практики применяли тиболон, был повышен риск рака эндометрия. Согласно этим исследованиям, риск увеличивался с ростом продолжительности применения препарата. По данным ультразвукового трансвагинального обследования, тиболон увеличивал толщину стенок эндометрия. В течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений и кровянистых выделений. Пациенток следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых прорывных кровотечениях или кровянистых выделениях, если подобные признаки сохраняются после 6 месяцев лечения или после его прекращения. Для установления причин пациентка должна пройти гинекологическое обследование, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия. Рак яичников Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5–10 лет) применение моноэстрогенной гормонозаместительной терапии приводило к незначительному повышению риска возникновения рака яичников. Некоторые исследования, например WHI (Инициатива по поддержке здоровья женщин), позволили предположить, что длительное применение комбинированной гормонозаместительной терапии может вызывать аналогичный или несколько меньший риск. В ходе исследования MWS (Исследование миллиона женщин) было выявлено, что относительный риск возникновения рака яичников, связанный с приемом тиболона, аналогичен риску, ассоциированному с применением других типов гормонозаместительной терапии. Рак молочной железы Метаанализ эпидемиологических исследований, в том числе исследования MWS, показал существенно повышенный риск рака молочной железы, связанный с приемом дозы 2,5 мг. Риск проявился в течение 3 лет использования и увеличивался с продолжительностью использования. После прекращения лечения дополнительный риск со временем уменьшается, и время, необходимое для возвращения к исходному риску, будет зависеть от продолжительности применения ЗГТ. При продолжении ЗГТ более 5 лет повышенный риск может сохраняться в течение 10 лет и более. Что касается тиболона, нет данных о сохранении повышенного риска после прекращения приема, однако подобную зависимость нельзя исключать. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) Эстрогеновая или комбинированная эстроген-гестагенная гормонозаместительная терапия связывается с повышенным относительным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было выявлено 2 - 3-кратное повышение риска у женщин, проходивших лечение. У 1000 женщин, которые не использовали препарат в течение 5 лет, возникло около 3 случаев ВТЭ в возрастной группе 50 - 59 лет и 8 случаев в возрастной группе 60 - 69 лет. У 1000 здоровых женщин, которые в ходе гормонозаместительной терапии применяли лекарственное средство в течение 5 лет, возникло дополнительно от 2 до 6 случаев ВТЭ в возрастной группе 50 - 59 лет и от 5 до 15 случаев в возрастной группе 60 - 69 лет. В первый год гормонозаместительной терапии случаи возникновения ВТЭ были частыми, чем позже. Неизвестно, какой риск возникает при применении тиболона. К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся наличие ВТЭ в личном или семейном анамнезе, значительный избыточный вес (индекс массы тела > 30 кг/м 2), а также системная красная волчанка. Отсутствует обоснованное подтверждение возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. У пациенток с ВТЭ в анамнезе или с тромбофилией существует повышенный риск ВТЭ. Гормонозаместительная терапия повышает этот риск. Для исключения склонности к тромбофилии следует изучить личный и семейный анамнез относительно ВТЭ или повторных спонтанных абортов. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов или начала антикоагулянтной терапии применение гормонозаместительной терапии или тиболона противопоказано. Для женщин, которые уже принимают антикоагулянты, следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска гормонозаместительной терапии. Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, тяжелой травме или большой операции. Если пациентка применяет гормонозаместительную терапию, следует принимать профилактические меры для предотвращения возникновения ВТЭ после операции. Если после плановой операции, прежде всего в абдоминальной области или на нижних конечностях, предполагается длительная иммобилизация, следует рассмотреть возможность временного прекращения гормонозаместительной терапии на срок от 4 до 6 недель до вмешательства. Терапия может быть вновь начата, только если физическая активность пациентки полностью восстановлена. Если ВТЭ развивается после начала гормонозаместительной терапии, следует прекратить прием препарата. Следует проинформировать пациенток о необходимости сообщать врачу о возникновении потенциальных тромбоэмболических признаков (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) По данным рандомизированных контролируемых испытаний, отсутствуют подтверждения защитного действия в отношении возникновения инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без таковой, получавших комбинированную эстроген-прогестероновую ГЗТ или только эстроген. Результаты эпидемиологического исследования с использованием Исследовательской терапевтической базы данных (GPRD) не подтверждают защитное действие в отношении возникновения инфаркта миокарда у женщин в период после наступления менопаузы, принимавших тиболон. Ишемический инсульт Тиболон повышает риск ишемического инсульта в течение первого года лечения. Риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, поэтому влияние тиболона увеличивается вместе с увеличением возраста. Прочие условия Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства. Лечение тиболоном приводит к выраженному, зависящему от дозы, снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (от - 16,7 % при дозе 1,25 мг до - 21,8 % при дозе 2,5 мг через 2 лет). Общие уровни триглицеридов и липопротеидов также снижаются. Снижение общего холестерина и уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не зависит от дозы. Уровни холестерина ЛПНП остаются неизменными. Клиническое значение этих результатов пока неизвестно. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентам с нарушениями функций сердца и почек необходимо тщательное наблюдение. Женщинам с гипертриглицеридемией следует обеспечивать наблюдение во время эстрогенозаместительной или гормонозаместительной терапии, поскольку в таких обстоятельствах возникают редкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, вызывающего панкреатит. Лечение тиболоном приводит к незначительному снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего T4. Уровни общего T3 остаются неизменными. Тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), при этом не происходит влияния на уровень глобулина, связывающего кортикостероиды (ГСК), и циркулирующего кортизола. Гормонозаместительная терапия не улучшает когнитивную функцию. Имеются сведения о повышенном риске развития деменции у женщин, которые начали постоянно применять комбинированную или моноэстрогенную гормонозаместительную терапию после достижения 65 лет. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы и мальабсорбция глюкозы или галактозы, не следует применять этот лекарственный препарат.

Тиболон противопоказан для применения в период беременности. Если беременность наступает в период лечения препаратом тиболон, лечение следует немедленно прекратить. Отсутствуют клинические данные о применении в период беременности. Исследования на животных выявили токсичность для репродуктивной системы. Во время исследования на животных была выявлена тератогенность тиболона. Потенциальный риск для человека неизвестен. Тиболон противопоказан в период кормления грудью.

Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку в сутки. Необходимости в коррекции дозы для пациенток пожилого возраста нет. Таблетки необходимо принимать, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время суток. Для начала и продолжения лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наикратчайшего времени. При лечении препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® не следует отдельно применять прогестагены. Начало применения лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ®. Женщинам с естественной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® не ранее чем через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. В случае менопаузы, наступившей после хирургического вмешательства, лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® можно начинать сразу. Перед началом приема лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ® причину любого нерегулярного/внепланового вагинального кровотечения, в том числе при применении гормональной заместительной терапии (ГЗТ), необходимо определить для исключения злокачественного новообразования. Переход с последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного препарата ГЗТ. При переходе с последовательного режима применения ГЗТ применение лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ® следует начинать на следующий день после завершения предыдущего режима. Если переход происходит с непрерывного режима применения комбинированного препарата ГЗТ, то лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® можно начинать в любое время. Пропущенный прием дозы. Пропущенную дозу необходимо принять сразу же, как только пациентка о ней вспомнит, если задержка составляет не более 12 часов. Если задержка в приеме составляет более 12 часов, принимают следующую дозу в обычное для этого время. Пропуск дозы увеличивает вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

Информация о применении лекарственного средства детям отсутствует.

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая. Поэтому не ожидается возникновения симптомов токсичности, даже при приёме нескольких таблеток одновременно. При остром передозировании у женщины может возникнуть тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.

Ниже перечисленные нежелательные реакции были зарегистрированы во время проведения 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование LIFT) с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы тиболона (1,25 или 2,5 мг), а также 3476 женщин, получавших плацебо. Продолжительность лечения в ходе этих исследований варьировала от 2 месяцев до 4,5 года. В таблице приведены нежелательные реакции, возникавшие при лечении тиболоном значительно чаще, чем при приеме плацебо. Нежелательные эффекты тиболона Системы органов Часто: > 1 %, < 10 % Нечасто: > 0,1 %, < 1 % Редко: > 0,01 %, < 0, 1 % Нарушения метаболизма и питания Отек** Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в нижней части живота Абдоминальный дискомфорт** Со стороны кожи и подкожной клетчатки Патологический рост волос Воспаление сальных желез (акне) Зуд** Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Вагинальные выделения Утолщение стенок эндометрия Постменопаузальное кровотечение Ощущение дискомфорта в молочных железах Зуд половых органов Вагинальный кандидоз Вагинальное кровотечение Боль в области таза Дисплазия шейки матки Вульвовагинит Боль в молочных железах Грибковая инфекция Вагинальный микоз Боль в сосках Обследования Увеличение массы тела Патологические результаты мазка с шейки матки* * В большинстве случаев наблюдались доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки (цервикальная карцинома) не увеличивалась при применении тиболона по сравнению с применением плацебо. ** Эти побочные реакции были выявлены в рамках мониторингового исследования. Категория частоты была оценена на основании соответствующих клинических исследований. После выхода препарата на рынок наблюдались другие нежелательные эффекты, такие как головокружение, высыпания, себорейный дерматоз, зуд, расстройства желудочно-кишечного тракта, отеки, головная боль, мигрень, нарушения зрения (включая нечеткость зрения), депрессия, воздействие на скелетно-мышечную систему, например артралгия или миалгия, и изменения показателей функции печени. Риск рака молочной железы. Сообщалось о повышении в 2 раза риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию в течение более 5 лет. Повышенный риск у получающих монотерапию эстрогеном или тиболон значительно ниже риска у лиц, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации. Уровень риска зависит от продолжительности применения. По результатам исследования MWS сообщалось, что количество дополнительных случаев рака молочной железы у принимавших тиболон было сопоставимо с таковым у применявших монотерапию эстрогеном. Уровень риска зависит от периода использования препарата. Результаты крупнейшего исследования приведены в таблице: Исследование MWS – оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 5-летнего использования: Возраст (лет) Дополнительные случаи у 1000 женщин, использовавших ЗГТ в течение 5 лет * относительный риск # Дополнительные случаи у 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ) Монотерапия эстрогеном 50 - 65 9 - 12 1,2 1 - 2 (0 - 3) Комбинированная эстроген-прогестероновая ГЗТ 50 - 65 9 - 12 1,7 6 ( 5 - 7) Тиболон 50 - 65 9 - 12 1,3 3 ( 0 - 6) *: Относительно базового уровня заболеваемости в промышленных странах #: Относительный риск в целом. Относительный риск не постоянен, повышается с увеличением продолжительности использования. Риск развития рака эндометрия Риск развития рака эндометрия существует примерно у 5 из 1000 женщин с маткой, не применяющих ГЗТ или тиболон. В ходе исследования LIFT не было диагностировано ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо (n = 1,773) через 2,9 года по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе приема тиболона (n = 1,746). Это согласуется с показателем 0,8 дополнительных случаев рака эндометрия на 1000 женщин, применявших тиболон в течение одного года в данном исследовании. Карцинома яичников Применение монопрепаратов эстрогена или комбинированных препаратов эстрогена и гестагена для ГЗТ связано с несколько повышенным риском диагноза карциномы яичников. Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о повышенном риске заболевания карциномой яичников у женщин, в настоящее время применяющих ГЗТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ГЗТ. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимавших ГЗТ в течение 5 лет, на 2000 пользовательниц приходится еще один случай. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не использующих ГЗТ, на 2000 в период 5 лет диагностируется примерно 2 случаев карциномы яичников на 2000 женщин. В исследовании MWS 5 лет использования тиболона привели к одному дополнительному случаю на 2500 пациенток. Риск ишемического инсульта В рандомизированном контролируемом испытании через 2,9 года было выявлено повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1,25 мг, по сравнению с принимавшими плацебо (28/2249 против 13/2257). В большинстве случаев (80 %) инсульт был ишемическим. Вероятность возникновения инсульта сильно зависит от возраста. Таким образом, ожидаемая вероятность заболеваемости через 5 лет составит 3 случаев на 1000 женщин в возрасте 50 - 59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60 - 69 лет. Ожидается, что среди женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, количество дополнительных случаев инсульта составит около 4 на 1000 женщин в возрасте 50 - 59 лет и 13 на 1000 женщин в возрасте 60 - 69 лет. Также известны другие нежелательные реакции, связанные с эстроген-гестагенной терапией: - доброкачественные, а также злокачественные неоплазии, зависимые от эстрогена, например рак эндометрия; - венозные тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен ног или тазовых вен), а также эмболия легочной артерии; - инфаркт миокарда; - заболевания желчного пузыря; - заболевания кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура); - деменция в возрасте старше 65 лет. Нет никаких свидетельств того, что риск инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска других видов ЗГТ. Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких, при ЗГТ в 1,3 - 3 раза выше. Возникновение более вероятно в течение первого года лечения, чем в последующие годы приема. Соответствующие результаты исследований MWS представлены в таблице: Исследование MWS – дополнительный риск ВТЭ после 5-летней ЗГТ Возрастная группа (лет) Заболеваемость на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Относительный риск (95%-ДИ) Дополнительные случаи на 1000 пользовательниц ЗГТ Пероральная монотерапия эстрогеном 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 ( - 3 - 10) Комбинированная пероральная терапия эстрогеном и гестагеном 50 - 59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) *: Исследование у женщин без матки Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

36 месяцев.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Линдофарм ГмбХ.

Нойштрассе 82, 40721 Гильден, Германия. Заявитель. Еспарма ГмбХ, Германия. Местонахождение заявителя. Бильефельдер Штрассе 1, 39171 Зюльцеталь, Германия.