Ертіноб 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭРТИНОБ (ERTINOB)

действующее вещество: эрлотиниб ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорида эквивалентно эрлотинибу 100 мг или 150 мг; вспомогательные вещества: PanExcea MHC 300 G*, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, покрытие Opadry II White 85F18422**. * Состав PanExcea MHC 300 G: целлюлоза микрокристаллическая, кроповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза . ** Состав покрытия Opadry II White 85F18422: спирт поливиниловый , полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с линией разлома с обеих сторон; таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с линией разлома с обеих сторон.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ . Эрлотиниб . Код АТX L01X E03 .

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR вызывает остановку роста/гибель клеток. EGFR‑активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких позитивных на мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ [ аденозинтрифосфат ] в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и индуцируется гибель клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регрессия опухолей.

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после приема внутрь. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под влиянием пищи. Распределение. Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием четырех пациентов (трое с немелкоклеточным раком легких [НМРЛ] и один с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) равновесной максимальной стабильной плазменной концентрации. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG). Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени — CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба . Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сравнимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo . Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10 % концентрации эрлотиниба , их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба . Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90 %), почками — небольшое количество принятой внутрь дозы (примерно 9 %). Менее 2 % принятой внутрь дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Таким образом, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазменной концентрации составит примерно 7–8 дней. Фармакокинетика у особых популяций пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемым кажущимся клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких факторов, как концентрации общего билирубина сыворотки крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина . Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курящих наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба , что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, не курящим, и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и курящих — 65,2 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC 0–inf составило 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курящих, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации (24 ч) составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курящих, со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001). В базовом исследовании III фазы у пациентов-курильщиков с немелкоклеточным раком легких минимальная равновесная плазменная концентрация составила 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, куривших ранее / у некурящих (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НМРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы от 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приема дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n = 17). Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курение во время приема препарата, поскольку в противном случае возможно уменьшение плазменной концентрации препарата. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при одновременном приеме опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %. Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином . Этот анализ показал, что ковариаты , влиявшие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, практически такие же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии . Новых эффектов ковариант выявлено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба .

Специальных исследований с участием детей не проводилось. Пациенты пожилого возраста. Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. Нарушение функции печени . У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью ) средние геометрические значения AUC 0–t и C max эрлотиниба составили 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя C max была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба нет. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба . Нарушение функции почек . Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимой связи между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалось. Данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин нет. Клинические характеристики.

Немелкоклеточный рак легких Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями. Ертиноб также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии. Лечение местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии. При назначении лекарственного средства Ертиноб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования. Рак поджелудочной железы Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином . При назначении лекарственного средства Ертиноб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых. Эрлотиниб и другие субстраты CYP. Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным мощным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro . Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека. При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином , умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39 %, а максимальная концентрация ( C max ) статистически достоверно не менялась. Аналогично показатели AUC и C max активных метаболитов увеличивались на 60 % и 48 % соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ертиноб с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином ). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом , дозу препарата можно уменьшить. Предшествующее лечение или сопутствующее применение лекарственного средства Ертиноб не приводило к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при приеме мидазолама внутрь до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно по этому метаболическому пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности. Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба . Возможны взаимодействия с действующими веществами, метаболизирующимися под действием этих ферментов или являющимися их индукторами или ингибиторами. Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг внутрь дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % C max ). Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Ертиноб с мощными ингибиторами CYP3А4, в том числе противогрибковыми средствами азолового ряда ( кетоконазол , итраконазол , вориконазол ), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином . При развитии токсичности необходимо уменьшить дозу лекарственного средства Ертиноб . Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приема лекарственного средства Ертиноб в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином . Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Ертиноб и индукторов CYP3А4. Если пациент нуждается в сопутствующем лечении препаратом Ертиноб и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин ), следует рассмотреть повышение дозы лекарственного средства Ертиноб до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу лекарственного средства Ертиноб можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 ( фенитоин , карбамазепин , барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина. Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и частоты кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин . У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО. Эрлотиниб и статины . При комбинированном применении лекарственного средства Ертиноб и статинов повышается риск возникновения статининдуцированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко. Пациенты, курящие Результаты фармакокинетического исследования пациентов, не курящих, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUC inf , C max и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа у 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курение как можно раньше до начала лечения препаратом Ертиноб в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинических последствий снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, однако они, вероятно, клинически значимы. Эрлотиниб и ингибиторы Р- гликопротеина . Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р- гликопротеина . Одновременное применение лекарственного средства Ертиноб и ингибиторов Р- гликопротеина (например циклоспорина и верапамила ) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба . Последствия такого взаимодействия, в том числе для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях. Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН . Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность . При одновременном применении лекарственного средства Ертиноб с омепразолом , ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация ( C max ) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом T max или период полувыведения не менялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н 2 -рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация ( C max ) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в случаях, когда эрлотиниб назначали за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C max эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Поэтому комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Ертиноб лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Ертиноб . Если назначать ранитидин , его прием необходимо чередовать с приемом Ертиноба : лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина . Эрлотиниб и гемцитабин . В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба , ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина . Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC 0–48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина , такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось. Эрлотиниб и капецитабин . Капецитабин может вызывать увеличение концентраций эрлотиниба . После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение C max по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии . Не выявлено значимого влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина . Эрлотиниб и ингибиторы протеасом . С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом , в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) , в том числе эрлотиниба . В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом .

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста. При рассмотрении применения лекарственного средства Ертиноб в качестве препарата первой линии или для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ важно определить статус мутации EGFR у пациента. Валидированный , надежный и чувствительный тест с заранее заданным порогом позитивности и продемонстрированной полезностью для определения статуса мутации EGFR, используя ДНК опухоли, полученную из образца ткани, или циркулирующую свободную ДНК ( cfDNA ), полученную из образца крови (плазмы), следует использовать в соответствии с локальными требованиями медицинской практики. Если используется тест cfDNA на основе плазмы и результат отрицательный на активирующие мутации, следует выполнить тест ткани, где это возможно, из-за возможности ложноотрицательных результатов теста на основе плазмы. Применение пациентам, курящим. Курильщикам нужно советовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интерстициальное заболевание легких. У пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ, рака поджелудочной железы или других прогрессирующих солидных опухолей, редко сообщалось о случаях событий, подобных интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом. В базовом исследовании BR.21 при НМРЛ частота ИЗЛ (0,8 %) была одинаковой как в группах плацебо, так и в группах эрлотиниба . Согласно метаанализу рандомизированных контролируемых клинических исследований НМРЛ (за исключением исследований фазы I и исследований фазы II с одной группой из-за отсутствия контрольных групп), частота возникновения явлений, подобных ИЗЛ, составила 0,9 % у пациентов, получавших эрлотиниб , по сравнению с 0,4 % у пациентов в группе плацебо. В исследовании рака поджелудочной железы при применении эрлотиниба в комбинации с гемцитабином частота возникновения явлений, подобных ИЗЛ, составила 2,5 % в группе, получавшей эрлотиниб+гемцитабин , по сравнению с 0,4 % в группе, получавшей плацебо+гемцитабин . В частности, сообщалось о таких диагнозах у пациентов с подозрением на ИЗЛ: пневмонит , радиационный пневмонит , пневмонит гиперчувствительности , интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит , легочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит и инфильтрация легких. Симптомы появлялись в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала применения эрлотиниба . Часто при этом присутствовали такие факторы, как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, предшествующая лучевая терапия, паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или легочные инфекции. Более высокая частота ИЗЛ (примерно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдалась среди пациентов в ходе исследований, проведенных в Японии. Если у пациента остро возникают новые и/или необъяснимые прогрессирующие легочные симптомы, такие как одышка, кашель и лихорадка, применение эрлотиниба следует прекратить до проведения диагностического обследования. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, одновременно получающими эрлотиниб и гемцитабин , чтобы избежать развития токсичности, подобной ИЗЛ. Если диагностировано ИЗЛ, применение эрлотиниба следует прекратить и при необходимости начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение эрлотинибом . При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид . В некоторых случаях нужно уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучали. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, применение препарата следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальными исходами). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и/или анорексией, тогда как в других случаях интерпретация осложнялась сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжелой или стойкой диареи или в случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), лечение препаратом Ертиноб следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови . Гепатит, печеночная недостаточность. На фоне применения эрлотиниба редко сообщалось о случаях лекарственного поражения печени (включая гепатит, острый гепатит и печеночную недостаточность), а также о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальные исходы). К факторам, усложняющим интерпретацию, относятся существующие ранее заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксичных лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. В случае выраженных изменений функции печени лечение препаратом Ертиноб следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Ертиноб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Желудочно-кишечные перфорации. Пациенты, принимающие лекарственное средство Ертиноб , относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов , а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Ертиноб следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»). Буллезные и эксфолиативные поражения кожи. На фоне применения лекарственного средства Ертиноб наблюдались буллезные , пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза , которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных , пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Ертиноб следует временно отменить или прекратить. У пациентов с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на кожные инфекции и назначить лечение согласно местным рекомендациям. Нарушения со стороны органов зрения. Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний: воспаление глаза, слезотечение, светобоязнь, затуманивание зрения, боль и/или покраснение глаз, — следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Ертиноб следует отменить временно или окончательно . В случае установления диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Ертиноб . Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе Ертиноб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения лекарственного средства Ертиноб наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба , тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Ертиноб с препаратами этих типов (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие формы взаимодействия. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н 2 -рецепторов, антациды , могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, его биодоступность . Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Ертиноб при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема лекарственного средства Ертиноб и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н 2 -рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами их следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Ертиноб . Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать «систему сбора отходов» при наличии таковой. Важная информация о вспомогательных веществах . Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (менее 23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Нет достаточных данных о применении эрлотиниба беременным. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Ертиноб в течение как минимум 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Женщинам, кормящим грудью, при применении препарата Ертиноб рекомендовано прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не предполагает нарушений умственной деятельности.

