Ербітукс 5 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭРБИТУКС ( ERBITUX ® )

действующее вещество: цетуксимаб; 1 мл раствора содержит 5 мг цетуксимаба; вспомогательные вещества: натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, кислоты лимонной моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: раствор, практически свободный от видимых частиц.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста). Цетуксимаб. Код АТХ L 01 F E 01.

Механизм действия. Цетуксимаб — это химерное моноклональное антитело класса IgG 1, специфическое действие которого направлено на рецепторы эпидермального фактора роста ( EGFR ). EGFR вовлечены в сигнальный каскад, который регулирует жизнеспособность клеток, клеточный цикл, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазирование. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR примерно в 5−10 раз выше аффинности связывания с эндогенными лигандами. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов с EGFR , что приводит к ингибированию функционирования рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию EGFR , что может приводить к негативной регуляции EGFR . Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки относительно EGFR -экспрессирующих опухолевых клеток (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, ADCC ). Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, принадлежащими к семейству HER . Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим трансдуктором сигнала от EGFR. В опухолях активация RAS с участием EGFR способствует EGFR-опосредованному росту пролиферации, жизнеспособности и продуцированию проангиогенных факторов. RAS относится к семейству онкогенов, которые чаще всего активируются у человека при онкологических заболеваниях. Мутации генов RAS на определенных чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к существенной активации белков RAS независимо от сигнального каскада EGFR . Фармакодинамические эффекты. В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR . In vitro цетуксимаб ингибирует выработку ангиогенных факторов клетками опухолей и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов клетками опухолей и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирования опухолей. Иммуногенные свойства. Развитие человеческих антихимерных антител (НАСА) — это эффект, присущий классу моноклональных химерных антител. Современные данные о развитии НАСА ограничены. В целом пригодные для измерения титры НАСА были найдены у 3,4 % пациентов, участвовавших в исследованиях, причем в исследованиях по основным показаниям частота развития этих антител находилась в пределах от 0 % до 9,6 %. До настоящего времени не было сделано вывода о нейтрализующем эффекте НАСА в отношении действия цетуксимаба. Наличие НАСА не коррелировало с развитием реакций гиперчувствительности или какими-либо другими побочными реакциями на цетуксимаб. Колоректальный рак. Для иммуногистохимического выявления экспрессии EGFR в образцах опухолей использовался диагностический тест ( EGFR pharmDx ). Опухоль считалась EGFR -экспрессирующей, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Примерно 75 % пациентов с метастатическим колоректальным раком, обследованных для участия в клинических исследованиях, имели EGFR -экспрессирующие опухоли и, таким образом, считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность применения цетуксимаба для лечения пациентов с опухолями, в которых не была выявлена EGFR , не установлены. Данные клинических исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не получат преимуществ от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией, и что добавление цетуксимаба к режиму FOLFOX 4 оказывает существенное негативное влияние на период выживания без прогрессирования заболевания ( PFS ). Применение цетуксимаба как монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучалось в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях участвовали в общей сложности 3734 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых была выявлена экспрессия EGFR и которые имели общий статус ≤ 2 по шкале ECOG (Восточной объединенной группы по онкологии). Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, имели общий статус ≤ 1 по шкале ECOG . Во всех исследованиях цетуксимаб назначался согласно рекомендациям, приведенным в разделе «Способ применения и дозы». В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях ( EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA 225006 и CA 225025) статус экзона 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором для лечения цетуксимабом. Статус KRAS был определен для 2072 пациентов. Для результатов исследований EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведен дальнейший ретроспективный анализ, в котором были определены также другие мутации генов RAS ( NRAS и KRAS ) дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS . Проведение ретроспективного анализа было невозможно только в исследовании EMR 62 202-007. Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией. Исследование EMR 62 202-013 — это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты ( FOLFIRI ) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, подлежавших оценке на статус KRAS , составила 63 %. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS . Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS , а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS . Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 1. Таблица 1. Изучаемые параметры / статистика: Популяция пациентов с RAS дикого типа; Популяция пациентов с мутациями RAS. Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N= 178) / FOLFIRI (N= 189) / Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=2 46) / FOLFIRI (N = 214). OS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 28, 4 (24,7; 31,6) / 20,2 (17,0; 24,5) / 16,4 (14,9; 18,4) / 17,7 (15,4; 19,6). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,69 (0,54; 0,88) / 1,05 (0,86; 1,28). р-значение: 0,0024 / 0,6355. PFS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 11,4 (10,0; 14,6) / 8,4 (7,4; 9,4) / 7,4 (6,4; 8,0) / 7,5 (7,2; 8,5). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,56 (0,41; 0,76) / 1,10 (0,85; 1,42). р-значение: 0,0002 / 0,4696. ORR, % (95 % ДИ): 66,3 (58,8; 73,2) / 38,6 (31,7; 46,0) / 31,7 (25,9; 37,9) / 36,0 (29,6; 42,8). Отношение шансов (95 % ДИ): 3,1145 (2,0279; 4,7835) / 0,8478 (0,5767; 1,2462). р-значение: < 0,0001 / 0,3970. ДИ — доверительный интервал, FOLFIRI — иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, OS — общий период выживания, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — период выживания без прогрессирования заболевания.

