Ерлеро 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭРЛЕРО (ERLERO)

действующее вещество: эрлотиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 150 мг эрлотиниба в форме эрлотиниба гидрохлорида; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: Opadry White 20B580000 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 25 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «28» с другой стороны; таблетки 100 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «21» с другой стороны; таблетки 150 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «22» с другой стороны.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Эрлотиниб. Код АТХ L01E B02.

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких позитивных на мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Вследствие блокирования нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и индуцируется гибель клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регрессия опухолей.

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 4 часа после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность эрлотиниба, составляющую 59 %. Экспозиция после перорального приема может повышаться под влиянием пищи. Распределение. Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 пациентов с немелкоклеточным раком легких [НМРЛ] и 1 пациент с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в целом в среднем 63 % (диапазон 5–161 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 95 %. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG). Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени – CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование феникс-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба, OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба. Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), почками выводится небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациентов при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/час с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазменной концентрации составит примерно 7–8 дней. Фармакокинетика в особых популяциях больных. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым кажущимся клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрация общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курящих наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в процессе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, не курящим, и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое Cmax составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков – 65,2 % (95 % ДИ: 44,3 – 95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг•ч/мл у некурящих и 6718 нг•ч/мл у курящих, при среднем соотношении 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54,3; р<0,0001). Среднее геометрическое концентрации через 24 часа составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курящих, при среднем соотношении 12,1 % (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р=0,0001). В базовом исследовании III фазы у пациентов-курильщиков в настоящее время с НМРЛ минимальная равновесная плазменная концентрация составила 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили ранее/у некурящих (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НМРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональное возрастание экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы эрлотиниба от 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n=17) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Учитывая результаты фармакокинетических исследований, пациентам, которые курят, рекомендуется прекратить курение во время приема препарата Эрлеро, поскольку в противном случае возможно снижение плазменной концентрации эрлотиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при наличии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %. Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влиявшие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба. Дети. Специальные исследования с участием детей не проводились. Пациенты пожилого возраста. Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились. Нарушение функции печени. Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составили 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно, по сравнению с 29300 нг•ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В процессе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба. Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах – менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В процессе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Клинические характеристики.

