Ертіноб 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭРТИНОБ (ERTINOB)

активное вещество: эрлотиниб ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорида в пересчете на эрлотиниб 100 мг или 150 мг; вспомогательные вещества: PanExcea MHC 300 G*, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, покрытие Opadry II White 85F18422**. * Состав PanExcea MHC 300 G: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidon, гидроксипропилметилцеллюлоза. ** Состав покрытия Opadry II White 85F18422: спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с линией разлома с обеих сторон; таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с линией разлома с обеих сторон.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Эрлотиниб. Код ATX L01X E03.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR вызывает остановку роста/гибель клеток. Активирующие мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, положительных по мутации EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ [аденозинтрифосфат] в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается и индуцируется гибель клеток путём естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регression опухолей.

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи. Распределение. Эрлотиниб имеет средний кажущийся объём распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием четырёх пациентов (трое с немелкоклеточным раком лёгких [НМРЛ] и один с раком гортани), которые принимали эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани. Это соответствует в целом в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) равновесной максимальной стабильной плазменной концентрации. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG). Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печёночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени — CYP1А2. Внепечёночный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование феníл-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сравнимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба. Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90 %), почками — небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Таким образом, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазменной концентрации составит примерно 7–8 дней. Фармакокинетика в особых популяциях больных. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемым кажущимся клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких факторов, как концентрации общего билирубина сыворотки крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курящих наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, не курящим, и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и курящих — 65,2 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC 0–inf составило 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курящих, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации (24 ч) составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курящих, со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001). В базовом исследовании III фазы у пациентов-курильщиков с немелкоклеточным раком лёгких минимальная равновесная плазменная концентрация составила 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раз ниже, чем у пациентов, бросивших курить ранее / у некурящих (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НМРЛ, курящих во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональное увеличение экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы от 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приёма дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n = 17). Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется бросить курить во время приёма препарата, поскольку иначе возможно снижение плазменной концентрации препарата. По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %. Второй популяционный фармакокинетический анализ проводили с привлечением данных об эрлотинибе, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влиявшие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Специальных исследований с участием детей не проводили. Пациенты пожилого возраста. Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Нарушение функции печени. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) средние геометрические значения AUC0–t и Cmax эрлотиниба составили 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба. Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Клинические характеристики.

Недрибноклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим недрибноклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями. Эрлотиниб также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим недрибноклеточным раком легких (НМРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии. Лечение местнораспространенного или метастатического недрибноклеточного рака легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии. При назначении лекарственного средства Эрлотиниб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении лекарственного средства Эрлотиниб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых. Эрлотиниб и другие субстраты CYP. Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным мощным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro. Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека. При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39 %, а максимальная концентрация (C max) статистически достоверно не менялась. Подобным образом показатели AUC и C max активных метаболитов увеличивались на 60 % и 48 % соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо быть осторожными при назначении препарата Ертиноб с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить. Предварительное лечение или сопутствующее применение лекарственного средства Ертиноб не приводило к изменению клиренса прототипных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности. Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами. Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально два раза в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % C max). Необходимо быть осторожными при назначении лекарственного средства Ертиноб с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу лекарственного средства Ертиноб. Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При условии одновременного введения рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приема лекарственного средства Ертиноб в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Ертиноб и индукторов CYP3А4. Если пациенту необходимо сопутствующее лечение препаратом Ертиноб и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы лекарственного средства Ертиноб до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу лекарственного средства Ертиноб можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина. Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и частоты кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО. Эрлотиниб и статины. При комбинированном применении лекарственного средства Ертиноб и статинов повышается риск возникновения статининдуцированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко. Пациенты, которые курят. Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящий момент, показали, что курение уменьшает AUC inf, C max и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа у 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курящим необходимо советовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Ертиноб в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинических последствий снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, однако они, вероятно, являются клинически значимыми. Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение лекарственного средства Ертиноб и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо быть осторожными в таких ситуациях. Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении лекарственного средства Ертиноб с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация (C max) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом T max или период полувыведения не менялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация (C max) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в случаях, когда эрлотиниб назначали за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C max эрлотиниба уменьшались только на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Итак, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Ертиноб лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Ертиноб. Если назначать ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом Ертиноба: лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина. Эрлотиниб и гемцитабин. В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина. Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC на 0–48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось. Эрлотиниб и капецитабин. Капецитабин может вызывать повышение концентраций эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение C max по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значимого влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина. Эрлотиниб и ингибиторы протеасом. Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста. Рассматривая применение лекарственного средства Эртиноб в качестве препарата первой линии или для поддерживающей терапии местнораспространённого или метастатического НМРЛ, важно определить статус мутации EGFR у пациента. Валидированный, надёжный и чувствительный тест с заранее заданным порогом позитивности и продемонстрированной полезностью для определения статуса мутации EGFR, с использованием ДНК опухоли, полученной из образца ткани, или циркулирующей свободной ДНК (cfDNA), полученной из образца крови (плазмы), следует использовать в соответствии с локальными требованиями медицинской практики. Если используется тест cfDNA на основе плазмы и результат отрицательный на активирующие мутации, следует выполнить тест ткани, где это возможно, из-за возможности ложноотрицательных результатов теста на основе плазмы. Применение пациентам, которые курят. Курильщикам следует советовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интерстициальное заболевание лёгких. У пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ, рака поджелудочной железы или других прогрессирующих солидных опухолей, редко сообщалось о случаях событий, подобных интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом. В базовом исследовании BR.21 при НМРЛ частота ИЗЛ (0,8 %) была одинаковой как в группах плацебо, так и в группах эрлотиниба. Согласно метаанализу рандомизированных контролируемых клинических исследований НМРЛ (за исключением исследований фазы I и исследований фазы II с одной группой ввиду отсутствия контрольных групп), частота возникновения явлений, подобных ИЗЛ, составила 0,9 % у пациентов, получавших эрлотиниб, по сравнению с 0,4 % у пациентов в группе плацебо. В исследовании рака поджелудочной железы при применении эрлотиниба в комбинации с гемцитабином частота возникновения явлений, подобных ИЗЛ, составила 2,5 % в группе, получавшей эрлотиниб+гемцитабин, по сравнению с 0,4 % в группе, получавшей плацебо+гемцитабин. В частности, сообщалось о следующих диагнозах у пациентов с подозрением на ИЗЛ: пневмонит, радиационный пневмонит, пневмонит гиперчувствительности, интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, лёгочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит и инфильтрация лёгких. Симптомы появлялись в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала применения эрлотиниба. Часто при этом имелись такие факторы, как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, предшествующая лучевая терапия, паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или лёгочные инфекции. Более высокая частота ИЗЛ (приблизительно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдалась у пациентов в ходе исследований, проведённых в Японии. Если у пациента остро возникают новые и/или необъяснимые прогрессирующие лёгочные симптомы, такие как одышка, кашель и лихорадка, применение эрлотиниба следует прекратить до проведения диагностического обследования. Пациентов, одновременно получающих эрлотиниб и гемцитабин, необходимо тщательно наблюдать, чтобы избежать развития токсичности, подобной ИЗЛ. При диагностировании ИЗЛ применение эрлотиниба следует прекратить и при необходимости начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, применение препарата следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и/или анорексией, тогда как в других случаях интерпретация была затруднена сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжёлой или стойкой диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно у групп пациентов с отягчающими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эртиноб следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови. Гепатит, печёночная недостаточность. На фоне применения эрлотиниба редко сообщалось о случаях лекарственного поражения печени (включая гепатит, острый гепатит и печёночную недостаточность), а также о случаях печёночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся существующие ранее заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксичных лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При выраженных изменениях функции печени лечение препаратом Эртиноб следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эртиноб не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени. Желудочно-кишечные перфорации. Пациенты, принимающие лекарственное средство Эртиноб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эртиноб следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»). Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи. На фоне применения лекарственного средства Эртиноб наблюдались буллёзные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эртиноб следует временно отменить или прекратить. У пациентов с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на кожные инфекции и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями. Нарушения со стороны органов зрения. Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, — следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эртиноб следует отменить временно или окончательно. В случае установления диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эртиноб. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе Эртиноб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения лекарственного средства Эртиноб наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эртиноб с препаратами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие формы взаимодействия. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при значении рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эртиноб при одновременном приёме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма лекарственного средства Эртиноб и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости терапии антацидными средствами их следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы лекарственного средства Эртиноб. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать «систему сбора отходов» при её наличии. Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (менее 23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Нет достаточных данных о применении эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных не продемонстрировали признаков тератогенного действия или аномалий родов. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Ертиноб не менее чем в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Женщинам, кормящим грудью, при применении препарата Ертиноб рекомендовано прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не предполагает нарушений умственной деятельности.

Лечение препаратом Эртиноб должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Немелкоклеточный рак лёгкого. Перед началом лечения препаратом Эртиноб у пациентов с распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, которые ранее не получали химиотерапии, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Рекомендуемая доза лекарственного средства Эртиноб составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 часа до или через 2 часа после приёма пищи. Рак поджелудочной железы. Рекомендуемая доза лекарственного средства Эртиноб составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 часа до или через 2 часа после приёма пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание — рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляется сыпь, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эртиноб (см. раздел «Фармакодинамика»). Если требуется коррекция дозы, следует снижать дозу препарата поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путём печёночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении лекарственного средства Эртиноб пациентам с печёночной недостаточностью. В случае возникновения тяжёлых побочных реакций необходимо снизить дозу лекарственного средства Эртиноб или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба больным с тяжёлой печёночной недостаточностью [АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) > 5 × ВГН (верхняя граница нормы)] не изучались, поэтому применять Эртиноб таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек [концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)] не изучались. Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Эртиноб не рекомендуется пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью. Применение пациентами, которые курят. Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для больных немелкоклеточным раком лёгкого, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и долгосрочная безопасность доз, превышающих рекомендуемую начальную дозу, не были установлены для пациентов, продолжающих курить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят.

Симптомы. Однократное пероральное применение эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приёма препарата два раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжёлые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печёночных трансаминаз. Лечение. При подозрении на передозировку лечение следует прекратить и проводить симптоматическую терапию.