Исследование EMR 62 202-047 — это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты ( FOLFOX 4) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, подлежавших оценке на статус KRAS , составила 57 %. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS . Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS , а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS . Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 2. Таблица 2. Изучаемые параметры / статистика: Популяция пациентов с RAS дикого типа; Популяция пациентов с мутациями RAS. Цетуксимаб плюс FOLFOX 4 (N=38) / FOLFOX 4 (N =49) / Цетуксимаб плюс FOLFOX 4 (N=92) / FOLFOX 4 (N =75). OS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 19,8 (16,6; 25,4) / 17,8 (13,8; 23,9) / 13,5 (12,1; 17,7) / 17,8 (15,9; 23,6). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,94 (0,56; 1,56) / 1,29 (0,91; 1,84). р-значение: 0,8002 / 0,1573. PFS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 12,0 (5,8; -) / 5,8 (4,7; 7,9) / 5,6 (4,4; 7,5) / 7,8 (6,7; 9,3). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,53 (0,27; 1,04) / 1,54 (1,04; 2,29). р-значение: 0,0615 / 0,0309. ORR, % (95 % ДИ): 57,9 (40,8; 73,7) / 28,6 (16,6; 43,3) / 37,0 (27,1; 47,7) / 50,7 (38,9; 62,4). Отношение шансов (95 % ДИ): 3,3302 (1,375; 8,172) / 0,580 (0,311; 1,080). р-значение: 0,0084 / 0,0865. ДИ — доверительный интервал, FOLFOX 4 — оксалиплатин плюс длительные инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS — общий период выживания, PFS — период выживания без прогрессирования заболевания, «-» — не поддается оценке. При лечении пациентов с мутациями генов RAS наблюдалось негативное влияние добавления цетуксимаба.

Исследование FIRE -3 — это многоцентровое рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с метастатическим колоректальным раком с диким типом экзона 2 гена KRAS . В исследовании сравнивали комбинации иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты ( FOLFIRI ) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов RAS была проведена для образцов опухолей с диким типом экзона 2 гена KRAS , полученных у 407 пациентов, что составило 69 % общей группы (592 пациентов). В этой группе 342 пациентов имели опухоли с RAS дикого типа, тогда как мутации генов RAS были выявлены у 65 пациентов. Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 3. Таблица 3. Изучаемые параметры / статистика: Популяция пациентов с RAS дикого типа: Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N= 17 1) / Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N= 1 71). Популяция пациентов с мутациями RAS: Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=92) / Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N =86). OS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 33,1 (24,5; 39,4) / 25,6 (22,7; 28,6) / 20,3 (16,4; 23,4) / 20,6 (17,0; 26,7). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,70 (0,53; 0,92) / 1,09 (0,78; 1,52). р-значение: 0,011 / 0,60. PFS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 10,4 (9,5; 12,2) / 10,2 (9,3; 11,5) / 7,5 (6,1; 9,0) / 10,1 (8,9; 12,2). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,93 (0,74; 1,17) / 1,31 (0,9; 6; 1,78). р-значение: 0,54 / 0,085. ORR, % (95 % ДИ): 65,5 (57,9; 72,6) / 59,6 (51,9; 67,1) / 38,0 (28,1; 48,8) / 51,2 (40,1; 62,1). Отношение шансов (95 % ДИ): 1,28 (0,83; 1,99) / 0,59 (0,32; 1,06). р-значение: 0,32 / 0,097. ДИ — доверительный интервал, FOLFIRI — иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, OS — общий период выживания, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — период выживания без прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи. Иммуногистохимическое определение экспрессии EGFR не проводилось, поскольку более чем у 90 % пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеются EGFR-экспрессирующие опухоли.

Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией для лечения локально распространенного заболевания. Исследование EMR 62 202-006 — это рандомизированное исследование, в котором сравнивали комбинацию цетуксимаба и лучевой терапии с одной лучевой терапией при лечении пациентов с локально распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. Терапия цетуксимабом в дозах, рекомендованных в разделе «Способ применения и дозы», начиналась за одну неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до конца срока лучевой терапии. Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 4. Таблица 4. Изучаемые параметры / статистика: Лучевая терапия + цетуксимаб (N=211) / Лучевая терапия (N=213). Локорегиональный контроль, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 24,4 (15,7; 45,1) / 14,9 (11,8; 19,9). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,68 (0,52; 0,89). р-значение: 0,005. OS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 49,0 (32,8; 69,5+) / 29,3 (20,6; 41,4). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,73 (0,56; 0,95). р-значение: 0,018. Период наблюдений, месяцев, медианное значение: 60,0 / 60,1. Доля 1-летней OS, % (95 % ДИ): 77,6 (71,4, 82,7) / 73,8 (67,3, 79,2). Доля 2-летней OS, % (95 % ДИ): 62,2 (55,2, 68,4) / 55,2 (48,2, 61,7). Доля 3-летней OS, % (95 % ДИ): 54,7 (47,7, 61,2) / 45,2 (38,3, 51,9). Доля 5-летней OS, % (95 % ДИ): 45,6 (38,5, 52,4) / 36,4 (29,7, 43,1). ДИ — доверительный интервал, OS — общий период выживания, «+» — верхняя граница не была достигнута.

При добавлении цетуксимаба к лучевой терапии более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистичным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния Карновского ( KPS ) и возраста пациента. Для пациентов с KPS ≤ 80 и возрастом от 65 лет клинических преимуществ при применении этой комбинации не было продемонстрировано. Применение цетуксимаба в комбинации с химиолучевой терапией до настоящего времени достаточно не исследовалось, поэтому соотношение преимуществ и рисков такого применения еще не установлено.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией с использованием соединений платины при рецидивирующем и/или метастатическом течении заболевания. Исследование EMR 62 202-002 — это рандомизированное исследование лечения пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, которые ранее не проходили курсов химиотерапии. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила с одной химиотерапией. Лечение в группе цетуксимаба включало до 6 циклов химиотерапии с использованием соединений платины в комбинации с цетуксимабом, после чего до начала прогрессирования заболевания проводилась поддерживающая терапия с использованием цетуксимаба. Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 5. Таблица 5. Изучаемые параметры / статистика: Цетуксимаб + СТХ (N=222) / СТХ (N=220). OS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 10,1 (8,6; 11,2) / 7,4 (6,4; 8,3). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,797 (0,644; 0,986). р-значение: 0,0362. PFS, месяцев, медианное значение (95 % ДИ): 5,6 (5,0; 6,0) / 3,3 (2,9; 4,3). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,538 (0,431; 0,672). р-значение: < 0, 000 / 1. ORR, % (95 % ДИ): 35,6 (29,3; 42,3) / 19,5 (14,5; 25,4). р-значение: 0,0001. ДИ — доверительный интервал, СТХ — химиотерапия на основе соединений платины, ORR — объективный коэффициент ответа, OS — общий период выживания, PFS — период выживания без прогрессирования заболевания.

При добавлении цетуксимаба к химиотерапии с использованием соединений платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистичным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния Карновского ( KPS ) и возраста пациента. В отличие от периода выживания без прогрессирования заболевания, у пациентов с KPS ≤ 80 и возрастом от 65 лет не было продемонстрировано клинических преимуществ в отношении общего периода выживания.

Цетуксимаб как монотерапия рецидивирующего и/или метастатического заболевания при неэффективности предыдущей химиотерапии. Исследование EMR 62 202-016 — это открытое исследование применения цетуксимаба для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых предыдущий курс химиотерапии первой линии оказался неэффективным. Исследование проводилось с участием одной группы пациентов в составе 103 человек. Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 6. Таблица 6. Изучаемые параметры / статистика: n (%) 95 % ДИ. ORR, объективный коэффициент ответа: 13 (12,6) 6,9; 20,6. DCR, коэффициент контроля заболевания: 47 (45,6) 35,8; 55,7. Медианное значение, месяцев: 95 % ДИ. TTP, период до начала прогрессирования заболевания: 2,3 1,6; 3,1. OS, общий период выживания: 5,8 4,9; 7,1. ДИ — доверительный интервал, DCR — пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным состоянием в течение по меньшей мере 6 недель.

