Епірубіцин Ебеве 2 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭПИРУБИЦИН «ЕБЕВЕ» (EPIRUBICIN «EBEWE»)

действующее вещество: эпирубицин; 1 мл концентрата содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида; вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, не содержащий частиц.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B03.

Эпирубицин является активным веществом группы антрациклинов. Фармакодинамика аналогична другим антрациклинам-цитостатикам; антимикробные свойства не используются. Эпирубицин негативно влияет на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс «топоизомераза II — ДНК» и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

После внутривенного введения (40–100 мг/м 2) кривая выведения эпирубицина из плазмы крови является трехфазной: t½ µ: 3–4,8 минут; t½ β: 1,1–2,6 часа; t½ γ (терминальный период полувыведения): 18–45 часов. Эпирубицин имеет большой объем распределения (32–46 л/кг). Плазменный клиренс составляет 40–75 л/ч. При нарушении функции печени плазменный клиренс снижается. Эпирубицин интенсивно биотрансформируется в печени в эпирубицинол (13-OH-эпирубицин), глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола и агликоны. 4'-O-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его сниженную токсичность. Уровни основного метаболита, эпирубицинола, в плазме крови (13-OH-эпирубицина) соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизмененного активного вещества. Билиарная экскреция эпирубицина и его метаболитов составляет примерно 35 % введенной дозы. Выведение 11–15 % эпирубицина и его метаболитов происходит преимущественно почками; примерно 5–7 % выводится почками в неизмененном состоянии. При внутрипузырном введении эпирубицина для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют в 2–10 раз больше эпирубицина, чем здоровые ткани. Клинические характеристики.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая: • рак молочной железы; • злокачественные лимфомы; • саркомы мягких тканей; • рак желудка; • рак печени; • рак поджелудочной железы; • рак прямой кишки; • рак шейно-лицевой области; • рак легких; • рак яичников; • лейкемию. Внутрипузырное введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

- Повышенная чувствительность к эпирубицина гидрохлориду или к любому другому компоненту лекарственного средства, к другим антрациклинам и антраценедионам. - Период кормления грудью. Внутривенное введение противопоказано: при персистирующей миелосупрессии, миокардиопатии, при предшествующем лечении максимальными суммарными дозами эпирубицина гидрохлорида и/или антрацендионами, при недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелой аритмии, при наличии генерализованной инфекции, пациентам с тяжелым нарушением функции печени, нестабильной стенокардией, выраженным воспалением слизистой оболочки ротовой полости и/или желудочно-кишечного тракта. Терапия эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга вследствие ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или лучевой терапии, и пациентам, которые уже получали лечение с применением максимальных кумулятивных доз эпирубицина гидрохлорида и/или других антрациклинов (например, доксорубицина и даунорубицина). Нарушение функции сердца, в том числе в анамнезе, а именно: прогрессирующая сердечная недостаточность, миокардиальная недостаточность IV степени (недостаточность в состоянии покоя), тяжелая аритмия и нарушения проводимости с серьезными гемодинамическими нарушениями, острые воспалительные заболевания сердца, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший сердечную недостаточность III и IV степени, миокардиопатия. Противопоказано применять в комбинации с вакциной против желтой лихорадки. Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, прорастающей в мышечный слой мочевого пузыря, с воспалением мочевого пузыря, при большом объеме остаточной мочи, сморщенном мочевом пузыре и пациентам с гематурией. Особое внимание требуется при трудностях в проведении катетеризации (в частности, уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием). Особые меры безопасности. Раствор для инфузий должен готовить специально обученный персонал только в асептических условиях. Беременным медицинским работникам запрещено работать с препаратом. Во время приготовления раствора следует надеть соответствующую защитную одежду (одноразовые перчатки, очки, рабочий халат и маску) в помещении, предназначенном для этой цели, предпочтительно с надлежащей вентиляцией. Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно с системой с ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе. Обязательным является соблюдение правил использования и утилизации цитостатических средств. Все средства, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью последующей утилизации при высокой температуре. В случае попадания на кожу следует промыть пораженный участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу с помощью щетки. Всегда мыть руки после снятия перчаток. Следует принять все меры предосторожности, чтобы не допустить попадания лекарственного средства в глаза. В случае попадания лекарственного средства в глаза промыть большим количеством воды и/или 0,9 % раствором хлорида натрия и обратиться за медицинской помощью. Пораженные участки должен тщательно осмотреть специалист. В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1 % раствором натрия гипохлорита, а затем большим количеством воды. Лечение эпирубицином должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Только для однократного использования. Остатки утилизировать. Использовать только свежеприготовленные и прозрачные растворы.

