Ерлотиніб-Мілі-100, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭРЛОТИНИБ-МИЛИ-25 ЭРЛОТИНИБ-МИЛИ-100 ЭРЛОТИНИБ-МИЛИ-150 ( ERLOTINIB - MILI -25 ERLOTINIB-MILI-1 0 0 ERLOTINIB-MILI-150)

действующее вещество: эрлотиниб ( erlotinib); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорид в эквиваленте эрлотинибу 25 мг или 100 мг, или 150 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; оболочка: «Опадрай» белый (Y-5-7068).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S13» с одной стороны и гладкие с другой стороны; таблетки по 100 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S12» с одной стороны и гладкие с другой стороны; таблетки по 150 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S11» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эрлотиниб. Код ATX L01E B02. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут вызывать постоянную активацию антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких положительных на мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ [аденозинтрифосфат] в мутированном домене киназы EGFR. Вследствие блокирования нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается и индуцируется гибель клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регрессия опухолей. Фармакокинетика. Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приема. Исследования с участием здоровых добровольцев позволили оценить абсолютную биодоступность препарата, составляющую 59 %. Экспозиция после перорального приема может повышаться под влиянием пищи. Распределение. Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НМРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани. Это соответствует в целом в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (AAG). Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в легких и CYP1B1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба. Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90 %), почками выводится небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациентов при применении эрлотиниба в монотерапии показал, что средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 ч. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной концентрации в плазме составит примерно 7–8 дней. Фармакокинетика в особых популяциях больных. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым кажущимся клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрации общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Повышение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курящих наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, не курящим, и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации (C max ) составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и курящих — 65,2 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC 0–∞ составило 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курящих, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации через 24 часа составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курящих, со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001). В базовом исследовании III фазы у курящих в настоящее время пациентов с немелкоклеточным раком легких минимальная равновесная концентрация в плазме составила 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у бывших курильщиков / некурящих (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НМРЛ, курящих во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональное возрастание экспозиции эрлотиниба при увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приема дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n = 17) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курение во время приема эрлотиниба, поскольку иначе возможно уменьшение плазменной концентрации препарата. По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба возрастала примерно на 11 %. Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влиявшие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Специальные исследования с участием детей не проводились. Пациенты пожилого возраста. Специальные исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились. Нарушение функции печени. Выведение эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) средние геометрические значения AUC 0–t и C max эрлотиниба составили 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя C max была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба нет. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба. Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах: менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин нет. Клинические характеристики. Показания. Немелкоклеточный рак легких. Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями. Лекарственное средство Эрлотиниб-Мили также показано для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии. Лекарственное средство Эрлотиниб-Мили также показано для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективного применения как минимум одной предшествующей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций Эрлотиниб-Мили показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения. Назначая лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования. Рак поджелудочной железы. Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. Назначая лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Эрлотиниб и другие субстраты CYP. Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro. Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека. При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно возрастала — на 39 %, а максимальная концентрация (C max ) статистически достоверно не изменялась. Аналогично экспозиция (AUC) активного метаболита возрастала на 60 %, а C max — на 48 %. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб-Мили с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином). При наблюдении побочных реакций, связанных с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить. Предшествующее лечение или сопутствующее применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия по клиренсу других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно через этот метаболический путь. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности. Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, метаболизирующимися под влиянием этих ферментов или являющимися их индукторами или ингибиторами. Мощные ингибиторы активности CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — приводил к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % C max). Необходимо осторожно назначать лекарственное средство Эрлотиниб-Мили с мощными ингибиторами CYP3A4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. При развитии токсичности необходимо уменьшить дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили. Мощные индукторы активности CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и индукторов CYP3A4. Если пациент нуждается в сопутствующем лечении препаратом Эрлотиниб-Мили и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), возможно повышение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. Если возможно, следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина. Отмечено увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО. Эрлотиниб и статины. При комбинированном применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и статинов повышается риск возникновения статининдуцированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко. Применение эрлотиниба пациентам, курящим. Исследования фармакокинетического взаимодействия у пациентов, не курящих, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUC inf , C max и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курение как можно раньше до начала лечения препаратом Эрлотиниб-Мили в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. С учетом результатов исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг при сравнении с рекомендованной дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в том числе токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях. Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация (C max ) снижались на 46 % и 61 % соответственно. При этом T max или период полувыведения не менялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н 2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация (C max ) снижались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C max эрлотиниба снижались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. При необходимости терапии антацидными препаратами во время применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили эти препараты следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом лекарственного средства Эрлотиниб-Мили: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина. Эрлотиниб и гемцитабин. В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина. Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб повышает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC на 0–48 на 10,6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось. Эрлотиниб и капецитабин. Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение C max по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применялся в монотерапии. Значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина не выявлено. Эрлотиниб и ингибиторы протеасом. С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют некоторые клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом. Особенности применения. Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). При принятии решения о применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили как первой линии или как поддерживающего лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НМРЛ важно определить статус мутации EGFR. Согласно медицинской практике, следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданной границей позитивности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (цвДНК) из образца крови (плазмы). Если применяется тест цвДНК на основе плазмы и результаты относительно активирующих мутаций отрицательные, рекомендуется провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноотрицательных результатов теста на основе плазмы. Применение пациентам, курящим. Курильщикам нужно советовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»). Интерстициальное заболевание легких. Явления, подобные интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ-подобные явления), включая летальные случаи, нечасто наблюдались у больных немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НМРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп), частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альveолит. Симптомы возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто имелись провоцирующие или способствующие факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Более высокая частота ИЗЛ (примерно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдается у пациентов — участников исследований, проводившихся в Японии. У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом Эрлотиниб-Мили необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать на предмет вероятного развития ИЗЛ-подобной токсичности. При развитии ИЗЛ следует отменить применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и, если требуется, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует приостановить и принять соответствующие меры для устранения дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальными исходами). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация осложнялась сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжелой или стойкой диареи либо в случаях, приводящих к дегидратации, прежде всего в группах пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, при наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, в частности калия, в сыворотке крови. Гепатит, печеночная недостаточность. На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальных). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся имеющиеся заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксичных лекарственных средств. Поэтому у этой категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений функции печени лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлотиниб-Мили не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Желудочно-кишечные перфорации. Пациенты, принимающие лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, что наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или химиотерапию на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует окончательно отменить (см. раздел «Побочные реакции»). Буллезные и эксфолиативные поражения кожи. Сообщалось о буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлотиниб-Мили временно отменяют или прекращают. Пациентов с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует обследовать на предмет кожных инфекций и назначить лечение согласно местным рекомендациям. Нарушения со стороны органов зрения. Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний, как воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлотиниб-Мили отменяют временно или окончательно. Если установлен диагноз кератит, следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлотиниб-Мили. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе лекарственное средство Эрлотиниб-Мили следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышению его токсичности. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили с препаратами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие формы взаимодействия. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно снижение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости терапии антацидными препаратами во время применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили эти препараты следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили. Вспомогательные вещества с известным действием. Таблетки содержат лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать Эрлотиниб-Мили. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (менее чем 23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия. Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая существует. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Нет достаточных данных о применении эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных не выявили признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку при исследованиях на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлотиниб-Мили и не менее 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание. Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния эрлотиниба на выработку молока или его наличия в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев на грудном вскармливании неизвестен, матерям следует рекомендовать избегать грудного вскармливания во время лечения препаратом Эрлотиниб-Мили и в течение не менее 2 недель после получения последней дозы. Фертильность. Исследования на животных не выявили нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных наблюдалось влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности. Способ применения и дозы. Лечение препаратом Эрлотиниб-Мили должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Немелкоклеточный рак легких. Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»). Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили составляет 150 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Рак поджелудочной железы. Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили составляет 100 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи; применять в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание — рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эрлотиниб-Мили (см. раздел «Фармакодинамика»). При необходимости коррекции дозы ее следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была сходной у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) и у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили пациентам с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили следует уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ [аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза] и АЛТ/СГПТ [аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза] > 5 × ВГН [верхняя граница нормы]) не изучались. Не рекомендуется применять Эрлотиниб-Мили пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше ВГН) не изучались. С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применять лекарственное средство Эрлотиниб-Мили не рекомендуется. Применение пациентам, курящим. Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили для больных немелкоклеточным раком легких, курящих в настоящее время, составляет 300 мг. Доза 300 мг не продемонстрировала улучшения эффективности во второй линии лечения после неэффективной химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 и 150 мг; однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшнс СЕЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India. Заявитель. Мили Хелскере Лимитед / Mili Healthcare Limited. Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания / Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.