Епімат 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭПИМАТ (EPIMATE)

действующее вещество: топирамат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит топирамата 50 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с делительной линией с обеих сторон, с надписью «10» и «32» с обеих сторон линии разлома с одной стороны и «50» с другой стороны; таблетки по 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с делительной линией с обеих сторон, с надписью «10» и «33» с обеих сторон линии разлома с одной стороны и «100» с другой стороны.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A X11.

Топирамат относится к классу сульфамазамещённых моносахаридов. Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминобутирата (ГАМК) некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т. ч. ГАМК-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК-рецепторов, индуцируя поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о том, что топирамат усиливает активность этого ингибирующего нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепинов. Кроме того, топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАМК-рецепторы. Поскольку противоэпилептические свойства топирамата существенно отличаются от бензодиазепинов, он может модулировать подтип ГАМК-рецепторов, нечувствительных к бензодиазепинам. Топирамат препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови от 1 до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известного ингибитора карбоангидразы, поэтому данная активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности. В исследованиях на животных топирамат проявляет противосудорожную активность у крыс и мышей в моделях судорог, вызванных максимальным электрошоком, и эффективен в моделях эпилепсии на грызунах, включающих тонические и абсанс-подобные приступы у спонтанно эпилептических крыс (SER), а также тонические и клонические приступы у крыс, вызванные электростимуляцией миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат лишь слабо блокирует клонические приступы, вызванные пентилентетразолом, антагонистом ГАМК_A-рецепторов. Исследования на мышах, которым одновременно вводили топирамат и карбамазепин или фенобарбитал, показали синергическую противосудорожную активность, тогда как комбинация с фенитоином показала аддитивную противосудорожную активность. В надлежащим образом контролируемых дополнительных исследованиях не было продемонстрировано корреляции между концентрацией топирамата в плазме крови и его клинической эффективностью. Доказательств толерантности у человека не выявлено.

Малый приступ (абсанс)

Проводились два небольших одногрупповых исследования с участием детей в возрасте от 4 до 11 лет (CAPSS–326 и TOPAMAT‑ABS‑001). В одном участвовали 5 детей, а в другом – 12 детей, прежде чем они были досрочно прекращены из-за отсутствия терапевтического ответа. Дозы, использованные в этих исследованиях, составляли примерно 12 мг/кг в исследовании TOPAMAT‑ABS‑001 и максимально 400 мг/сутки (при условии не более 9 мг/кг/сутки) в исследовании CAPSS‑326. Эти исследования не предоставляют достаточных доказательств для того, чтобы сделать вывод об эффективности или безопасности применения у детей.

Монотерапия пациентов в возрасте от 6 до 15 лет с впервые или недавно диагностированной эпилепсией