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но крайне важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце. Состояние пациентов следует контролировать в связи с вероятностью развития аддитивного токсического действия. Аддитивное токсическое действие особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксичными препаратами, а также совместное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов), требует тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения. Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина. Антрациклины, включая эпирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами только при условии тщательного мониторинга сердечной функции пациента. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксичными препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, также могут находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28–38 дней, и препарат может находиться в кровотоке до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Таким образом, врачам по возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применялись ранее, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца. Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предшествующей) терапии препаратами, влияющими на костный мозг (а именно: цитостатические препараты, сульфамиды, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства). Наблюдалось взаимодействие эпирубицина гидрохлорида с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном α 2b, паклитакселом и хинином: • введение дозы циметидина приводило к 50 % увеличению площади под кривой (AUC) эпирубицина, поэтому следует прекратить прием циметидина на период лечения эпирубицином; • дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и усиливать угнетение функции костного мозга; • введение паклитаксела перед применением лекарственного средства Эпирубицин «Ебеве» может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после препарата Эпирубицин «Ебеве» изменений в его фармакокинетике не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию эпирубицина гидрохлорида и паклитаксела с интервалом как минимум в 24 часа между применением этих двух средств; • после введения дексразоксана в высоких дозах (900 мг/м 2 и 1200 мг/м 2) было отмечено повышение системного клиренса эпирубицина гидрохлорида и снижение значения AUC. Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклинами и дексразоксаном, могут чаще отмечать у себя миелосупрессию; • в одном из исследований было выявлено, что доцетаксел может повышать концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови при непосредственном приеме после эпирубицина гидрохлорида; • совместное назначение α2b-интерферона может вызвать снижение как предельного периода полураспада, так и полного клиренса эпирубицина; • хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах. Эпирубицин метаболизируется преимущественно в печени. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина. Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живой вакциной. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными. При одновременном применении с эпирубицином лекарственные средства, вызывающие задержку экскреции мочевой кислоты (например, сульфонамиды, некоторые диуретики), могут повысить риск развития гиперурикемии. Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предшествующем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (то есть цитостатические средства, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства). Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Применение лекарственного средства следует проводить строго в соответствии с инструкцией. Пациенты должны восстановиться от острой токсичности (например, от стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предшествующей цитотоксической терапии, до начала лечения эпирубицином. Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида (например, ≥ 90 мг/м 2 каждые 3–4 недели) вызывает побочные проявления, в целом подобные тем, что возникают при применении стандартных доз (< 90 мг/м 2 каждые 3–4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии. Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует убирать с использованием раствора натрия гипохлорита 10 %. Полученное изменение цвета свидетельствует об окислительной инактивации эпирубицина гидрохлорида. В случае попадания на кожу или слизистые оболочки следует промыть пораженный участок водой с мылом. Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений. Ранние (то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения S-T сегмента и T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и внутрижелудочковую блокаду. Такие эффекты, как правило, не являются предпосылкой для дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и обычно не следует рассматривать их как показание для прекращения лечения эпирубицином. Поздние (то есть отсроченные) нарушения. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2–3 месяцев после завершения терапии, но также зарегистрированы сообщения о ее более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Застойная сердечная недостаточность, угрожающая жизни, является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, ограничивающую кумулятивную дозу. Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает у пациентов, применяющих более высокие кумулятивные дозы эпирубицина гидрохлорида свыше 900 мг/м 2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью. Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьезной сердечной недостаточности. Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина гидрохлорида при первых признаках нарушения функции. Надлежащим способом повторной оценки функции сердца является оценка ФВЛЖ с помощью многоступенчатой радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, повышающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки при последующем наблюдении, должна быть подходящей. Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу эпирубицина гидрохлорида 900 мг/м 2 следует с особой осторожностью. Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получали ранее или одновременно с эпирубицином лучевую терапию области средостения/области перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антраценедионами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут угнетать сократительную способность сердца, или кардиотоксичных лекарственных средств (например, трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста. Сердечная недостаточность [класс II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] наблюдается у пациентов, проходящих монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и вызывать летальный исход. Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента в ходе хорошо контролируемых клинических исследований. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов. Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровотоке до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам по возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента. Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, необходимо применять стандартные препараты. Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, входящих в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, присутствуют или отсутствуют факторы риска. Вероятно, что токсичность эпирубицина гидрохлорида и других антрациклинов или антраценедионов является аддитивной. Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является преобладающим проявлением гематологической токсичности эпирубицина гидрохлорида и наиболее распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающей дозу. Как правило, лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев наименьшего уровня между 10-м и 14-м днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно имеют временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальный исход. Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без нее, наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяются в комбинации с антинеопластическими средствами, разрушающими ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предшествующее лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинов. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит/стоматит и, в тяжелых случаях, через несколько дней может прогрессировать до образования язв на слизистой оболочке. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения. Функция печени. Основным путем выведения эпирубицина гидрохлорида является гепатобилиарная система. До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности. У пациентов с повышенными печеночными показателями (билирубина и АСТ) наблюдается уменьшение клиренса препарата с последующим ростом общей токсичности эпирубицина гидрохлорида. Таким пациентам рекомендуется снижение дозы. Пациентам с нарушенной функцией печени не следует принимать эпирубицин. Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (> 5 мг/дл) необходима коррекция дозы. Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции. Экстравазация. Экстравазация эпирубицина гидрохлорида в процессе внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации в ходе внутривенного введения эпирубицина гидрохлорида следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предотвратить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например дексразоксаном (см. соответствующие инструкции по применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния в течение 24 часов с применением гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида (ДМСО). За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение впоследствии, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка. Прочее. Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицина гидрохлорида были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную). Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровни в крови мочевой кислоты, калия, кальция, фосфата и креатинина. Восполнение потери жидкости, подщелачивание мочи и назначение аллопуринола для предупреждения гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли. Подавление иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, принимающим эпирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными. Влияние на репродуктивную систему. Эпирубицин может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, следует пользоваться соответствующими контрацептивными средствами во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения терапии рекомендуется пройти генетическую консультацию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Дополнительные предупреждения и предостережения относительно других путей введения. Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина гидрохлорида может вызвать появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальных опухолях). Интраартериальное введение. Интраартериальное введение эпирубицина гидрохлорида (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (помимо общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после внутривенного применения эпирубицина гидрохлорида) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв (вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерию желудка) и сужения желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузируемых тканей. Добавки. Данное лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (3,54 мг) натрия/мл. Этот факт следует принимать во внимание, если пациенты находятся на диете с контролируемым содержанием натрия. Эпирубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 суток после введения. Срок годности раствора для инфузий после разведения. Химическая и физическая стабильность готового раствора Эпирубицин «Ебеве», разведенного подходящей средой для инфузий (5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор хлорида натрия) до концентраций 0,1 мг/мл и 1 мг/мл, была доказана в течение 28 дней при хранении в холодильнике. При хранении при комнатной температуре эти растворы остаются стабильными в течение 4 дней в местах, защищенных и незащищенных от света. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу же, ответственность за сроки и условия его хранения несет ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидированных асептических условиях. Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30–80 мг эпирубицина гидрохлорида на 50 мл физиологического раствора. Риск микробной контаминации существует на всех этапах изготовления.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует исключить возможность беременности, а в течение самого лечения женщины должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основания предполагать, что при применении беременным эпирубицин может вызывать повреждение плода, поэтому его нельзя применять в период беременности. Если эпирубицин применяется в период беременности или пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Кормление грудью. Экстрагируется ли эпирубицин в грудное молоко, остается неизвестным. В связи с тем, что многие препараты, в том числе антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных эпирубицином, у детей, которых кормят грудью, женщинам следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата. Фертильность. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом относительно сохранения спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией. Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин. Женщины фертильного возраста / контрацепция для мужчин и женщин. Ввиду генотоксического потенциала эпирубицина женщинам фертильного возраста во время лечения следует рекомендовать избегать беременности и пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и как минимум в течение 6,5 месяца после приема последней дозы лекарственного средства. Мужчинам, проходящим лечение эпирубицином, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции и избегать наступления отцовства в период лечения и как минимум в течение 3,5 месяца после приема последней дозы лекарственного средства.

