Ерлеро 25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭРЛЕРО (ERLERO)

активное вещество: эрлотиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 150 мг эрлотиниба в форме эрлотиниба гидрохлорида; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: Opadry White 20B580000 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 25 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «28» с другой стороны; таблетки 100 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «21» с другой стороны; таблетки 150 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «22» с другой стороны.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Эрлотиниб. Код АТХ L01E B02.

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировании опосредованной EGFR передачи сигналов в таких опухолях, positivных на мутацию EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и индуцируется гибель клеток путём естественного апоптоза. На мышиных моделях повышенной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регрессия опухолей.

Всасывание Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови (C max) достигается примерно через 4 часа после приёма внутрь. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность эрлотиниба, которая составляет 59 %. Экспозиция после приёма внутрь может повышаться под влиянием пищи. Распределение Эрлотиниб имеет средний кажущийся объём распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 пациентов с немелкоклеточным раком лёгких [НМРЛ] и 1 пациент с раком гортани), получавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в целом в среднем 63 % (диапазон 5–161 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 95 %. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG). Метаболизм Эрлотиниб метаболизируется в печени под воздействием печёночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени – CYP1А2. Внепечёночный метаболизм эрлотиниба происходит под воздействием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в опухолевой ткани, также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование феноацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба, OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба. Выведение Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), почками выводится небольшое количество принятой внутрь дозы (примерно 9 %). Менее 2 % принятой внутрь дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/час с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Таким образом, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазменной концентрации составит примерно 7–8 дней. Фармакокинетика в особых популяциях больных По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым кажущимся клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрация общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Увеличение концентрации общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, не курящим, и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое C max составляло 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков – 65,2 % (95 % ДИ: 44,3 – 95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC 0-inf составляло 18726 нг•ч/мл у некурящих и 6718 нг•ч/мл у курящих, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54,3; р<0,0001). Среднее геометрическое концентрации за 24 часа составляло 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р=0,0001). В базовом исследовании III фазы у курящих в настоящее время пациентов с НМРЛ минимальная равновесная плазменная концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, куривших ранее/у некурящих (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НМРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональное возрастание экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы эрлотиниба от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составляла 1,22 мкг/мл (n=17) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Учитывая результаты фармакокинетических исследований, пациентам, которые курят, рекомендуется прекратить курить во время приёма препарата Эрлеро, поскольку в противном случае возможно снижение плазменной концентрации эрлотиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при наличии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %. Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влиявшие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба. Дети Специальные исследования с участием детей не проводились. Пациенты пожилого возраста Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились. Нарушение функции печени Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние геометрические значения AUC 0-t и C max эрлотиниба составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг•ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печёночными метастазами. Хотя C max была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжёлой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба. Нарушение функции почек Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах – менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Клинические характеристики.

Недрибноклеточный рак лёгкого (НМРЛ)

Первая линия лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями. Препарат Эрлеро также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии. Препарат Эрлеро также показан для лечения местнораспространённого или метастатического НМРЛ после неэффективного проведения не менее одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций препарат Эрлеро показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения. При назначении препарата Эрлеро следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении препарата Эрлеро следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространённым раком поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Эрлотиниб и другие субстраты CYP. Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro. Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека. При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивалась (на 39 %), а C max статистически достоверно не менялась. Подобным образом AUC активного метаболита увеличивалась на 60 % и 48 % для AUC и C max соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлеро с ципрофлоксацином или с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить. Предварительное лечение или сопутствующее применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности. Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможно потенциальное взаимодействие с действующими веществами, метаболизирующимися под влиянием этих ферментов или являющимися их индукторами или ингибиторами. Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раз в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % C max). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлеро с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности с противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеаз, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эрлеро. Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При условии одновременного применения рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Эрлеро средняя AUC эрлотиниба составляет 57,5 % от такой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлеро и индукторов CYP3А4. Пациентам, которым требуется сопутствующее лечение препаратом Эрлеро и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), необходимо рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата Эрлеро до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Эрлеро можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих лекарственных средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина. Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО. Эрлотиниб и статины. При комбинированном применении эрлотиниба и статинов может повышаться риск возникновения статининдуцированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко. Эрлотиниб и пациенты, которые курят. Результаты фармакокинетического взаимодействия у пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUC inf, C max и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа у 2,8; 1,5 и 9 раза соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать прекратить курение как можно раньше до начала лечения препаратом Эрлеро в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимыми для доз 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось существенное повышение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Эрлеро и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в том числе токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях. Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН. Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и его C max уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом T max и период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC эрлотиниба и его C max уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлеро при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C max эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Итак, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлеро эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часов до или через 2 часов после приема суточной дозы препарата Эрлеро. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом препарата Эрлеро: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина. Эрлотиниб и гемцитабин. В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина. Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC на 0-48 на 10,6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось. Эрлотиниб и капецитабин. Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение C max по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применялся как монотерапия. Не выявлено значимого влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина. Эрлотиниб и ингибиторы протеасом. С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе на действие эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При решении вопроса о применении препарата Эрлеро в качестве первой линии или поддерживающего лечения по поводу местнораспространённого или метастатического НМРЛ важно определить статус мутации EGFR. Согласно местной медицинской практике следует применять валидированный, надёжный и чувствительный тест с заданным пределом позитивности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или циркулирующей свободной ДНК (цсДНК) из образца крови (плазмы). Если применяется тест цсДНК на основе плазмы и результаты относительно активирующих мутаций отрицательные, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноотрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение пациентами, которые курят