Фармакокинетические свойства цетуксимаба изучали в клинических исследованиях при его применении как монотерапии или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией. При внутривенном введении еженедельных инфузий в дозах от 5 до 500 мг/м 2 площади поверхности тела цетуксимабу присуща дозозависимая фармакокинетика. При введении начальной дозы 400 мг/м 2 площади поверхности тела средний объем распределения цетуксимаба примерно эквивалентен сосудистому пространству (2,9 л/м 2 с диапазоном от 1,5 до 6,2 л/м 2). Среднее значение С max (± стандартное отклонение) составляет 185 ± 55 мкг/мл. Средний клиренс на 1 м 2 площади поверхности тела составляет 0,022 л/час. Цетуксимаб имеет длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов. При введении цетуксимаба еженедельно (начальная доза 400 мг/м 2 с последующим еженедельным введением доз 250 мг/м 2) сывороточная концентрация цетуксимаба достигала равновесных значений через три недели после начала монотерапии. Средняя максимальная концентрация цетуксимаба составляет 155,8 мкг/мл на 3-й неделе и 151,6 мкг/мл на 8-й неделе лечения, тогда как соответствующая средняя минимальная концентрация составляет 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании комбинированной терапии с иринотеканом средняя минимальная концентрация цетуксимаба составляла соответственно 50 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл на 36-й неделе. При введении цетуксимаба 1 раз в 2 недели (500 мг/м 2 каждой второй недели) сывороточная концентрация цетуксимаба достигала равновесных значений через пять недель после начала монотерапии. Средняя максимальная концентрация цетуксимаба составляла 297 мкг/мл на 5-й неделе, тогда как соответствующая средняя минимальная концентрация составляла 31,0 мкг/мл. Описано несколько возможных путей метаболизма антител. Ко всем этим путям вовлечены процессы биодеградации антител до меньших молекул, то есть низкомолекулярных пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Объединенный анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния почек и печени пациентов. До настоящего времени в исследованиях участвовали только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями (сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Пациенты детской группы. В исследовании фазы I, которое проводилось с участием пациентов детской группы (в возрасте от 1 до 18 лет) с солидными опухолями, трудно поддающимися химиотерапии, цетуксимаб назначался в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были подобны результатам, полученным у взрослых. Клинические характеристики.

Лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста EGFR : в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или длительных инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты и оксалиплатина как первая линия терапии; как монотерапия при неэффективности предыдущей химиотерапии на основе оксалиплатина или иринотекана, а также при непереносимости иринотекана. Лечение пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи: в комбинации с лучевой терапией для лечения локально распространенных форм как первая линия терапии; в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины для лечения рецидивирующих и/или метастатических опухолей; как монотерапия рецидивирующих и/или метастатических опухолей при неэффективности предыдущей химиотерапии.