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ). Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями. Препарат Эрлеро также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии. Препарат Эрлеро также показан для лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ после неэффективного проведения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций препарат Эрлеро показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения. При назначении препарата Эрлеро следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования. Рак поджелудочной железы. Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении препарата Эрлеро следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Эрлотиниб и другие субстраты CYP. Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro. Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека. При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно возрастала (на 39 %), а Cmax статистически достоверно не менялась. Аналогичным образом AUC активного метаболита возрастала на 60 % и 48 % для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлеро с ципрофлоксацином или с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином). При наблюдении побочных реакций, связанных с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить. Предшествующее лечение или сопутствующее применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипных субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно через этот метаболический путь. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности. Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможна потенциальная взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под действием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами. Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привел к возрастанию экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлеро с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности с противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эрлеро. Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Эрлеро средняя AUC эрлотиниба составляет 57,5 % от таковой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлеро и индукторов CYP3А4. Пациентам, которым требуется сопутствующее лечение препаратом Эрлеро и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), необходимо рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата Эрлеро до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Эрлеро можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих лекарственных средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина. Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО. Эрлотиниб и статины. При комбинированном применении эрлотиниба и статинов может повышаться риск возникновения статининдуцированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко. Эрлотиниб и пациенты, которые курят. Результаты фармакокинетического взаимодействия у пациентов, не курящих, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUC inf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение как можно раньше до начала лечения препаратом Эрлеро в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. С учетом результатов исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось существенное повышение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Эрлеро и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в том числе токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях. Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и его Cmax уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax и период полувыведения не менялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC эрлотиниба и его Cmax уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлеро при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались только на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлеро эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Эрлеро. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом препарата Эрлеро: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина. Эрлотиниб и гемцитабин. В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина. Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC на 0-48 на 10,6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось. Эрлотиниб и капецитабин. Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли как монотерапию. Значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина не выявлено. Эрлотиниб и ингибиторы протеасом. Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе на действие эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). При решении вопроса о применении препарата Эрлеро в качестве первой линии или поддерживающего лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ важно определить статус мутации EGFR. Согласно местной медицинской практике следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданным пределом позитивности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (цсДНК) из образца крови (плазмы). Если применяется тест цсДНК на основе плазмы и результаты по активирующим мутациям отрицательные, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноотрицательных результатов теста на основе плазмы. Применение пациентами, которые курят. Курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Интерстициальное заболевание легких. Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдались у больных с НМРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НМРЛ, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составила 0,8 % в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НМРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составила 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составила 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Сообщенные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций повышенной чувствительности, интерстициальную пневмонию, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней – несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто были налицо сопутствующие факторы или факторы, способствующие появлению этих расстройств, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Более высокая частота ИЗЛ (примерно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдалась у пациентов – участников исследований, проводившихся в Японии. У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом Эрлеро необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать на предмет вероятного развития ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Эрлеро и, если требуется, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, лечение препаратом Эрлеро следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была затруднена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или стойких случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно у групп пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлеро следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови. Гепатит, печеночная недостаточность. На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся существующие ранее заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксичных лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом Эрлеро следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлеро не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Желудочно-кишечные перфорации. Пациенты, принимающие препарат Эрлеро, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлеро следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»). Буллезные и эксфолиативные поражения кожи. Сообщалось о буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлеро временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на предмет кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению. Нарушения со стороны органов зрения. Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светобоязнь, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлеро отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлеро. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Эрлеро следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлеро наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлеро с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие формы взаимодействия. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлеро при одновременном приеме этих лекарственных средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Эрлеро и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности, поэтому следует избегать их одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлеро эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Эрлеро. Вспомогательные вещества. Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, тотальным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство. Натрий. Одна таблетка данного лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), следовательно, препарат считается «безнатриевым». Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Беременность. Нет достаточных данных о применении эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлеро по меньшей мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания. Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния препарата Эрлеро на выработку молока или наличие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует рекомендовать избегать грудного вскармливания во время лечения препаратом Эрлеро и в течение по меньшей мере 2 недель после получения последней дозы. Фертильность. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Лечение препаратом Эрлеро должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Немелкоклеточный рак легких. Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»). Рекомендуемая доза препарата Эрлеро составляет 150 мг 1 раз в сутки, принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Рак поджелудочной железы. Рекомендуемая доза препарата Эрлеро составляет 100 мг 1 раз в сутки, принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание – рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлеро (см. раздел «Фармакодинамика»). При необходимости коррекции дозы дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Эрлеро выпускается в дозировках 25 мг, 100 мг и 150 мг. При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была сходной у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) и пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Эрлеро у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эрлеро необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Эрлеро больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) > 5 × верхней границы нормы (ВГН)) не изучались. Не рекомендуется применять препарат Эрлеро пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушениями функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше ВГН). С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять препарат Эрлеро не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Применение пациентами, которые курят. Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60 %. Максимально переносимая доза препарата Эрлеро для больных с НМРЛ, которые курят, составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не было продемонстрировано улучшенной эффективности во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, которые продолжают курить. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг, однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применять препарат Эрлеро детям не рекомендуется.