Курильщикам необходимо советовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание лёгких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдались у больных НМРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НМРЛ, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составила 0,8 % в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НМРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составила 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составила 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо.

Сообщённые диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций повышенной чувствительности, интерстициальную пневмонию, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней – несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто присутствовали сопутствующие факторы или факторы, способствующие появлению этих расстройств, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или инфекция лёгких. Более высокая частота ИЗЛ (приблизительно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдалась у пациентов – участников исследований, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны лёгких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом Эрлеро необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать на предмет возможного развития ИЗЛ-подобной токсичности. При развитии ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Эрлеро и, если нужно, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях нужно снизить дозу лекарственного средства. В процессе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, лечение препаратом Эрлеро следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»).

Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была затруднена сопутствующей химиотерапией. При более тяжёлых или стойких случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлеро следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печёночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба редко сообщалось о случаях печёночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся существовавшие ранее заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксичных лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжёлых изменений функции печени лечение препаратом Эрлеро следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлеро не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие препарат Эрлеро, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлеро следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллёзных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлеро временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на кожные инфекции и назначить лечение согласно местным рекомендациям по лечению.

Нарушения со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светобоязнь, затуманивание зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлеро отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлеро. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе препарат Эрлеро следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлеро наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлеро с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при значении рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлеро при одновременном приёме этих лекарственных средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма препарата Эрлеро и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности, поэтому следует избегать их одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлеро эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы препарата Эрлеро.

Вспомогательные вещества

Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Натрий. Одна таблетка этого лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), следовательно, препарат считается «безнатриевым».

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истёкшим сроком годности

Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при её наличии.

Беременность

Достаточных данных о применении эрлотиниба у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили признаков тератогенного действия или аномалий родов. Однако нельзя исключить вероятность неблагоприятного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбрионально-фетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлеро и в течение не менее 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния препарата Эрлеро на выработку молока или наличие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует рекомендовать избегать грудного вскармливания во время лечения препаратом Эрлеро и в течение не менее 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано воздействие на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Лечение препаратом Эрлеро должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Немелкоклеточный рак легкого Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»). Рекомендуемая доза препарата Эрлеро составляет 150 мг 1 раз в сутки, принимать не менее чем за 1 часа до или через 2 часа после приема пищи. Рак поджелудочной железы Рекомендуемая доза препарата Эрлеро составляет 100 мг 1 раз в сутки, принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание – рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не появляется сыпь, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлеро (см. раздел «Фармакодинамика»). При необходимости коррекции дозы дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Эрлеро выпускается в дозировках 25 мг, 100 мг и 150 мг. При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции печени Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была подобной у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) и у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Эрлеро у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эрлеро необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Эрлеро больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) > 5 × верхней границы нормы (ВГН)) не изучались. Не рекомендуется применять препарат Эрлеро пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушениями функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше ВГН). С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять препарат Эрлеро не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Применение пациентами, которые курят Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60 %. Максимальная переносимая доза препарата Эрлеро для больных НМРЛ, которые курят, составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не было продемонстрировано улучшенной эффективности во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг у пациентов, которые продолжают курить. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг, однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применять препарат Эрлеро детям не рекомендуется.