Эрбитукс противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (3 или 4 степень по критериям СТСАЕ (Общие терминологические критерии для нежелательных явлений, Национальный институт рака США)). Комбинация Эрбитукса с химиотерапией с применением оксалиплатина противопоказана пациентам с мутациями или неизвестным статусом генов RAS (см. раздел «Особенности применения»). Перед тем как начать комбинированную терапию, следует также учесть противопоказания для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Запрещается смешивать Эрбитукс с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы». При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с таковой при проведении только химиотерапии с применением соединений платины. При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдалось возрастание частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии), по сравнению с таковой при применении только фторпиримидинов. При проведении комбинированной терапии с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может возрастать частота случаев тяжелой диареи. В официальном исследовании лекарственных взаимодействий было показано, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не меняются при одновременном введении с разовой дозой иринотекана (350 мг/м 2 площади поверхности тела). Аналогично при одновременном введении с цетуксимабом не меняются фармакокинетические характеристики иринотекана. Других официальных исследований лекарственных взаимодействий цетуксимаба не проводилось.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер серии применяемого лекарственного средства. Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции. Во время лечения часто могут наблюдаться тяжелые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальным исходам. При развитии серьезных инфузионных реакций необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию цетуксимабом и начать неотложное лечение, если это необходимо. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактическими или анафилактоидными по своей природе или связанными с синдромом высвобождения цитокинов ( CRS ). Симптомы инфузионных реакций могут развиваться во время первой инфузии или через несколько часов после ее завершения, а также во время введения последующих инфузий. Пациентов следует предупредить о возможности развития отсроченных реакций и о необходимости обращаться к врачу при появлении симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или понижение артериального давления, потерю сознания или шок. В единичных случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца. Анафилактические реакции, например, обусловленные перекрестным взаимодействием предварительно выработанных IgE-антител с цетуксимабом, могут развиться уже в течение нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазму или крапивнице и могут развиваться, несмотря на проведенную премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно возрастает у пациентов с аллергией на красное мясо или укусы клещей в анамнезе или у пациентов с положительными результатами определения IgE-антител к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить только после тщательной оценки преимуществ и рисков применения с рассмотрением альтернативных методов лечения и только под тщательным наблюдением квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию. Первую дозу препарата следует вводить медленно, а тщательный мониторинг физического состояния пациента проводить не менее чем в течение 2 часов после введения инфузии. Если во время первой инфузии в течение первых 15 минут развиваются инфузионные реакции, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку преимуществ и рисков дальнейшего применения препарата, включая анализ того, могут ли у пациента появиться IgE-антитела перед введением следующей инфузии. Если инфузионные реакции развиваются во время первой инфузии позднее или во время последующих инфузий, дальнейшие действия зависят от степени их тяжести: 1-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью под тщательным наблюдением; 2-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью и немедленное лечение симптомов инфузионных реакций; 3-я и 4-я степень: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказание к дальнейшему применению цетуксимаба. Синдром высвобождения цитокинов ( CRS ) обычно развивается в течение 1 часа после завершения инфузии и реже приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. В целом наиболее тяжелые формы CRS наблюдаются после введения первой инфузии. Легкие или умеренные инфузионные реакции очень распространены и проявляются такими симптомами, как лихорадка, озноб, головокружение и одышка; они преимущественно связаны во времени с первой инфузией цетуксимаба. При развитии легких или умеренных инфузионных реакций можно снизить скорость инфузии. Все последующие инфузии рекомендуется вводить с такой сниженной скоростью. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, особенно во время первой инфузии. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим состоянием и существующими сердечно-легочными заболеваниями.

Дыхательные расстройства. При применении Эрбитукса сообщалось о случаях интерстициальных болезней легких (ИБЛ), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, большинство из которых принадлежало к японской популяции. Известно, что случаи ИБЛ связаны с сопутствующими и/или отягчающими факторами, такими как сопутствующая химиотерапия, а летальные исходы часто наблюдались при ранее существовавших легочных заболеваниях. Поэтому пациенты с такими факторами должны находиться под тщательным контролем. При появлении симптомов (таких как одышка, кашель, лихорадка) или при наличии результатов рентгенологических обследований, позволяющих предположить наличие ИБЛ, следует немедленно провести соответствующую диагностику. При выявлении интерстициальных болезней легких необходимо прекратить применение цетуксимаба и начать соответствующее лечение.

Кожные реакции. Основными побочными реакциями на применение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут приобретать тяжелое течение, особенно при комбинации с химиотерапией. Во время терапии возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериального происхождения). Сообщалось о случаях стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита и сепсиса, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии кожных реакций, которые являются очень распространенными, может потребоваться прерывание или прекращение лечения. По клиническим протоколам лечения для профилактики кожных реакций предусматривается применение пероральных препаратов тетрациклина (6−8 недель) и местное применение 1 % крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли местные препараты кортикостероидов средней или сильной действия или пероральные препараты тетрациклина. При развитии серьезных кожных реакций (≥ 3 степени по СТСАЕ) или при непереносимости применения цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии возможно только при снижении тяжести реакции до 2-й степени. Если серьезные кожные реакции развиваются впервые, лечение может быть возобновлено без изменения дозирования. Если серьезные кожные реакции развиваются во второй или третий раз, применение цетуксимаба следует прервать снова. Терапию можно возобновить только после снижения тяжести реакции до 2-й степени со снижением доз на 20 % (200 мг/м 2 площади поверхности тела при еженедельном введении, 400 мг/м 2 площади поверхности тела при введении 1 раз в 2 недели) после второго случая и со снижением доз на 40 % (150 мг/м 2 площади поверхности тела при еженедельном введении, 300 мг/м 2 площади поверхности тела при введении 1 раз в 2 недели) после третьего случая. Если серьезные кожные реакции развиваются в четвертый раз или если во время прерывания лечения их тяжесть не снижается до 2-й степени, необходимо окончательно прекратить терапию цетуксимабом.

Электролитный дисбаланс. Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение сывороточных уровней магния, что может приводить к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия обратима при отмене цетуксимаба. Кроме того, вследствие диареи может развиться гипокалиемия. Также может развиться гипокальциемия; в частности, при проведении комбинированной химиотерапии с препаратами платины частота случаев тяжелой формы гипокальциемии может возрастать. Определение сывороточного уровня электролитов рекомендуется проводить до начала и периодически во время терапии цетуксимабом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения. При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины у пациентов повышается риск развития тяжелой нейтропении, вследствие чего могут развиться инфекционные осложнения, такие как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при наличии кожных поражений, мукозита или диареи, которые могут способствовать развитию инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые расстройства. При лечении плоскоклеточного рака головы и шеи и колоректального рака наблюдалось возрастание частоты тяжелых и иногда летальных сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов их лечения. В некоторых исследованиях наблюдалась связь таких случаев с возрастом ≥ 65 лет и состоянием больных. При назначении цетуксимаба следует учитывать общее состояние и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, а также сопутствующее лечение препаратами с кардиотоксическими свойствами, в частности фторпиримидинами.

Расстройства со стороны органа зрения. Пациенты с признаками и симптомами кератита, такими как обострение или ухудшение воспаления глаз, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, должны немедленно обратиться к врачу-офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение Эрбитуксом следует прервать или прекратить. При диагностировании кератита следует тщательно взвесить преимущества и риски дальнейшего лечения. Эрбитукс с осторожностью следует назначать пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой формой сухости глаз в анамнезе. Ношение контактных линз является дополнительным фактором риска развития кератита и язвенного кератита.

Колоректальный рак у пациентов с мутациями генов RAS. Эрбитукс не следует применять для лечения пациентов с колоректальным раком, если опухоли имеют мутации или неизвестный статус генов RAS. Результаты клинических исследований свидетельствуют о негативном соотношении преимуществ и рисков применения препарата при наличии у опухолей мутаций генов RAS. В частности, у таких пациентов при добавлении цетуксимаба к режиму FOLFOX 4 наблюдалось негативное влияние на период выживания без прогрессирования заболевания (PFS) и общий период выживания (OS). О подобных фактах также сообщалось при добавлении цетуксимаба к режиму XELOX в комбинации с бевацизумабом (CAIRO 2). Однако в этом исследовании не было продемонстрировано положительного влияния на показатели PFS и OS также у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа. Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении колоректального рака ограничен.

Отдельные группы пациентов. До настоящего времени в клинических исследованиях препарата участвовали только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями (сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы). Не исследовалось применение Эрбитукса пациентам с одним или несколькими такими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин < 9 г/дл, количество лейкоцитов < 3000/мм 3, абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм 3, количество тромбоцитов < 100000/мм 3.

Натрий. 1 мл препарата Эрбитукс содержит 2,86 мг натрия. Однако ввиду того, что доза препарата Эрбитукс зависит от массы тела пациента, нельзя указать точное содержание натрия в одной дозе. Следует быть осторожным при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) вовлечены в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о том, что цетуксимаб, как и другие IgG 1-антитела, проникает через плацентарный барьер. Данные, полученные в исследованиях на животных, не выявили никаких доказательств тератогенности цетуксимаба, однако наблюдалось возрастание частоты абортов, которое имело дозозависимый характер. Данных о применении препарата беременными женщинами или женщинами в период лактации недостаточно. Поэтому беременным или женщинам, не применяющим адекватных средств контрацепции, настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс только в случае, когда потенциальные преимущества для женщины превышают потенциальный риск для плода. Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Эрбитуксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата. Данных о влиянии цетуксимаба на фертильность человека нет.

Исследований влияния препарата на способность пациента управлять автомобилем и работать с другой техникой не проводилось. При развитии побочных реакций, которые негативно влияют на скорость реакции и способность пациента сконцентрироваться, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и работы с другой техникой до исчезновения этих реакций.