Лечение препаратом Ертиноб должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Немелкоклеточный рак легких. Перед началом лечения препаратом Ертиноб у пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапии, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Рекомендуемая доза лекарственного средства Ертиноб составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Рак поджелудочной железы. Рекомендуемая доза лекарственного средства Ертиноб составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина , показание — рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Ертиноб (см. раздел «Фармакодинамика»). Если требуется коррекция дозы, следует уменьшать дозу препарата поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью ) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении лекарственного средства Ертиноб пациентам с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций необходимо уменьшить дозу лекарственного средства Ертиноб или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба больным с тяжелой печеночной недостаточностью [АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) > 5 × ВГН (верхняя граница нормы)] не изучались, поэтому применять Ертиноб таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек [концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше верхней границы нормы (ВГН)] не изучались. С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять лекарственное средство Ертиноб не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Применение пациентами, курящими. Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для больных немелкоклеточным раком легких, курящих, составляет 300 мг. Эффективность и долговременная безопасность доз, превышающих рекомендованную начальную дозу, не были установлены для пациентов, продолжающих курить (см. разделы « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.

Симптомы. Однократный прием эрлотиниба внутрь в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата два раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз. Лечение. При подозрении на передозировку лечение следует прекратить и проводить симптоматическую терапию.

Краткое описание профиля безопасности. Оценка безопасности эрлотиниба основана на данных более чем 1500 пациентов, получавших как минимум одну дозу 150 мг эрлотиниба в виде монотерапии, и более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином . Немелкоклеточный рак легких ( эрлотиниб в виде монотерапии ). Лечение первой линии пациентов с мутациями EGFR. В открытом рандомизированном исследовании III фазы ML20650, проведенном с участием 154 пациентов, оценивали безопасность эрлотиниба для лечения первой линии пациентов с НМРЛ с активирующими мутациями EGFR, у 75 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эрлотиниб в исследовании ML20650, были высыпания и диарея, в основном 1/2 степени тяжести, поддававшиеся лечению. Полная информация о степени и частоте сыпи и диареи во всех клинических исследованиях — в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже. Поддерживающее лечение. В 2 других двойных слепых, рандомизированных , плацебоконтролируемых исследованиях фазы III BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились в общей сложности с 1532 пациентами с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе платины. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эрлотиниб в исследованиях BO18192 и BO25460, были высыпания и диарея. Лечение второй и последующих линий. В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21, в котором эрлотиниб применяли как терапию второй линии, наиболее частыми побочными реакциями были высыпания и диарея. Большинство побочных реакций были 1/2 степени тяжести и исчезали без вмешательства. Среднее время до появления высыпаний составило 8 дней, а среднее время до начала диареи составило 12 дней. Рак поджелудочной железы ( эрлотиниб одновременно с гемцитабином ). Наиболее распространенными побочными реакциями в основном исследовании PA.3 у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб 100 мг + гемцитабин , были утомляемость, высыпания и диарея. Среднее время до появления высыпаний и диареи составило 10 дней и 15 дней соответственно. Сводка побочных реакций в таблице. В таблице 1 обобщены побочные реакции, о которых сообщалось при применении эрлотиниба отдельно или в комбинации с химиотерапией в ходе клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции распределены по системам органов согласно MedDRA [ Медицинский словарь для регуляторной деятельности ] . Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Таблица 1. Побочные реакции по результатам клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения. Инфекции и инвазии Очень часто инфекция* Со стороны обмена веществ, метаболизма Очень часто анорексия, снижение веса Со стороны психики Очень часто депрессия Со стороны нервной системы Очень часто невропатия, головная боль Со стороны органов зрения Очень часто сухой кератоконъюнктивит Часто кератит, конъюнктивит Нечасто изменения ресниц* Очень редко перфорации роговицы, язвы роговицы, увеит Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто одышка, кашель Часто носовое кровотечение Нечасто интерстициальное заболевание легких* Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто диарея*, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, диспепсия, метеоризм Часто желудочно-кишечное кровотечение* Нечасто желудочно-кишечные перфорации* Редко пневматоз кишечника Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто отклонения показателей функции печени* Редко печеночная недостаточность*, гепатит Неизвестно острый гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто высыпания*, зуд Часто алопеция, сухость кожи, паронихия , фолликулит, акне / угреподобный дерматит, трещины кожи Нечасто гирсутизм, изменения бровей, ломкость и расшатывание ногтей, легкие кожные реакции, такие как гиперпигментация Редко синдром ладонно -подошвенной эритродизестезии Очень редко Синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз * Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто почечная недостаточность Нечасто нефрит, протеинурия Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто утомляемость, лихорадка, озноб *Дополнительно см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже. Описание отдельных побочных реакций. Высыпания. Высыпания включают угреподобный дерматит. В целом высыпания проявляются в виде легкой или умеренной эритематозной и папуло-пустулезной сыпи, которая может возникать или усиливаться на участках, подвергающихся воздействию солнца. Пациентам, находящимся на солнце, может быть рекомендовано носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитный крем (например, содержащий минералы). Диарея. Диарея может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности. Известны летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 2. Частота и степень тяжести высыпаний и диареи, наблюдавшихся в клинических исследованиях. Исследование Показание Высыпания (%) Диарея (%) Степень тяжести Принятые меры Степень тяжести Принятые меры все степени 3 4 прекращение применения изменение дозы все степени 3 4 прекращение применения изменение дозы ML20650 НМРЛ 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7 BO18192 НМРЛ 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 < 1 3 BO25460 НМРЛ 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8 BR.21 НМРЛ 75 9 1 6 54 6 1 1 PA.3 Рак поджелудочной железы - 5 1 2 - 5 1 2 Инфекция. Это могут быть тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, в том числе пневмония, сепсис и целлюлит. Изменения ресниц. Изменения включают врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц. Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ). ИЗЛ включает летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ или других прогрессирующих солидных опухолей. Более высокую частоту наблюдали у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»). Желудочно-кишечное кровотечение. Желудочно-кишечное кровотечение включает летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с одновременным применением варфарина , а некоторые — с сопутствующим применением НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перфорации желудочно-кишечного тракта также включают летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения показателей функции печени. Отклонения включают повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Случаи были в основном легкой или средней степени тяжести, временного характера или связаны с метастазами в печень. Печеночная недостаточность. Включает летальные случаи. Среди факторов риска — имеющееся заболевание печени или сопутствующий прием гепатотоксичных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). Синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз . Включает летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере . По 2 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Нобел Илач Санайи ве Тиджарет А.Ш .

Квартал Санкаклар , пр. Эски Акчакоджа , №299, 81100 г. Дюздже , Турция