Для оценки и сравнения влияния топирамата (28 пациентов) и леветирацетама на рост, развитие и минерализацию костной ткани проводилось однолетнее открытое исследование с участием 63 пациентов в возрасте от 6 до 15 лет с недавно или впервые диагностированной эпилепсией. В обеих группах лечения наблюдали продолжение роста, но в группе топирамата отмечалось статистически значимое снижение среднегодовых изменений от исходного уровня массы тела и минеральной плотности костной ткани по сравнению с группой леветирацетама. Подобную тенденцию также наблюдали в отношении роста и скорости роста, но эти наблюдения не были статистически значимыми. Изменения, связанные с ростом, не были клинически значимыми и не ограничивали лечение. Другие отягчающие факторы исключить нельзя.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приёма пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не нужен. Клинические исследования не выявили достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями. Абсорбция. Топирамат всасывается быстро и легко. Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата. После перорального применения 100 мг топирамата средняя пиковая концентрация в плазме (C max) 1,5 мкг /мл достигалась через 2‑3 часа (T max). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14 С-топирамата составляет не менее 81 %. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата. Распределение. Всего с белками плазмы крови связывается 13-17 % топирамата. Объём распределения изменяется обратно пропорционально дозам. Было выявлено влияние пола на объём распределения: у женщин он составляет приблизительно 50 % значений, наблюдавшихся у мужчин. Полученные данные связывают с большим процентом жировой ткани в организме женщин. Метаболизм. Топирамат метаболизируется не очень экстенсивно (~20 %). У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения 14 С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большую часть структуры топирамата, показали, что они проявляют небольшой или вовсе не проявляют противосудорожного действия. Выведение. Выведение неизменённого топирамата и его метаболитов происходит главным образом почками (не менее 81 % дозы). Приблизительно 66 % дозы 14С-топирамата экскретируется в неизменённом виде с мочой за 4 дней. Одновременное применение 100-400 мг топирамата 2 раз в сутки с фенитоином или карбамазепином приводит к пропорциональному повышению концентраций топирамата в плазме. В целом плазменный клиренс лекарственного средства составляет приблизительно 20-30 мл/мин после перорального применения. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) возрастает пропорционально дозе. Для достижения концентрации фазы плато в плазме крови пациентов с нормальной функцией почек может потребоваться от 4 до 8 дней. После многократного приёма средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составлял приблизительно 21 часа. Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раз в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное возрастание концентрации топирамата в плазме крови. Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (CL CR ≤ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приёма каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функций почек рекомендуется половина от обычных начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Увеличенное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного действия. Для избежания быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность периода диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени средней и тяжёлой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26 %. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется. Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет. Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, имеет линейный характер с независящим от дозы клиренсом, а уровень концентрации фазы плато в плазме крови повышается пропорционально дозе. Однако дети демонстрируют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Таким образом, уровень концентрации топирамата в плазме крови при одинаковых дозах в мг/кг может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печёночные ферменты, снижают концентрацию фазы плато в плазме крови. Клинические характеристики.