Эрбитукс можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после ее завершения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию. Не менее чем за 1 час перед первой инфузией Эрбитукса пациентам следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Рекомендуется проводить такую премедикацию перед всеми последующими инфузиями.

Колоректальный рак. Для лечения метастатического колоректального рака Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией, а также как монотерапию (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед началом применения Эрбитукса необходимо подтвердить дикий статус генов RAS (KRAS и NRAS). Наличие мутаций генов KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) следует определять с помощью валидированных методов в квалифицированной лаборатории. Эрбитукс можно вводить еженедельно или 1 раз в две недели. Режим еженедельного введения: Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м 2 площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг/м 2 площади поверхности тела еженедельно. Режим введения 1 раз в две недели: Эрбитукс вводят 1 раз в 2 недели. Каждая доза составляет 500 мг цетуксимаба на 1 м 2 площади поверхности тела. Дозирование и рекомендованные модификации доз сопутствующих химиотерапевтических агентов приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств. Сопутствующие лекарственные средства нельзя вводить раньше чем через 1 час после завершения инфузии Эрбитукса. Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до прогрессирования основного заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи. В комбинации с лучевой терапией. Для лечения локально распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию Эрбитуксом за неделю до начала лучевой терапии и продолжать ее до конца срока лучевой терапии. Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м 2 площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг/м 2 площади поверхности тела еженедельно.

В комбинации с химиотерапией на основе соединений платины. Для лечения рецидивирующего и/или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины, после чего проводят поддерживающую монотерапию Эрбитуксом до прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше чем через 1 час после завершения инфузии Эрбитукса. Эрбитукс можно вводить еженедельно или 1 раз в две недели. Режим еженедельного введения: Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м 2 площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг/м 2 площади поверхности тела еженедельно. Режим введения 1 раз в две недели: Эрбитукс вводят 1 раз в 2 недели. Каждая доза составляет 500 мг цетуксимаба на 1 м 2 площади поверхности тела.

Отдельные группы пациентов. До настоящего времени в клинических исследованиях препарата участвовали только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями. Применение цетуксимаба пациентам с предшествующими гематологическими расстройствами не изучалось. При лечении пациентов пожилого возраста не требуется корректировать дозу препарата, хотя опыт лечения пациентов в возрасте от 75 лет ограничен.

Способ введения. Эрбитукс вводят внутривенно с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса. Первую дозу следует вводить медленно для минимизации инфузионных реакций. Рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 120 минут. Скорость последующих инфузий не должна превышать 10 мг/мин. Если начальная инфузия хорошо переносится пациентом, рекомендуемая продолжительность инфузий для еженедельного введения дозы 250 мг/м 2 составляет 60 минут, а для введения дозы 500 мг/м 2 1 раз в 2 недели — 120 минут.

Инструкции по приготовлению и введению инфузий. Для внутривенных инфузий Эрбитукса, которые можно вводить с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса, необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которую в конце инфузии следует промыть стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Препарат Эрбитукс совместим с: полиэтиленовыми, этиленвинилацетатными или поливинилхлоридными пакетами; полиэтиленовыми, полиуретановыми, этиленвинилацетатными, полиолефиновыми термопластичными или поливинилхлоридными инфузионными наборами; полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса. Инфузионный раствор Эрбитукса необходимо готовить в асептических условиях согласно следующим инструкциям:

Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида). Возьмите пакет для инфузий соответствующего размера со стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. С помощью соответствующего стерильного шприца и подходящей иглы отберите соответствующий объем стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида из пакета для инфузий. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите нужный объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в подготовленный пакет для инфузий. Повторяйте эту процедуру, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее разведенным раствором Эрбитукса. Для введения используйте инфузионную систему или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость введения, как указано выше.

Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (без предварительного разведения). Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц (минимальной емкостью 50 мл) и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите соответствующий объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее Эрбитуксом. Установите и контролируйте скорость введения, как указано выше.

Для введения с помощью шприцевого насоса. Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите необходимый объем раствора Эрбитукса из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприцевой насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость введения, как указано выше, и начинайте инфузию после заполнения линии Эрбитуксом или стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. При необходимости повторяйте эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитанный объем препарата.

Пациенты детской группы не имеют показаний для применения цетуксимаба. Эффективность цетуксимаба при лечении пациентов детской группы (в возрасте до 18 лет) не изучалась. В исследовании фазы I, проводившемся с участием пациентов детской группы, не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью применения препарата.