Исследований о влиянии лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Эпирубицин может вызывать острые приступы тошноты и рвоты, головокружение, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Эпирубицин предназначен только для внутривенного или внутрипузырного введения. Внутривенное введение. Рекомендуется вводить Эпирубицин «Ебеве» через катетер инфузионной системой свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании следует соблюдать осторожность с целью избежания появления синяков (см. раздел «Особенности применения»). При появлении синяков следует немедленно прекратить инфузию. Схема применения при стандартном дозировании. При монотерапии эпирубицина гидрохлоридом рекомендуемая доза для взрослых составляет 60–90 мг/м 2 поверхности тела. Эпирубицина гидрохлорид следует вводить внутривенно в течение 3–5 минут. Введение препарата следует повторять с интервалами в 21 день в соответствии с состоянием крови/костного мозга. При развитии токсических эффектов, в частности тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21-го дня), введение препарата откладывать или снижать последующие дозы. Схема применения при назначении высоких доз. При лечении высокими дозами эпирубицина гидрохлорид можно вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3–5 минут или путем внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут. Рак легких. При монотерапии высокими дозами эпирубицина гидрохлорид для лечения карциномы легких следует вводить в соответствии со схемами: · мелкоклеточный рак легких (у пациентов, ранее не получавших лечения): 120 мг/м 2 в 1-й день каждые 3 недели. · немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечения: 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели. Рак молочной железы. Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Эпирубицином «Ебеве») и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), вводимые каждые 3–4 недели, были эффективными и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы. При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендованные дозы эпирубицина гидрохлорида варьируют от 100 мг/м 2 (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м 2 (в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторять с периодичностью в 3–4 недели. Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии в течение не более 30 минут. Рекомендуется применение более низких доз (60–75 мг/м² или 105–120 мг/м² в схемах дозирования для высоких доз) пациентам со сниженным резервом костного мозга вследствие предшествующего лечения химиотерапией и/или лучевой терапией, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить для приема в течение 2–3 последовательных дней. В таблице ниже приведены общие рекомендации по дозам при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей: Онкологическое заболевание Доза эпирубицина гидрохлорида (мг/м 2)a Монотерапия Комбинированная терапия Распространенный рак яичников 60–90 50–100 Рак желудка 60–90 50 Мелкоклеточный бронхиальный рак 120 120 Рак мочевого пузыря 50 мг/ 50 мл или 80 мг/ 50 мл (карцинома in situ) Профилактика: 50 мг/ 50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячно в течение 11 месяцев a Дозы обычно вводить в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й дни курса с интервалами в 21 день. Комбинированная терапия. Если Эпирубицин «Ебеве» применяется в комбинации с другими цитостатическими средствами, дозу следует соответственно снижать. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше. Нарушение функции печени. Эпирубицина гидрохлорид выводится преимущественно гепатобилиарной системой. Дозы для пациентов с нарушениями функции печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови следующим образом: Уровень билирубина в сыворотке крови Снижение дозы 24–51 мкмоль/л 50 % > 51 мкмоль/л 75 % Нарушение функции почек. Поскольку почечная экскреция эпирубицина гидрохлорида незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функции почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови свыше 5 мг/дл. Внутрипузырное введение. Эпирубицина гидрохлорид может вводиться внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря; в таких случаях эффективнее системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. раздел «Противопоказания»). Эпирубицина гидрохлорид также успешно применяется для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря. Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуется следующая схема с использованием таблицы разведения: 8 инстилляций в неделю в дозе 50 мг/50 мл (разведение физиологическим раствором или дистиллированной стерильной водой). Если наблюдается местная токсичность: рекомендуется снижение дозы до 30 мг/50 мл. Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента). Для профилактики: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц. Способ применения. Эпирубицин «Ебеве» неэффективен при пероральном приеме и его не следует вводить внутримышечно или интратекально. Внутривенное применение. Внутривенное введение должно длиться в течение 5–10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом следует убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с 0,9 % раствором натрия хлорида должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9 % раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Вытекание Эпирубицина «Ебеве» из вены в процессе введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. Внутрипузырное применение. Раствор Эпирубицина «Ебеве», вводимый через катетер, следует оставлять в мочевом пузыре в течение 1 часа, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы избежать преждевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует пить жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря. Приготовление раствора. Эпирубицин «Ебеве» следует разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Препарат следует использовать в течение 24 часов после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор следует уничтожить. При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2–4 часы при комнатной температуре (15–25 ºС) и покачивании флакона с раствором. Разведение растворов, используемых для инстилляции в мочевой пузырь. Необходимая доза эпирубицина Объем раствора эпирубицина гидрохлорида 2 мг/мл Объем растворителя (стерильной воды для инъекций или стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида) Общий объем для инстилляции в мочевой пузырь 30 мг 15 мл 35 мл 50 мл 50 мг 25 мл 25 мл 50 мл 80 мг 40 мл 10 мл 50 мл