Краткое описание профиля безопасности. Оценка безопасности эрлотиниба основана на данных более чем 1500 пациентов, получавших не менее одной дозы 150 мг эрлотиниба в виде монотерапии, и более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином. Немелкоклеточный рак легких (эрлотиниб в виде монотерапии). Терапия первой линии пациентов с мутациями EGFR. В открытом рандомизированном исследовании III фазы ML20650, проведенном с участием 154 пациентов, оценивали безопасность эрлотиниба для терапии первой линии пациентов с НМРЛ с активирующими мутациями EGFR, у 75 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эрлотиниб в исследовании ML20650, были сыпь и диарея, в основном 1/2 степени тяжести, поддающиеся лечению. Полная информация о степени и частоте сыпи и диареи во всех клинических исследованиях — в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже. Поддерживающая терапия. В 2 других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях фазы III BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились в общей сложности с 1532 пациентами с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе платины. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эрлотиниб в исследованиях BO18192 и BO25460, были сыпь и диарея. Терапия второй и последующих линий. В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21, в котором эрлотиниб применяли в качестве терапии второй линии, наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея. Большинство побочных реакций были 1/2 степени тяжести и исчезали без вмешательства. Среднее время до появления сыпи составило 8 дней, а среднее время до начала диареи составило 12 дней. Рак поджелудочной железы (эрлотиниб одновременно с гемцитабином). Наиболее распространенными побочными реакциями в основном исследовании PA.3 у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб 100 мг + гемцитабин, были утомляемость, сыпь и диарея. Среднее время до появления сыпи и диареи составило 10 дней и 15 дней соответственно. Сводка побочных реакций в таблице. В таблице 1 приведены побочные реакции, о которых сообщалось при применении эрлотиниба отдельно или в комбинации с химиотерапией в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции распределены по системам органов согласно MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Таблица 1. Побочные реакции по результатам клинических исследований и постмаркетингового наблюдения. Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция*. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — анорексия, снижение веса. Со стороны психики: очень часто — депрессия. Со стороны нервной системы: очень часто — невропатия, головная боль. Со стороны органа зрения: очень часто — сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит, конъюнктивит; нечасто — изменения ресниц*; очень редко — перфорации роговицы, язвы роговицы, увеит. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — носовое кровотечение; нечасто — интерстициальное заболевание легких*. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея*, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, диспепсия, метеоризм; часто — желудочно-кишечное кровотечение*; нечасто — желудочно-кишечные перфорации*; редко — пневматоз кишечника. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — отклонения показателей функции печени*; редко — печеночная недостаточность*, гепатит; неизвестно — острый гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь*, зуд; часто — алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, акне / угреподобный дерматит, трещины кожи; нечасто — гирсутизм, изменения бровей, ломкость и расслоение ногтей, легкие кожные реакции, такие как гиперпигментация; редко — синдром палмарно-плантарной эритродизестезии; очень редко — синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз*. Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто — почечная недостаточность; нечасто — нефрит, протеинурия. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — утомляемость, лихорадка, озноб. *Дополнительно см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже. Описание отдельных побочных реакций. Сыпь. Сыпь включает угреподобный дерматит. В целом сыпь проявляется в виде легкой или умеренной эритематозной и папуло-пустулезной сыпи, которая может возникать или усиливаться на участках, подверженных воздействию солнца. Пациентам, находящимся на солнце, может быть рекомендовано носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитный крем (например, содержащий минералы). Диарея. Диарея может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности. Известны летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 2. Частота и степень тяжести сыпи и диареи, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Исследование, показание, сыпь (%) и диарея (%): степень тяжести, принятые меры — прекращение применения, изменение дозы; все степени, 3, 4 — для сыпи и диареи соответственно, 3, 4 и т.д. Ряды: ML20650 НМРЛ 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7; BO18192 НМРЛ 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 < 1 3; BO25460 НМРЛ 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8; BR.21 НМРЛ 75 9 1 6 54 6 1 1; PA.3 Рак поджелудочной железы - 5 1 2 - 5 1 2. Инфекция. Это могут быть тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, в том числе пневмония, сепсис и целлюлит. Изменения ресниц. Изменения включают врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). ИЗЛ включает летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ или других прогрессирующих солидных опухолей. Более высокая частота наблюдалась у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»). Желудочно-кишечное кровотечение. Желудочно-кишечное кровотечение включает летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с одновременным применением варфарина, а некоторые — с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перфорации желудочно-кишечного тракта также включают летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения показателей функции печени. Отклонения включают повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Случаи были в основном легкой или средней степени тяжести, временного характера или связаны с метастазами в печень. Печеночная недостаточность. Включает летальные случаи. Среди факторов риска — имеющееся заболевание печени или сопутствующий прием гепатотоксичных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). Синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз. Включает летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной упаковке.

Пожалуйста, пришлите текст, который нужно перевести (секцию инструкции), — сейчас в сообщении есть только слова «За рецептом», без самого текста для перевода.

Нобел Илач Санайи ве Тиджарет А.Ш.

Квартал Санкаклар, пр. Ески Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция