Есколан-Сановель 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭСКОЛАН–сановель (ESCOLAN–sanovel)

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10,85 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 10 мг аторвастатина; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 21,69 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 40 мг аторвастатина; вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, Опадри белый 02F28526 (гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 8000).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Аторвастатин – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту – предшественник стеролов, включая холестерин. Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу в печени и увеличивая количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина/ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование холестерина/ЛПНП и количество ЛПНП. Он вызывает выраженное и устойчивое повышение активности рецепторов ЛПНП, а также положительно влияет на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у больных гомозиготной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами. При изучении дозозависимого эффекта аторвастатина было показано, что препарат (в дозе 10-80 мг) снижал уровень общего холестерина (на 30-46 %), холестерина/ЛПНП (на 41-61 %), аполипопротеина В (на 34-50 %) и триглицеридов (на 14-33 %). Результаты лечения были подобными у больных гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперхолестеринемией, в том числе у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после приёма внутрь. Максимальная концентрация (C max) достигается через 1-2 часа. Степень абсорбции и концентрации в плазме крови повышается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, с учётом показателей C max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково при приёме аторвастатина как с пищей, так и независимо от приёма пищи. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % по показателям C max и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Степень связывания аторвастатина с белками плазмы крови ≥ 98 %. Средний объём распределения — 565 л. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирующий эффект орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА-редуктазы подобен аторвастатину. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако аторвастатин не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения составляет приблизительно 4 часа, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20-30 часов, что объясняется наличием активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выводится менее 2 % дозы. Аторвастатин является субстратом печёночных транспортёров, органического анионтранспортного полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (multiple drug resistance (MDR1)) и белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein (BCRP)), что может ограничивать кишечное всасывание и желчный клиренс аторвастатина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Концентрация аторвастатина значительно повышается (C max и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно) у больных алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью, класс В). Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его эффект на показатели липидного обмена. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (приблизительно на 40 % по C max и на 30 % по AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Уявный клиренс при пероральном приёме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослого человека при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственным значимым ковариатом в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании. Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по показателю C max и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимой разницы в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин. Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови. Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печёночных транспортеров, OATP1B1- и OATP1B3-транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Таблица 1 Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC & Соотношение C max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,69 10,66 # Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза 9,36 8,58 # Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,3 22,00 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг, разовая доза 7,88 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,93 4,31 # Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг, разовая доза 1,95 4,34 # Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней 40 мг, разовая доза 2,12 1,70 # Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,54 5,38 # Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,45 2,25 # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг, разовая доза 3,32 1,20 Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг, разовая доза 3,29 2,17 # Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 2,84 # Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,30 4,04 # Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 2,22 # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 1,37 1,16 Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,51 1,00 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 1,33 1,38 Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 1,18 0,91 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1,00 0,89 Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель Не применяется 0,74 ** Маалокс TC ® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 0,67 Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 1,01 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † 40 мг 1 раз в сутки 1,12 2,90 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки 0,20 0,60 # Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,35 1,00 # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,03 1,02 # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,32 2,66 & Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». * Сообщалось о более значительных повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C max (соотношение C max до 1,71) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или больше). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после применения дозы. † Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный приём аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдалось в данном исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC Соотношение C max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяцы: – норэтистерон 1 мг; – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Клинические характеристики.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

• снижение риска развития инфаркта миокарда;
• снижение риска развития инсульта;
• снижение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

• снижение риска развития инфаркта миокарда;
• снижение риска развития инсульта.

• снижение риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижение риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижение риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижение риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

• В качестве дополнения к диете, чтобы снизить повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
• Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей: - В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина B у мальчиков, а также у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл и (4,14 ммоль/л) и: · в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или · два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента детского возраста.

- Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. - Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства. - Беременность. - Лактация. - Лечение противовирусными препаратами против вируса гепатита С глекапревиром/пибрентасвиром.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортного полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка MDR1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и желчный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4) (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и итраконазола) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от вариабельности воздействия на CYP 3A4. По возможности следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения HCV (например, элбасвира/гразопревира) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования лекарственных взаимодействий для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и могущих повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только препарата. Итак, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, аторвастатин следует применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг в сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»). Летермовир является ингибитором эфлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом он повышает уровень воздействия аторвастатина. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие препараты может быть различной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пибрентасвир, элбасвир и гразопревир. Сопутствующее применение глекапревира и пибрентасвира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии. При одновременном применении глекапревира и пибрентасвира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза, частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому одновременное применение аторвастатина пациентам, которые сопутствующе принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пибрентасвир, противопоказано. При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,95 раза, частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые сопутствующе принимают лекарственные средства, содержащие элбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных средств суммированы в таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 3. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействующие препараты — Медицинские рекомендации по применению: Циклоспорин, типранавир + ритонавир, глекапревир в дозе 400 мг + пибрентасвир в дозе 120 мг (в течение 7 дней), летермовир при одновременном применении с циклоспорином — Избегать применения аторвастатина. Глекапревир в дозе 50 мг + пибрентасвир в дозе 200 мг (в течение 13 дней) — Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки. Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир — Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки. Нелфинавир — Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки. Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующие дозы ниацина, колхицин — Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

*Применять в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует с осторожностью применять при совместном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, efavirenz, рифампицин) может приводить к нестойкому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать с осторожностью.

Другие лекарственные средства. Одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в процессе эстрогенозаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетные мышцы Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц. Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или мышечная слабость в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита C), повышает риск миопатии/рабдомиолиза. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию. Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 3. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препаратом аторвастатина и любым из указанных в таблице 3 препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов на предмет любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в течение любых периодов титрования дозы в сторону увеличения дозы любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме вышеуказанных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги). В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием Эсколан-саневель. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Нарушение функции печени Статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникало 2 раз или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. В ходе клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах. Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не установлена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»). Известны случаи летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. Эндокринная функция Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин. Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки Поскольку пожилой возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, препарат следует с осторожностью назначать пожилым людям. По результатам исследования аторвастатина, в котором его применяли с целью предотвращения инсульта, частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта на момент включения в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого снижения уровня холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг в противоположность плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68; 95 % ДИ: 1,09; 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта на момент включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакой общей разницы в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку пожилой возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, аторвастатин следует с осторожностью назначать пожилым пациентам. Печеночная недостаточность Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). До начала лечения Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности при взаимодействии и применении у особых популяций пациентов, в том числе пациентов с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня КК Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение с другими лекарственными средствами Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином, вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временной приостановки применения Эсколан-саневель пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не перевешивает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Интерстициальная болезнь легких Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Вспомогательные вещества В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидмодифицирующими препаратами должна быть одним из составных компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/на таблетку. В этом случае следует с осторожностью применять препарат пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете. Ограничения применения Аторвастатин не исследовался в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Вагитность

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приёма липидснижающих препаратов во время беременности. Статины могут причинять вред плоду при применении беременным женщинам, поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если крайне маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить приём препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приёма препарата в период беременности. При нормальном течении беременности уровень сывороточного холестерина и триглицеридов повышается. Приём гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, и, следовательно, перерыв в приёме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии. Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для данной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные из обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев о применении аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Период грудного вскармливания

Препарат противопоказан во время грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает в грудное молоко; аторвастатин обнаружен в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, которым необходимо лечение аторвастатином, не следует кормить своих детей грудью.

Лекарственное средство оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать однократно в любое время суток и независимо от приема пищи. Начальные и поддерживающие дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет) Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза – 20 мг в сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия Аторвастатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определенные ингибиторы протеаз Следует избегать применения аторвастатина пациентам, принимающим циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazопревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. При сопутствующем назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов, принимающих противовирусные средства против вируса гепатита С элбасвир/грazопревир Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При передозировке возможна артериальная гипотензия. В случае необходимости следует проводить симптоматическую терапию. Вследствие активного связывания аторвастатина с белками плазмы крови гемодиализ не эффективен. Специфического антидота нет.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемой в клинической практике. В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10‒93 лет, 39 % женщин, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % монголоидной расы, 4 % другие) с медианой лечения, составлявшей 53 недель, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, применявших аторвастатин, которые приводили к прекращению применения препарата и возникали с частотой, большей, чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %). У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), чаще всего наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев 2 % или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %). В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой, большей, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований. Таблица 4 Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, большей, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов). Нежелательная реакция* Любая доза N=8755 10 мг N=3908 20 мг N=188 40 мг N=604 80 мг N=4055 Плацебо N=7311 Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2 Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5 Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3 Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9 Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6 Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3 Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5 Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6 Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3 Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1 Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9 Фарингolaryngeальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1 * Нежелательная реакция > 2 % при любой дозе больше, чем в группе плацебо К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся: общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия; со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз; со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия); со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия; со стороны нервной системы: кошмарные сновидения; со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение; со стороны кожи и её придатков: крапивница; со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения; со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах; со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия; со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Аторвастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, как правило, легкие и преходящие. Частота побочных реакций отображена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия, бессонница, депрессия, кошмарные сновидения, когнитивные расстройства (например, потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания); неизвестно – миастения гравис. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота; нечасто – панкреатит, рвота, боль в животе, отрыжка. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине, боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, отеки суставов; редко – миопатия, миозит, боль в области шеи, рабдомиолиз, миалгия, некротизирующая миопатия, сосудистая патология, которая может привести к разрыву сухожилия; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, шум в ушах. Нарушения метаболизма и питания: часто – гипогликемия; нечасто – увеличение массы тела, анорексия, сахарный диабет. Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатит; редко – холестаз; очень редко – печеночная недостаточность. Со стороны кожи: нечасто – кожная сыпь, крапивница, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани, назофарингит, исключительные случаи интерстициальной болезни легких. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения, носовое кровотечение, инсульт, в том числе геморрагический. Со стороны сосудов: редко – васкулит. Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия. Со стороны органов зрения: редко – нарушение зрения, нечеткость зрения, затуманивание зрения; неизвестно – глазная миастения. Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия, расстройства половой функции. Изменения результатов лабораторных анализов: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче, повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы в крови, гипергликемия. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдался рост активности КК сыворотки крови, более чем в 3 раза превышавший ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие ВГН более чем в 10 раз. Нежелательные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт. В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40‒80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/других), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39‒77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось. В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29‒78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН, дважды в течение 4‒10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения уровня КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %). В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26‒80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никакого различия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года. В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21‒92 лет, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (TIA) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН дважды в течение 4‒10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня КК (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но встречались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365; 9,2 %, против 274 из 2366; 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365; 2,3 %, против 33 из 2366; 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо). Значимых различий между группами лечения по летальности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг в сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Число пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, было численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Число пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, было численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %). Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31 % ‒ женского пола; 92 % ‒ представители европеоидной расы, 1,6 % ‒ представители негроидной расы, 1,6 % ‒ представители монголоидной расы и 4,8 % ‒ представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схожим с профилем плацебо. Опыт пострегистрационного применения препарата В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеуказанные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких. Поступали редкие сообщения о случаях ИОНМ, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства регистрировались при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявления (от одного дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недель). При применении некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности КФК крови.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Санаве́ль Илыч Санаи ве Тиджарет А.Ш.

квартал Балабан, улица Циханер Сокаги, № 10, г. Стамбул, 34580, район Силиври, Турция.