Симптомы

Однократный пероральный приём препарата эрлотиниб в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приёма препарата 2 раз в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приёма. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжёлые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печёночных аминотрансфераз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение препаратом Эрлеро прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Оценка безопасности применения эрлотиниба основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получивших лечение как минимум одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и от более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином. Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, используемые для определения частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности. НМРЛ (применение эрлотиниба в режиме монотерапии) Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба в первой линии лечения пациентов с НМРЛ и наличием активирующих мутаций EGFR была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени, 80 % и 57 % соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9 % и 4 % пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 % пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей потребовалась 11 % и 7 % пациентов соответственно. Поддерживающее лечение В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространённым, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов по безопасности выявлено не было. Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях BO18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней – 49,2 %, степени 3 – 6 %; BO25460: всех степеней – 39,4 %, степени 3 – 5 %) и диарея (BO18192: всех степеней – 20,3 %, степени 3 – 1,8 %; BO25460: всех степеней – 24,2 %, степени 3 – 2,5 %). Случаев сыпи и диареи 4 степени тяжести не наблюдали ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии эрлотинибом у 1 % и < 1 % пациентов соответственно в исследовании BO18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдали преждевременного прекращения лечения эрлотинибом в связи с сыпью или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей потребовалась 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании BO18192 и 5,6 % и 2,8 % пациентов соответственно в исследовании BO25460. Вторая и последующие линии лечения В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применялся во второй линии терапии) наиболее частыми нежелательными реакциями были сыпь (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9 % и 6 % пациентов с НМРЛ, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций привела к выбыванию из исследования 1 % пациентов и коррекции дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании BR.21 средний период до возникновения сыпи составил 8 дней, до начала диареи – 12 дней. Сыпь возникала в виде эритематозных и папулопустулёзных высыпаний лёгкой или средней степени тяжести, возникавших или усиливавшихся на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые находятся на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или применять солнцезащитные средства (например, содержащие минералы). Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином) Наиболее частыми нежелательными реакциями в базовом исследовании PA.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином сыпь и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5 % пациентов. Медиана времени до возникновения сыпи составила 10 дней, до начала диареи – 15 дней, каждое из которых требовало снижения дозы у 2 % пациентов и досрочного выбывания из исследования – до 1 % пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Ниже приведены нежелательные реакции, возникавшие у ≥10 % пациентов в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин), а также нежелательные реакции, возникавшие чаще (≥ 3 %), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин). Степень по критериям NCI-CTC Эрлотиниб (BR.21) n=485 Эрлотиниб (PA.3) n=259 Категория частоты с наибольшей распространённостью любая степень 3 4 любая степень 3 4 Термин MedDRA, которому отдавалось предпочтение % % % % % % Инфекции и инвазии Инфекции* 24 4 0 31 3 <1 очень часто Нарушения обмена веществ и метаболизма Анорексия Снижение массы тела 52 - 8 - 1 - - 39 - 2 - 0 очень часто очень часто Нарушения со стороны органов зрения Сухой кератоконъюнктивит Конъюнктивит 12 12 0 <1 0 0 - - - - - - очень часто очень часто Психические расстройства Депрессия - - - 19 2 0 очень часто Нарушения со стороны нервной системы Нейропатия Головная боль - - - - - - 13 15 1 <1 <1 0 очень часто очень часто Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Кашель 41 33 17 4 11 0 - 16 - 0 - 0 очень часто очень часто Нарушения со стороны ЖКТ Диарея** Тошнота Рвота Стоматит Боль в животе Диспепсия Метеоризм 54 33 23 17 11 - - 6 3 2 <1 2 - - <1 0 <1 0 <1 - - 48 - - 22 - 17 13 5 - - <1 - <1 0 <1 - - 0 - 0 0 очень часто очень часто очень часто очень часто очень часто очень часто очень часто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь*** Зуд Сухость кожи Алопеция 75 13 12 - 8 <1 0 - <1 0 0 - 69 - - 14 5 - - 0 0 - - 0 очень часто очень часто очень часто очень часто Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость Лихорадка Озноб 52 - - 14 - - 4 - - 73 36 12 14 3 0 2 0 0 очень часто очень часто очень часто *Тяжёлые инфекции, с нейтропенией или без неё, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки. ** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности. *** Сыпь включает акнеформный дерматит. - Соответствует проценту ниже указанного порога. Ниже приведены другие нежелательные реакции, в том числе наблюдавшиеся в других клинических исследованиях, по категории частоты. Система органов Очень часто (≥1/10) Часто (от ≥1/100 до <1/10) Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) Очень редко (<1/10 000) Со стороны органов зрения кератит конъюнктивит 1 изменения ресниц 2 перфорация роговицы, изъязвление роговицы, увеит Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения носовое кровотечение интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) 3 Со стороны ЖКТ диарея 7 желудочно-кишечное кровотечение 4,7 перфорация ЖКТ 7 Со стороны печени и желчевыводящих путей отклонения результатов функциональных печёночных тестов 5 печёночная недостаточность 6 Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь алопеция, сухость кожи 1, паронихия, фолликулит, акне/акнеформный дерматит, трещины кожи гирсутизм, изменения бровей, ломкость и потеря ногтей; реакции со стороны кожи лёгкой степени тяжести, такие как гиперпигментация синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии синдром Стивенса–Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз 7 Со стороны почек и мочевыводящих путей почечная недостаточность 1 нефрит 1, протеинурия 1 1 В клиническом исследовании PA.3. 2 Включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц. 3 Включая летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ или других распространённых солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»). 4 В клинических исследованиях в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях – с сопутствующим применением НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 5 Включая повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Это было очень распространённым в клиническом исследовании PA.3 и распространённым в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были лёгкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень. 6 Включая летальные случаи. Факторы, осложнявшие интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или сопутствующее применение гепатотоксичных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). 7 Включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Сы. № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виллидж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виллидж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.