Опыт еженедельного применения доз выше 250 мг/м 2 площади поверхности тела или введения 1 раз в 2 недели доз, превышающих 500 мг цетуксимаба/м 2 площади поверхности тела, на сегодняшний день ограничен. В клинических исследованиях введение доз до 700 мг цетуксимаба/м 2 площади поверхности тела 1 раз в две недели не влияло на профиль безопасности препарата.

Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции (наблюдаются более чем у 80 % пациентов), гипомагниемия (наблюдается более чем у 10 % пациентов) и инфузионные реакции, которые обычно проявляются легкими или умеренными симптомами более чем у 10 % пациентов, а в тяжелой форме наблюдаются более чем у 1 % пациентов. Для определения частоты побочных реакций используется следующая терминология: очень распространенные (≥ 1/10); распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10); нераспространенные (от ≥ 1/1000 до < 1/100); единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). Знак сноски (*) указывает на то, что ниже приводится дополнительная информация о указанных побочных реакциях.

Нарушения метаболизма и питания: очень распространенные — гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); распространенные — дегидратация, в том числе вызванная диареей или мукозитом; гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»); анорексия, которая может приводить к уменьшению массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: распространенные — головная боль; частота неизвестна — асептический менингит.

Нарушения со стороны органа зрения: распространенные — конъюнктивит; нераспространенные — блефарит, кератит.

Сосудистые нарушения: нераспространенные — тромбоз глубоких вен.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения: нераспространенные — эмболия легочной артерии, интерстициальные болезни легких, которые могут иметь летальные исходы.

Желудочно-кишечные нарушения: распространенные — диарея, тошнота, рвота.

Гепатобилиарные нарушения: очень распространенные — повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛФ).

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: очень распространенные — кожные реакции*; редкие — синдром Стивенса—Джонсона/токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — суперинфекция кожных поражений*.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространенные — легкие или умеренные инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»); мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме. Мукозит может приводить к эпистаксису; распространенные — тяжелые инфузионные реакции, в некоторых случаях с летальными исходами (см. раздел «Особенности применения»), слабость.

Дополнительная информация. В целом клинически значимой разницы между побочными реакциями у мужчин и женщин не наблюдалось.

Кожные реакции. Кожные реакции могут развиться более чем у 80 % пациентов, и преимущественно они представлены угреподобной сыпью и/или реже — зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например, паронихией). Почти 15 % кожных реакций являются тяжелыми, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развивается в течение первых 3 недель терапии. Обычно они проходят без последствий через некоторое время после прекращения лечения, если коррекция дозы проводилась в соответствии с рекомендациями раздела «Особенности применения». Поражения кожи, вызванные цетуксимабом, могут спровоцировать склонность к развитию суперинфекций (например, вызванных S. aureus), что может привести к дальнейшим осложнениям, например к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистого воспаления, а также к патологиям, потенциально способным иметь летальный исход — стафилококковому токсическому эпидермальному некролизу, некротизирующему фасциитy или сепсису.

Комбинированное лечение. При проведении комбинированной терапии с химиотерапевтическими агентами следует учитывать информацию, приведенную в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с таковой при проведении только химиотерапии с применением соединений платины. При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдалось возрастание частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии), по сравнению с таковой при применении только фторпиримидинов. В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно наблюдались побочные эффекты, присущие лучевой терапии (такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в форме лимфопении). В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором участвовали 424 пациентов, тяжелые формы острого лучевого дерматита, мукозит и отсроченные побочные реакции, связанные с проведением лучевой терапии, наблюдались несколько чаще при комбинированном применении лучевой терапии с Эрбитуксом, чем при проведении только лучевой терапии.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет. Если раствор приготовлен, как указано выше, он сохраняет физико-химическую стабильность в течение 48 часов при хранении при температуре 25 °С. Эрбитукс не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после открытия флакона. Если препарат не был использован немедленно после открытия флакона и если открытие флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидированных асептических условиях, ответственность за срок и условия хранения несет потребитель (при обычных условиях срок хранения при температуре 2 − 8 °С не должен превышать 24 часов).

Хранить при температуре 2 − 8 °С (в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте.

По 20 мл или 100 мл раствора для инфузий в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и запечатанном алюминиевым обжимным кольцом с пластиковой крышкой; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Мерк Хелскеа КГаА / Merck Healthcare KGaA.

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.