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не изучались.

Острая передозировка эпирубицина может вызвать тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (в основном мукозит) и сердечные осложнения (острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов). Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов от нескольких месяцев (до 6 месяцев) до нескольких лет после завершения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов следует тщательно обследовать. Если появляются симптомы сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами. Лечение. Лечение симптоматическое; при развитии тяжелой миелосупрессии следует провести общие поддерживающие мероприятия, а именно: переливание крови, применение антибиотиков и изоляцию больного в стерильной палате. Эпирубицин нельзя удалить с помощью диализа.

Частота нижеперечисленных побочных реакций эпирубицина классифицируется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1000); единичные (< 1/10000); неизвестно (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных). Ожидается, что у более чем 10 % получающих лечение пациентов возникнут побочные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями являются миелосупрессия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция. Инфекции и инвазии. Частые: инфекция. Неизвестно: септический шок (может быть следствием миелосупрессии), сепсис, пневмония. Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы). Редкие: острый лимфолейкоз, острая миелопоэтическая лейкемия, вторичный острый миелоидный лейкоз с или без прелейкемической фазы у пациентов, принимавших эпирубицин в комбинации с антинеопластическими действующими веществами, вызывающими повреждение ДНК. Такой лейкоз имеет короткий латентный период (1–3 года). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень частые: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения). При терапии высокими дозами развивается обратимая тяжелая нейтропения (< 500 нейтрофилов/мм 3 в течение < 7 дней). Нечастые: тромбоцитопения. Неизвестно: кровотечения и гипоксия тканей вследствие миелосупрессии. Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилаксия (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая высыпания, зуд, лихорадку, озноб). Со стороны обмена веществ и питания. Частые: анорексия, обезвоживание. Редкие: гиперурикемия. Со стороны нервной системы. Редкие: головокружение. Со стороны органов зрения. Неизвестно: конъюнктивит, кератит. Со стороны сердечной системы. Редкие: застойная сердечная недостаточность (диспноэ, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, артериальная гипотензия. Со стороны сосудистой системы. Частые: приливы. Нечастые: флебит, тромбофлебит. Неизвестно: шок, тромбоэмболические события, в частности эмболия легочной артерии (в отдельных случаях — с летальным исходом). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частые: мукозит (обычно развивается через 5-10 дней после начала лечения), эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, стоматит, тошнота, рвота, диарея (которая может вызвать дегидратацию), боль в области живота, язвенный стоматит, боль во рту, жжение слизистой оболочки и пигментация щек. Неизвестно: эрозии, образование язв, боль или ощущение жара, кровотечение изо рта, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень частые: алопеция (встречается у 60-90 % пациентов; у мужчин сопровождается прекращением роста волос на лице). Алопеция дозозависимая и в большинстве случаев обратимая. Редкие: крапивница, локальные эритематозные реакции вдоль вены, использовавшейся для инъекции. Неизвестно: локальная токсичность, высыпания, зуд, эритема, приливы, изменения кожи и ногтей (гиперпигментация), чувствительность к свету, повышенная чувствительность облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение). Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень частые: окрашивание мочи в красный цвет на 1-2 сутки после введения препарата. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редкие: аменорея, азооспермия. Общие нарушения и реакции в месте введения. Частые: эритема в месте инфузии. Редкие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, гипертермия. Неизвестно: флебосклероз, местная боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения. Лабораторные показатели. Редкие: изменения уровней трансаминаз. Неизвестно: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка. Травмы, отравления и процедурные осложнения. Частые: химический цистит, иногда геморрагический, наблюдавшийся после внутрипузырного применения. После внутрипузырного введения. Поскольку небольшое количество активного вещества резорбируется после внутрипузырной инстилляции, тяжелые системные реакции на лекарственные средства, а также аллергические реакции наблюдаются очень редко. Часто сообщалось о местных реакциях — ощущении жжения и учащенном мочеиспускании (поллакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита (см. раздел «Особенности применения»). Обычно эти побочные реакции обратимы.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от +2 до +8 °С. Несовместимость. Эпирубицин «Ебеве» не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости. При применении эпирубицина гидрохлорида в комбинации с другими цитостатиками не следует смешивать их в одном шприце. Кроме того, эпирубицин не следует разводить щелочными растворами (вызывает гидролиз).

По 5 мл (10 мг) или 25 мл (50 мг), или 50 мл (100 мг), или 100 мл (200 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ или ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия. Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.