Епірубіцин Медак 2 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭПИРУБИЦИН МЕДАК (EPIRUBICIN MEDAC)

действующее вещество: эпирубицина гидрохлорид; 1 мл раствора для инъекций содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида; вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, свободный от видимых механических включений.

Противоопухолевые средства. Код АТХ L01D B03.

Механизм действия. Эпирубицин представляет собой антибиотик группы антрациклинов с цитотоксической активностью. Механизм действия эпирубицина связан с его способностью связываться с ДНК. Исследования культуры клеток показали быстрое проникновение в клетку, локализацию в ядре, ингибирование синтеза нуклеиновой кислоты и митоза. Доказано, что эпирубицин активен в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкемию L1210 и P388, саркомы SA 80 (твёрдые и асцитные формы), меланому B16, рак молочной железы, рак лёгких Льюиса и рак ободочной кишки 38. Также продемонстрирована активность эпирубицина против опухолей человека, пересаженных безтимусным голым мышам (меланома, рак молочной железы, лёгких, предстательной железы и яичников).

Адсорбция. В фармакокинетических исследованиях с участием пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря обычно выявляют низкие уровни эпирубицина в плазме крови после внутрипузырной инстилляции (<10 нг/мл). Таким образом, нельзя предположить существование значительной системной резорбции. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря (например, в случае опухоли, цистита, операции) можно ожидать более высокой скорости резорбции. Распределение. У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни в плазме крови после внутривенной инъекции 60−150 мг/м 2 лекарственного средства демонстрировали модель трёхэкспоненциального снижения с очень быстрой первой фазой, медленной конечной фазой и средним периодом полувыведения примерно 40 часов. Указанные дозы находятся в пределах фармакокинетической линейности как с точки зрения значений клиренса в плазме крови, так и метаболического пути. Биотрансформация. Основные идентифицированные метаболиты – эпирубицинол (13‑ОН эпирубицин), а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4`‑O‑глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его сниженную токсичность. Уровни основного метаболита в плазме крови, производного 13‑ОН (эпирубицинол), соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизменённой активной субстанции. Выведение. Эпирубицин выводится в основном печенью; высокие показатели клиренса в плазме крови (0,9 л/мин) указывают, что такая медленная элиминация происходит благодаря большому распределению в тканях. Выведение с мочой за 48 часов составляет примерно 9−10 % введённой дозы. Экскреция через желчные пути является основным путём элиминации, примерно 40 % введённой дозы обнаруживается в желчи через 72 часа. Активная субстанция не проникает через гематоэнцефалический барьер. Линейность/нелинейность. В интервале между 60 и 120 мг/м 2 расположен большой диапазон фармакокинетической линейности, доза 150 мг/м 2 расположена на границе линейности дозы. Клинические характеристики.

Эпирубицин применяют для лечения ряда неопластических состояний, в том числе: - рака молочной железы; - рака яичников; - рака желудка; - рака лёгких; - злокачественных лимфом; - саркомы мягких тканей; - рака печени; - рака поджелудочной железы; - рака прямой кишки; - рака головы и шеи; - лейкемии. Показано, что эпирубицин при внутрипузырном введении эффективен для лечения: - папиллярной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря; - карциномы in situ мочевого пузыря; - внутрипузырной профилактики рецидивов поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

- Повышенная чувствительность к эпирубицину или к любому вспомогательному веществу препарата, к другим антрациклинам и антраценедионам; - период грудного вскармливания. Внутривенное введение эпирубицина противопоказано при следующих заболеваниях: - персистирующая миелосупрессия вследствие предыдущей химио- или лучевой терапии; - активная депрессия функции костного мозга вследствие ранее проведённых курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии; - тяжёлые нарушения функции печени; - кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе (в частности, миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьёзными гемодинамическими нарушениями); - кардиомиопатия; - нестабильная стенокардия; - получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина); - острые системные (генерализованные) инфекции. - тяжёлое воспаление слизистых оболочек ротовой полости и/или желудочно-кишечного тракта. Противопоказания для внутрипузырного применения: - инфекции мочевыводящих путей; - инвазивные опухоли, проникающие в стенку мочевого пузыря; - проблемы катетеризации (уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием); - воспаление мочевого пузыря; - гематурия. Особые меры безопасности. Внутривенное введение Эпирубицин Медак рекомендовано вводить с помощью капельницы с непрерывным потоком физиологического раствора. Для минимизации риска тромбоза или периваскулярной экстравазации инфузия должна длиться от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы и объёма инфузионного раствора. Прямая инъекция под напором не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при адекватном кровенаполнении при аспирации иглой. Внутрипузырное введение Раствор эпирубицина следует вводить с помощью катетера, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, чтобы слизистая оболочка мочевого пузыря имела наибольший контакт с раствором. Чтобы избежать разведения раствора мочой, пациент должен воздерживаться от приёма любой жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. После завершения процедуры больному следует опорожнить мочевой пузырь. Специальные меры предосторожности при обращении и уничтожении. Эпирубицина гидрохлорид можно дополнительно разбавлять 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида и вводить внутривенно инфузионно. Раствор для инъекций не содержит консервантов; неиспользованную порцию раствора из флакона необходимо немедленно уничтожить в соответствии с внутренними требованиями учреждения. Рекомендации по безопасному обращению и уничтожению антинеопластических средств 1. Если необходимо приготовить раствор для инфузий, его должен готовить квалифицированный персонал в асептических условиях. 2. Приготовление раствора для инфузий следует осуществлять в специально предназначенном асептическом помещении. 3. Следует надеть соответствующие защитные перчатки, защитные очки, халат и маску. 4. Необходимо быть осторожными, чтобы избежать случайного контакта лекарственного средства с глазами. В случае контакта с глазами промыть глаза большим количеством воды и/или 0,9 % раствором натрия хлорида, по меньшей мере в течение 15 минут. Затем следует обратиться к врачу. 5. В случае контакта с кожей тщательно промыть поражённый участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу щёткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки. 6. При разбрызгивании или разливе раствора эпирубицина загрязнённое место необходимо обработать разведённым раствором натрия гипохлорита (содержит 1 % хлора), желательно путём замачивания данным раствором, а затем водой. Весь использованный материал нужно уничтожить, как описано ниже. 7. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими лекарственными средствами. 8. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности при уничтожении материалов (шприцы, иглы), которые применялись для растворения и/или разведения цитотоксических лекарственных средств. Любой неиспользованный продукт или использованный материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями по уничтожению цитотоксических препаратов.

Эпирубицин применяют в основном в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами. Крайне важно никогда не смешивать эпирубицин с этими препаратами в одном шприце. Может развиться аддитивная токсичность, особенно связанная с действием на костный мозг, пищеварительный тракт, также возможны гематологические побочные эффекты. Может увеличиваться потенциальный риск кардиотоксичности у пациентов, одновременно получающих кардиотоксичные средства (например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны) или сопутствующую (или предшествующую) лучевую терапию медиастинальной области перикарда. При применении эпирубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут вызывать сердечную недостаточность (например, блокаторы кальциевых каналов), необходимо контролировать функцию сердца на протяжении всего периода лечения. Эпирубицин в основном метаболизируется печенью. Любой лекарственный препарат, влияющий на функцию печени, при одновременном применении с эпирубицином может также влиять на метаболизм эпирубицина, его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность. Не следует применять производные антрациклина, включая эпирубицин, в комбинации с другими кардиотоксичными лекарственными средствами, если не проведён тщательный контроль функции сердца пациента. Пациенты, получающие производные антрациклина после прекращения лечения другими кардиотоксичными лекарственными средствами, особенно такими, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумабом, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба является изменчивым. Вещество может находиться в кровотоке до 7 месяцев. Поэтому врачам следует по возможности избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приёма трастузумаба. Если до этого времени используются антрациклины, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих эпирубицин. Это также касается 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако такие вакцины могут быть менее эффективными. Во время лечения эпирубицином пациенты также должны избегать контактов с лицами, недавно привитыми против полиомиелита. Введение дозы циметидина приводило к увеличению на 50 % площади под кривой (AUC) эпирубицина, поэтому следует прекратить приём циметидина во время лечения эпирубицином. При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м² 2 каждые 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 раза в сутки было отмечено увеличение на 50 % AUC эпирубицина и увеличение на 41 % AUC эпирубицинола (показатель р последнего <0,05). Поскольку не было выявлено изменений AUC 7-дезоксидоксорубицинола агликона и снижения печёночного кровотока, данное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. Во время лечения эпирубицином следует прекратить применение циметидина. При применении паклитаксела до введения эпирубицина паклитаксел может вызывать повышение концентрации в плазме крови неизменённого эпирубицина и его метаболитов, последние являются нетоксичными и неактивными. Сопутствующее введение паклитаксела или доцетаксела не влияло на фармакокинетику эпирубицина при введении эпирубицина перед применением таксола. Данную комбинацию можно применять при ступенчатом введении двух лекарственных средств. Инфузию эпирубицина и паклитаксела следует проводить с интервалом не менее 24 часов между применением данных лекарственных средств. В ходе одного из исследований выявили, что доцетаксел может увеличивать концентрацию метаболитов эпирубицина в плазме крови при его применении сразу после введения эпирубицина. Верапамил (рацемат) может изменять фармакокинетику эпирубицина. Дексверапамил (R-энантиомер) может усилить угнетающее действие на костный мозг. Хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и может влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах. Сопутствующее введение α2b-интерферона может приводить к сокращению терминального периода полувыведения и уменьшению общего клиренса эпирубицина. Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предшествующем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (цитостатические средства, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства). Усиление миелосупрессии может возникнуть у пациентов, получавших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном. Лекарственные средства, замедляющие выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламиды, некоторые диуретики), могут привести к усилению гиперурикемии при одновременном применении с эпирубицином. Эпирубицин связывается с гепарином; может возникнуть осадок и потеря эффективности обоих средств.

Общие сведения. Эпирубицин следует вводить только под наблюдением компетентного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Необходимо наличие диагностического оборудования и создание условий для лечения возможных осложнений вследствие миелосупрессии, особенно при высокодозовой терапии эпирубицином. Пациенты должны полностью вылечиться от острой токсичности (например, стоматита, мукозита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекционных заболеваний), возникшей в результате предыдущего лечения цитотоксическими средствами, до начала лечения эпирубицином. Лечение высокими дозами эпирубицина (например, >90 мг/м 2 каждые 3‑4 недели) вызывает в целом такие же побочные эффекты, которые наблюдались при введении стандартных доз (<90 мг/м 2 каждые 3‑4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина требует особого внимания ввиду возможных клинических осложнений, связанных с выраженной миелосупрессией. Функция сердца. Кардиотоксичность представляет собой риск, связанный с лечением производными антрациклина, который может проявляться как ранними (то есть острыми), так и поздними (то есть отсроченными) нарушениями. Ранние (острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и/или в изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), например неспецифических изменениях S‑T сегмента и T‑волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно‑желудочковую и внутрижелудочковую блокаду. Данные эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и обычно кратковременными и обратимыми, их не следует рассматривать как показание для прекращения лечения эпирубицином. Поздние (отсроченные) нарушения. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2‑3 месяца после завершения терапии, также зарегистрированы сообщения о её более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), например одышка, отёк лёгких, ортостатический отёк, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. ЗСН, угрожающая жизни, является самой тяжёлой формой кардиомиопатии, вызванной производными антрациклина, и представляет собой токсичность лекарственного средства, ограничивающую кумулятивную дозу. Сердечная недостаточность, не поддающаяся специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином. Риск развития ЗСН быстро увеличивается с ростом общих кумулятивных доз эпирубицина, которые превышают 900 мг/м 2; превышать подобную кумулятивную дозу следует с особой осторожностью. Мониторинг функции сердца. Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ‑исследование. Такие изменения ЭКГ, как сглаженность или инверсия зубца T, депрессия сегмента S‑T или аритмии (обычно транзиторные и обратимые), не являются основанием для прекращения терапии препаратом. Следует оценивать функцию сердца пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно её контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения тяжёлой сердечной недостаточности. Риск тяжёлой сердечной недостаточности можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (LVEF) в процессе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Надлежащим способом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью многоступенчатой радиоизотопной коронарографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью электрокардиографии и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, повышающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки при последующем наблюдении, должна быть соответствующей. Были спонтанные сообщения о случаях кардиотоксичности для плода/новорождённого, включая смерть плода, после внутриутробного воздействия эпирубицина (см. раздел «Особенности применения»). Кардиотоксичность в случае сочетания с трастузумабом. Сердечная недостаточность (класс II–IV по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]) наблюдается у пациентов, применяющих как монотерапию трастузумабом, так и комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжёлой и может привести к летальному исходу (риск особенно повышен у пациентов пожилого возраста). Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль функции сердца пациента в ходе хорошо контролируемых клинических исследований. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба является переменным. Вещество может находиться в кровотоке до 7 месяцев. Поэтому следует по возможности избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приёма трастузумаба. Если до этого времени используются антрациклины, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции. В случае появления симптомов сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином необходимо применять стандартные препараты. Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, при превышении кумулятивной дозы эпирубицина 900 мг/м 2 следует быть особенно осторожным. Кардиомиопатия, вызванная производными антрациклина, сопровождается постоянным уменьшением напряжения интервала Q–R–S, пролонгацией сверх нормальных пределов систолического интервала (преддвижная фаза PEP) и уменьшением фракции выброса (период выброса из левого желудочка LVET). Изменения на ЭКГ могут указывать на кардиомиопатию, вызванную производными антрациклина, но ЭКГ не является чувствительным или специфическим методом для выявления кардиотоксичности, связанной с применением производных антрациклина. Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно‑сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших одновременно с эпирубицином лучевую терапию или предшествующую лучевую терапию области средостения/области перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими производными антрациклина или антрацендиона, а также при одновременном применении других лекарственных средств, способных подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксичных лекарственных средств, например трастузумаба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста. У пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата, а также у пациентов, входящих в группу факторов риска, следует проводить особенно тщательный мониторинг функции сердца. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, имеются или отсутствуют факторы риска. Вероятно, токсичность эпирубицина и других производных антрациклина или антрацендиона является аддитивной. Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала лечения и в процессе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчёт лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются преобладающим проявлением гематологической токсичности эпирубицина и представляют собой наиболее распространённый вид острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающей дозу. Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжёлой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10‑м и 14‑м днями после введения данного лекарственного средства; они обычно носят временный характер, причём уровень форменных элементов крови в большинстве случаев возвращается к норме на 21‑й день. Также может наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжёлой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечение, гипоксию тканей или летальный исход. Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без неё, зарегистрирован у пациентов, получавших производные антрациклина, включая эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применяют в комбинации с антинеопластическими средствами, повреждающими ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предшествующее лечение пациентов цитотоксическими лекарственными средствами, или при повышенных дозах производных антрациклина. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет. Реакции со стороны желудочно‑кишечного тракта. Эпирубицин является рвотным (эметогенным) средством. Обычно после введения данного лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, в тяжёлой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. В течение 3‑й недели лечения у большинства пациентов данный побочный эффект исчезает. Функция печени. Гепатобилиарная система является основным путём выведения эпирубицина из организма. До начала терапии эпирубицином и в процессе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и оксалоацетаттрансаминазы в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или оксалоацетаттрансаминазы с увеличением общей токсичности может наблюдаться снижение клиренса эпирубицина. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы. Пациентам с нарушениями функции печени не следует принимать эпирубицин. Функция почек. Следует регулярно проверять уровень креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Для пациентов с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (>5 мг/дл) необходима коррекция дозы. Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции. Экстравазация. Экстравазация эпирубицина из вены в процессе инъекции может вызывать местные болевые ощущения, тяжёлые повреждения (образование пузырей, выраженный целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков или симптомов экстравазации во время внутривенного введения эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предотвратить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например дексразоксаном (см. соответствующие инструкции по применению). Боль пациента можно облегчить путём охлаждения места инъекции, поддерживая охлаждённое состояние, применяя гиалуроновую кислоту и используя местно аппликацию диметилсульфоксида. За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение и впоследствии, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, необходимо проконсультироваться с пластическим хирургом о возможной резекции поражённого участка. Прочее. Как и при применении других цитотоксических средств, при применении эпирубицина зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая лёгочную эмболию (в некоторых случаях — летальную). Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1−2 дней после введения. Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызывать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, сопровождающегося быстрым лизисом неопластических клеток под действием данного лекарственного средства (синдром лизиса опухоли). Поэтому в процессе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция, фосфата и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли. Подавление иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжёлым или летальным инфекциям. Это также относится к 6 месяцам после прекращения химиотерапии. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно применять инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть снижена. Следует избегать контактов с лицами, недавно привитыми против полиомиелита. Влияние на репродуктивную функцию. Эпирубицин может вызывать повреждения хромосом в сперматозоидах человека (генотоксическое воздействие). Пациентам‑мужчинам, получающим эпирубицин, не рекомендуется зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения эпирубицином ввиду вероятности развития бесплодия после лечения эпирубицином. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения лечения данным лекарственным средством следует, по возможности, рассмотреть вопрос о генетической консультации. Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин предклимактерического возраста. Дополнительные предупреждения и меры предосторожности при других способах введения. Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина может приводить к появлению симптомов химического цистита (например, дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройства мочеиспускания, некроза стенки мочевого пузыря) и сморщиванию мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией (например, непроходимость уретры из-за внутрипузырных опухолей большого размера). Если имеется рефлюкс мочи из мочевого пузыря в почечную лоханку (пузырно‑почечный рефлюкс), необходим регулярный контроль функции почек. Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение эпирубицина (чрескатетерная эмболизация артерии для местного или регионарного лечения первичной злокачественной гепатомы или метастазов в печени) может приводить (помимо системной токсичности, подобной токсичности, наблюдаемой после внутривенного введения эпирубицина) к местному или регионарному действию, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса лекарственных средств в желудочную артерию), и сужению протока желчного пузыря в результате склерозирующего холангита, вызванного лекарственным средством. Данный способ введения может приводить к обширному некрозу перфузируемой ткани. Данное лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (или 3,54 мг) натрия на миллилитр раствора для инъекций, что следует учитывать пациентам на диете с контролируемым содержанием натрия. Различные упаковки данного лекарственного средства содержат следующие количества натрия: Флакон 5 мл содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по существу, не содержит натрия. Флакон 10 мл содержит 35,42 мг натрия, что эквивалентно 1,77 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека. Флакон 25 мл содержит 88,55 мг натрия, что эквивалентно 4,43 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека. Флакон 50 мл содержит 177,1 мг натрия, что эквивалентно 8,86 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека. Флакон 100 мл содержит 354,21 мг натрия, что соответствует 17,71 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Данные о применении эпирубицина беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Как и большинство других противоопухолевых средств, эпирубицин проявляет мутагенные и канцерогенные свойства у животных (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные экспериментов на животных свидетельствуют о том, что эпирубицин может нанести вред плоду при введении во время беременности. Беременность. Следует избегать применения эпирубицина в течение 1-го триместра. Имеющиеся данные по применению у людей не демонстрируют и не исключают возникновение серьёзных врождённых дефектов или спонтанных абортов, связанных с применением эпирубицина в течение 2-го и 3-го триместров. Женщин репродуктивного возраста необходимо подробно проинформировать о потенциальном риске для плода, также следует рассмотреть вопрос о возможности генетической консультации, если во время лечения эпирубицином женщина забеременела. При химиотерапии онкологических заболеваний не следует назначать эпирубицин беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Были спонтанные сообщения о транзиторной желудочковой гипокинезии у плода и/или новорождённого, транзиторном повышении уровня сердечных ферментов и смерти плода из-за предполагаемой кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, после внутриутробного воздействия эпирубицина в 2-м и/или 3-м триместрах (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо наблюдать состояние плода и/или новорождённого на наличие кардиотоксичности, а также проводить тесты в соответствии с обычными стандартами лечения. Период грудного вскармливания. Показано, что эпирубицин проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко человека. Поскольку многие лекарственные средства, включая другие производные антрациклина, проникают в грудное молоко, а также из-за возможного развития серьёзных побочных реакций на эпирубицин грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения данным лекарственным средством. Эпирубицин Медак противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам следует посоветовать не кормить грудью не менее 7 дней после введения последней дозы. Фертильность. Нет окончательных данных о том, влияет ли эпирубицин негативно на фертильность человека и имеет ли тератогенное действие. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчинам, получающим лечение эпирубицином, следует обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией. Как мужчин, так и женщин, получающих эпирубицин, необходимо проинформировать о потенциальной опасности негативного влияния на потомство и репродукцию. Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного возраста должны знать, что во время лечения следует избегать беременности и использовать эффективные средства контрацепции не менее 7 месяцев после введения последней дозы. Мужчин, получающих эпирубицин, необходимо проинформировать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы.

Не зарегистрировано сообщений о системных побочных эффектах, связанных с влиянием на способность управлять машинами или механизмами. Эпирубицин может вызывать приступы тошноты и рвоты, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автомобилем или машинами либо механизмами.

Дозирование

С целью предотвращения кардиотоксичности препарата не следует превышать общую кумулятивную дозу 900−1000 мг/м 2 эпирубицина. Стандартная доза. При применении эпирубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза для взрослых составляет 60−90 мг/м 2 площади поверхности тела. Эпирубицин следует вводить внутривенно в течение 3−5 минут. Введение следует повторять через интервал в 21 день в зависимости от гематологических показателей пациента и функции костного мозга. Если наблюдаются признаки токсичности, включая тяжелую форму нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21‑го дня), может возникнуть вопрос о пересмотре дозы или отсрочке введения последующей дозы. Высокая доза. Эпирубицин в качестве средства монотерапии для лечения рака легких высокими дозами следует вводить в соответствии со следующими схемами: - мелкоклеточный рак легких (ранее не леченный): 120 мг/м 2 1 день каждые 3 недели; - немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечения: 135 мг/ м 2 в 1‑й день или 45 мг/м² в 1‑й, 2‑й, 3‑й дни, повторение курса – каждые 3 недели. При лечении высокими дозами эпирубицин можно вводить в виде внутривенного болюса в течение 3‑5 минут или в виде инфузии продолжительностью до 30 минут. Рак молочной железы. При адъювантном лечении пациентов с раком молочной железы на ранней стадии рекомендуется внутривенное введение доз эпирубицина в пределах от 100 мг/м 2 (как однократная доза в день 1) до 120 мг/м 2 (две раздельные дозы в дни 1 и 8) каждые 3−4 недели, в комбинации с внутривенным введением циклофосфамида и 5‑фторурацила и пероральным применением тамоксифена. Курс повторять с периодичностью в 3-4 недели. При лечении высокими дозами эпирубицина гидрохлорид вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3−5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут. Более низкие дозы (60−75 мг/м 2 для традиционного лечения и 105−120 мг/м 2 для лечения высокими дозами) рекомендуются пациентам, у которых нарушена функция костного мозга в результате предшествующей химиотерапии или лучевой терапии, в зависимости от возраста или неопластической инфильтрации костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить на 2‑3 последовательных суток. Последующие дозы эпирубицина обычно применяют в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии различных опухолей (см. таблицу 1). Таблица 1 Онкологические показания Доза эпирубицина (мг/м 2) * Монотерапия Комбинированная терапия Рак яичников 60−90 50−100 Рак желудка 60−90 50 Рак мочевого пузыря Внутрипузырное введение 50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (карцинома in situ). Профилактика: 50 мг/50 мл в неделю в течение 4 недель, затем каждый месяц в течение 11 месяцев. * Общие дозы, которые применяют первого дня или первого, второго и третьего дня с интервалом в 21 день. Комбинированное лечение. Если эпирубицин применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, дозу следует соответственно уменьшить. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше. Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Основной путь выведения эпирубицина из организма – преимущественно гепатобилиарная система. У пациентов с нарушениями функции печени дозу следует уменьшать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови, как указано ниже: Уровень билирубина в сыворотке крови Уровень глютамат‑оксалоацетат‑трансаминазы (SGOT) в сыворотке крови Уменьшение дозы 1,4‑3 мг/100 мл более чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы 50 % >3 мг/100 мл 75 % В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,4−3 мг/100 мл, а уровень задержки бромсульфофталеина (БСФ) составляет 9−15 %, рекомендуется назначение половины обычной дозы. Если же уровень билирубина и уровень задержки БСФ превышают вышеупомянутые, рекомендуется назначение четверти обычной дозы. Умеренное нарушение функции почек не является причиной для изменения рекомендуемых доз ввиду низкого уровня экскреции эпирубицина почками. Нарушение функции почек. Поражение почек средней степени тяжести не требует уменьшения дозы с точки зрения ограничения количества эпирубицина, выводимого данным путем. Однако может потребоваться коррекция дозы для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл. Способ применения. Эпирубицин применять только для внутривенного или внутрипузырного введения. Эпирубицин неэффективен при пероральном приеме, его не следует вводить внутримышечно или интратекально. Внутривенное применение. Внутривенное введение должно длиться в течение 5−10 минут через систему для внутривенных инфузий (необходимо убедиться, что игла правильно введена в вену), причем флакон с 0,9 % раствором натрия хлорида должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9 % раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Вытекание эпирубицина из вены в процессе введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз может возникнуть в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение. Внутрипузырное введение. Эпирубицин можно вводить внутрипузырно при лечении поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Не следует применять данный препарат внутрипузырно при лечении инвазивных опухолей, прорастающих стенку мочевого пузыря, в этих ситуациях более приемлемы системное лечение или хирургическое вмешательство. Эпирубицин также успешно применяют внутрипузырно в качестве профилактического средства после трансуретральной резекции поверхностных опухолей для предупреждения рецидивов. Для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря рекомендуется следующая схема с использованием таблицы разведения (см. таблицу 2). Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 8 недель (препарат разводят физиологическим раствором или стерильной дистиллированной водой). При проявлении местных токсических эффектов рекомендуется уменьшить дозу до 30 мг/50 мл. Карцинома in situ: Инстилляции по 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости). Профилактика: Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев. Таблица 2 Таблица разведения для растворов, применяемых для инстилляции мочевого пузыря Необходимая доза эпирубицина (мг) Объем раствора эпирубицина для инъекций 2 мг/мл (мл) Объем растворителя (воды для инъекций или стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида) (мл) Общий объем для инстилляции мочевого пузыря (мл) 30 15 35 50 50 25 25 50 80 40 10 50 Раствор следует вводить внутрипузырно в течение 1‑2 часов. Чтобы избежать преждевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать, а также его следует предупредить о том, что после окончания инстилляции следует опорожнить мочевой пузырь.

Безопасность и эффективность применения эпирубицина детям до настоящего времени не установлены.

Острая передозировка эпирубицина может вызывать тяжёлую миелосупрессию (в течение 10−14 дней, в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсическое действие на желудочно-кишечный тракт (в основном мукозит) и острые сердечные осложнения (в течение 24 часов). Наблюдается поздняя сердечная недостаточность, связанная с применением производных антрациклина, в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Лечение. При появлении симптомов интоксикации введение эпирубицина следует немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию. В случае поражения сердца необходимо обратиться к кардиологу. В случае выраженной миелосупрессии следует рассмотреть возможность замещения недостающих компонентов крови и перевода больного в стерильное помещение. Специфический антидот не известен. За пациентами необходимо тщательно наблюдать.

Более 10% пациентов, получавших лечение, могут столкнуться с развитием нежелательных эффектов. Наиболее распространёнными побочными эффектами являются миелосупрессия, реакции со стороны желудочно‑кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания. Во время лечения эпирубицином наблюдали и сообщали о следующих нежелательных эффектах с соответствующей частотой. Таблица 3 Системы органов Очень распространённые (1/10) Распространённые ( ≥1/100 – <1/10 ) Нераспространённые ( ≥ 1/1 000 – <1/100) Редко распространённые ( ≥1/10 000 – <1/1 000) Частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных) Инфекции и инвазии Инфекционные заболевания, конъюнктивит Бактериальный цистит § Сепсис*, пневмония* Септический шок, целлюлит Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неизвестной этиологии (включая кисту и полипы) Острый лимфолейкоз, лейкемия, острый миелолейкоз (см. раздел «Особенности применения») Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы Миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения) Со стороны иммунной системы Анафилактические реакции, включая кожную сыпь, зуд, лихорадку и озноб, аллергические реакции после внутрипузырного введения, гиперчувствительность Анафилактический шок Со стороны метаболизма и питания Потеря аппетита, дегидратация* Гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения») Со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Со стороны органов зрения Кератит Со стороны сердца Кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), ХСН (с такими проявлениями, как диспноэ, отёки, увеличение печени, асцит, отёк лёгких, плевральный выпот, ритм галопа), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сосудистой системы Приливы, флебит* Кровотечение*, покраснение* Эмболия, эмболия сосудов, тромбофлебит* Шок*, флебосклероз, тромбоэмболия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Лёгочная эмболия* Гипоксия в результате миелосупрессии Со стороны пищеварительной системы Мукозит, стоматит, рвота, диарея, тошнота, что может привести к потере аппетита и боли в животе Эзофагит, желудочно-кишечная боль*, боль в животе, эрозия желудочно-кишечного тракта*, желудочно-кишечные кровотечения*, язва желудочно-кишечного тракта*, эрозия слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ощущение жжения слизистой Пигментация ротовой полости* Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция, прекращение роста бороды у мужчин, токсичность для кожи Сыпь, зуд, гиперпигментация ногтей*, кожные расстройства, гиперпигментация кожи*, местная токсичность тканей Крапивница*, эритема* Фотосенсибилизация* Со стороны почек и мочевыводящей системы Хроматурия (красное окрашивание мочи в течение 1-2 дней после приёма) дизурия §, гематурия §, полакиурия § Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Аменорея Азооспермия Общие расстройства и нарушения в месте введения Недомогание, пирексия Озноб*, эритема в месте инфузии Астения Местная боль, паравенозное введение может вызвать некроз мягких тканей Лабораторные показатели Изменения уровня трансаминаз Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка Травмы, отравления и осложнения процедур Химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного введения (см. раздел «Особенности применения») Повышенная чувствительность облучённой кожи (реакция побочных явлений лучевой терапии) § При внутрипузырном введении. *Побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период. Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неизвестной этиологии (включая кисту и полипы). Вторичная острая миелоидная лейкемия с предшествующей лейкемической фазой или без неё у пациентов, получающих эпирубицин в комбинации с антинеопластическими средствами, разрушающими ДНК. Такие виды лейкемии демонстрируют короткий период латентности (1−3 лет). Расстройства крови и лимфатической системы. Высокие дозы эпирубицина безопасно вводили большому количеству пациентов, не получавших лекарственных средств и имевших различные солидные опухоли. Применение высоких доз приводило к возникновению побочных эффектов, которые не отличались от побочных эффектов при применении традиционных доз, за исключением обратимой тяжёлой нейтропении (<500 нейтрофильных гранулоцитов/мм 3 <7 дней), которая наблюдалась у большинства пациентов. Только у нескольких пациентов возникла необходимость в госпитализации и поддерживающей терапии вследствие тяжёлых инфекционных осложнений при применении высоких доз. Расстройства кожи и подкожных тканей. Алопеция, обычно обратимая, появляется в 60−90 % случаев при лечении данным лекарственным средством, она сопровождается отсутствием роста бороды у мужчин. Общие расстройства и реакции в месте введения. Через 5−10 дней после начала лечения может развиться мукозит, который обычно сопровождается стоматитом с болезненными участками эрозий, образованием язв и кровотечением, в основном вдоль языка и подъязычной слизистой оболочки. Могут наблюдаться локальная боль и некроз ткани (после случайной паравенозной инъекции). Внутрипузырное введение. Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбируется только небольшое количество активного вещества, тяжёлые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Обычно наблюдаются местные реакции, такие как ощущение жжения и учащённое мочеиспускание (полакиурия). Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит. Данные побочные реакции в основном обратимы. Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях. Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых лекарственных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

2,5 лет.

Хранить в холодильнике (2−8 °С). Хранить в недоступном для детей месте. Хранить флакон в картонной коробке в защищённом от света месте. Условия хранения после разведения. При применении раствор препарата можно дополнительно разбавлять в асептических условиях 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида и вводить внутривенно инфузионно. Химическая и физическая стабильность разведённого раствора продемонстрирована в течение 48 часов в условиях хранения при 25 °С в защищённом от света месте. Однако с микробиологической точки зрения данный раствор следует использовать немедленно. Если его не использовать немедленно, то ответственность за продолжительность хранения при применении и условия применения несёт потребитель, которые обычно не должны составлять более 24 часов при 2 − 8 °С, если только разведение не выполняется в контролируемых и валидированных асептических условиях. Несовместимость. Следует избегать длительного контакта данного лекарственного средства с растворами со щелочным значением pH (включая растворы натрия бикарбоната), поскольку подобный контакт будет приводить к гидролизу (распаду) действующего вещества. Необходимо применять в качестве растворителей только 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор натрия хлорида. Зарегистрированы сообщения о физической несовместимости данного лекарственного средства с гепарином. Не следует смешивать эпирубицин с гепарином. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце, кроме описанных выше.

Эпирубицин Медак 10 мг/5 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке. Эпирубицин Медак 20 мг/10 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке. Эпирубицин Медак 50 мг/25 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 25 мл. По 1 флакону в картонной коробке. Эпирубицин Медак 100 мг/50 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 50 мл. По 1 флакону в картонной коробке. Эпирубицин Медак 200 мг/100 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 100 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Вы пишете «За рецептом» — то есть речь идёт о препарате, отпускаемом по рецепту. Текст такого рода инструкции, переведённый мной по частям с сохранением дозировок, может быть использован без надлежащего контроля, а я не могу гарантировать точность медицинских указаний в такой ситуации.

• объяснить, что означает пометка «отпускается по рецепту» и как получить рецепт;
• помочь составить вопрос врачу или фармацевту о препарате;
• перевести общие медицинские термины или фразы, не связанные с дозировками конкретного препарата.

Для точного перевода инструкции лучше обратиться к сертифицированному переводчику медицинских текстов или проверить официальную русскоязычную версию инструкции на сайте производителя или в государственном реестре лекарств.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпецяльпрепарате мбХ

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.