Симптомы. Однократный пероральный прием препарата эрлотиниб в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата 2 раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных аминотрансфераз. Лечение. При подозрении на передозировку лечение препаратом Эрлеро прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Оценка безопасности применения эрлотиниба основана на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, которые получили лечение по меньшей мере одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и от более чем 300 пациентов, которые получали эрлотиниб в дозе 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином. Побочные реакции, которые возникали в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, используемые для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. НМРЛ (применение эрлотиниба в режиме монотерапии). Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR. В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба в первой линии лечения пациентов с НМРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были высыпания и диарея (любой степени, 80 % и 57 % соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Высыпания и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9 % и 4 % пациентов соответственно. Высыпания и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Высыпания и диарея привели к прекращению терапии у 1 % пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпаниями и диареей потребовалась у 11 % и 7 % пациентов соответственно. Поддерживающее лечение. В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов по безопасности идентифицировано не было. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпания (ВО18192: всех степеней – 49,2 %, степени 3 – 6 %; BO25460: всех степеней – 39,4 %, степени 3 – 5 %) и диарея (ВО18192: всех степеней – 20,3 %, степени 3 – 1,8 %; BO25460: всех степеней – 24,2 %, степени 3 – 2,5 %). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Высыпания и диарея привели к досрочному прекращению терапии эрлотинибом у 1 % и < 1 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдалось преждевременного прекращения лечения эрлотинибом в связи с высыпаниями или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпаниями и диареей потребовалась у 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и у 5,6 % и 2,8 % пациентов соответственно в исследовании BO25460. Вторая и последующие линии лечения. В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применялся во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были высыпания (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Высыпания и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9 % и 6 % пациентов с НМРЛ, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций обусловила выбывание из исследования 1 % пациентов и коррекцию дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании BR.21 средний период до возникновения высыпаний составил 8 дней, до начала диареи – 12 дней. Высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустулезных высыпаний легкой или средней степени тяжести, возникавших или усиливавшихся на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или применять солнцезащитные средства (например, минералсодержащие). Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином). Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, высыпания и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5 % пациентов. Медиана времени до возникновения высыпаний составила 10 дней, до начала диареи – 15 дней, каждое из которых требовало снижения дозы у 2 % пациентов и досрочного выбывания из исследования – до 1 % пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Ниже приведены побочные реакции, возникавшие у ≥10 % пациентов в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин), и побочные реакции, возникавшие чаще (≥3 %), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин). Степень по критериям NCI-CTC: Эрлотиниб (BR.21) n=485; Эрлотиниб (PA.3) n=259; Категория частоты с наибольшей распространенностью; любая степень 3 4; любая степень 3 4. Термин MedDRA, которому отдавалось предпочтение: % % % % % %. Инфекции и инвазии: Инфекции* 24 4 0 31 3 <1 очень часто. Со стороны обмена веществ, метаболизма: Анорексия; Снижение массы тела 52 - 8 - 1 - - 39 - 2 - 0 очень часто; очень часто. Со стороны органов зрения: Сухой кератоконъюнктивит; Конъюнктивит 12 12 0 <1 0 0 - - - - - - очень часто; очень часто. Психические расстройства: Депрессия - - - 19 2 0 очень часто. Со стороны нервной системы: Нейропатия; Головная боль - - - - - - 13 15 1 <1 <1 0 очень часто; очень часто. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: Одышка; Кашель 41 33 17 4 11 0 - 16 - 0 - 0 очень часто; очень часто. Со стороны ЖКТ: Диарея**; Тошнота; Рвота; Стоматит; Боль в животе; Диспепсия; Метеоризм 54 33 23 17 11 - - 6 3 2 <1 2 - - <1 0 <1 0 <1 - - 48 - - 22 - 17 13 5 - - <1 - <1 0 <1 - - 0 - 0 0 очень часто; очень часто; очень часто; очень часто; очень часто; очень часто; очень часто. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Высыпания***; Зуд; Сухость кожи; Алопеция 75 13 12 - 8 <1 0 - <1 0 0 - 69 - - 14 5 - - 0 0 - - 0 очень часто; очень часто; очень часто; очень часто. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Утомляемость; Лихорадка; Озноб 52 - - 14 - - 4 - - 73 36 12 14 3 0 2 0 0 очень часто; очень часто; очень часто. *Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки. **Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности. ***Высыпания включают акнеиформный дерматит. – Соответствует проценту ниже указанного порога. Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе те, что наблюдались в других клинических исследованиях, по категории частоты: Система органов – Очень часто (≥1/10); Часто (от ≥1/100 до <1/10); Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); Очень редко (<1/10 000). Со стороны органов зрения: кератит; конъюнктивит; 1: изменения ресниц; 2: перфорация роговицы, изъязвление роговицы, увеит. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение; интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) 3. Со стороны ЖКТ: диарея; 7: желудочно-кишечное кровотечение; 4,7: перфорация ЖКТ 7. Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонения результатов функциональных печеночных тестов 5; печеночная недостаточность 6. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания; алопеция, сухость кожи 1, паронихия, фолликулит, акне/акнеиформный дерматит, трещины кожи; гирсутизм, изменения бровей, ломкость и потеря ногтей; реакции кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз 7. Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность 1; нефрит 1, протеинурия 1. 1 В клиническом исследовании PA.3. 2 В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц. 3 В том числе летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»). 4 В клинических исследованиях в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях – с сопутствующим применением НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 5 В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Это было очень частым в клиническом исследовании PA.3 и частым в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень. 6 В том числе летальные случаи. Факторы, затруднявшие интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксичных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). 7 В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок-VВ, ТСИИС Формулейшн СЕЗ, Сы. № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.