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов. Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов или с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, а также для лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто. Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не назначают для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Профилактика мигрени: - во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). - у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Эпилепсия: - в период беременности, если нет соответствующего альтернативного лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). - у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением являются женщины, для которых нет соответствующей альтернативы, но которые планируют беременность и полностью проинформированы о рисках приема топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты. Одновременный приём топирамата и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значения их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный приём топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови. Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на показатель равновесной концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях равновесной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг в сутки). Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом). Влияние других противоэпилептических препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта. Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз топирамата. Результаты указанных взаимодействий приведены в таблице 1. Таблица 1 Противоэпилептический препарат, который добавляется Концентрация противоэпилептического препарата Концентрация топирамата Фенитоин « ** ¯ Карбамазепин « ¯ Вальпроевая кислота « « Ламотриджин « « Фенобарбитал « НД Примидон « НД « = отсутствие влияния (изменение ≤ 15 %); ** = повышение концентрации у отдельных пациентов; ¯ = снижение концентрации в плазме крови; ¯ НД = не исследовались; ¯ ПЭП = противоэпилептический препарат. Другие лекарственные взаимодействия. Дигоксин. Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация–время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приёме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. При назначении (или отмене) топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови. Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат одновременно с употреблением алкоголя и приёмом препаратов, вызывающих угнетение функции ЦНС. Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и, соответственно, снижения эффективности. Но клинических исследований этого потенциального взаимодействия не проводили. Системные гормональные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50-800 мг в сутки существенно не влиял на эффективность норэтиндрона, а в дозах 50‑200 мг в сутки – на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200-800 мг в сутки (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому уменьшению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировании топирамата 200, 400 и 800 мг в сутки (18 %, 21 % и 30 % соответственно) при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость указанных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, применяющих пероральные контрацептивы вместе с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях продолжительности и характера кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность системных гормональных контрацептивов может быть снижена. Женщинам, применяющим системные контрацептивы, следует рекомендовать также использовать барьерный метод контрацепции. Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом. Рисперидон. Исследования взаимодействия, проводившиеся с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16 % и 33 % AUC для дозировок 250 и 400 мг в сутки соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон), и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг в сутки к лечению рисперидоном в дозах 1–6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были сонливость (27 % и 12 %), парестезии (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно). Гидрохлоротиазид. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида показатели C max и AUC топирамата увеличиваются на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. При одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение C max топирамата на 27 % и AUC топирамата на 29 %. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более выраженным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации. Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения C max и AUC 0-12h метформина увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на t max метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно. В случаях назначения или отмены топирамата пациентам, получающим метформин, следует регулярно контролировать их диабетический статус. Пиоглитазон. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUC τ,ss пиоглитазона на 15 % без изменений C max,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C max,ss и AUC τ,ss активного гидроксиметаболита на 13 % и 16 % соответственно и снижение C max,ss и AUC τ,ss активного кетометаболита на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус. Глибенкламид. У больных сахарным диабетом II типа при сопутствующем применении глибенкламида (5 мг в сутки) и топирамата (150 мг в сутки) наблюдается снижение AUC 24 глибенкламида на 25 %. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида также снижается на 13 % и 15 % соответственно. При сопутствующей терапии глибенкламидом не наблюдалось влияния на равновесные показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибенкламида необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов. Другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза. Одновременное применение топирамата и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу. Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с энцефалопатией или без неё у пациентов, которые хорошо переносили монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приёма одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием. Сообщалось о случаях гипотермии, определяемой как непроизвольное снижение температуры тела до < 35 ºС, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без неё. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы. Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормализованного отношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в комбинации с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, одновременно получающих топирамат и варфарин. Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами было проведено дополнительное клиническое исследование. Изменения показателей C max и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопутствующей терапии. Во второй колонке описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопутствующей терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата. Таблица 2 Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств. ЛС, который добавляется Концентрация ЛС а Концентрация топирамата а Амитриптилин « 20 % увеличение C max и AUC метаболита нортриптилина НД Дигидроэрготамин (перорально и подкожно) « « Галоперидол « 31 % увеличение AUC метаболита НД Пропранолол « 17 % увеличение C max 4-ОН пропранолола (топирамат 50 мг каждые 12 часов) 9 % и 16 % увеличение C max и 9 % и 17 % увеличение AUC (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 часов соответственно) Суматриптан (перорально и подкожно) « НД Пизотифен « « Дилтиазем 25 % уменьшение AUC дилтиазема и 18 % уменьшение DEA, и « для DEM * 20 % увеличение AUC Венлафаксин « « Флунаризин 16 % увеличение AUC (топирамат 50 мг каждые 12 часов) b « а Выраженное в процентах изменение значения C max в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией. « – отсутствие влияния на C max и AUC (не более 15 % от исходных данных). НД – не исследовалась. *DEA – дезацетилдилтиазем, DEM – N-диметилдилтиазем. b AUC флунаризина возросла на 14 % у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение влияния может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендовано клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы» для дополнительной информации). Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови одновременно применяемых противоэпилептических препаратов, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом. Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может уменьшить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Программа предотвращения беременности. Топирамат может вызвать значительные врожденные пороки развития плода и ограничение роста плода при применении беременной женщиной. Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске нарушений развития нервной системы у детей, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно, тогда как другие данные не указывают на такой повышенный риск (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщины репродуктивного возраста. Перед началом лечения топираматом женщин репродуктивного возраста следует провести тест на беременность. Пациентка должна быть полностью информирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Это включает необходимость консультации специалиста, если женщина планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативные методы лечения до прекращения применения контрацепции, а также немедленного обращения к специалисту, если она забеременела или считает, что может быть беременной. Девочки. Врачи должны убедиться, что родители/опекуны девочек, получающих топирамат, понимают необходимость обращения к специалисту, как только у ребенка наступит менархе. К этому времени пациентке и родителям/опекунам следует предоставить исчерпывающую информацию о рисках, связанных с внутриутробным воздействием топирамата, а также о необходимости применения высокоэффективных методов контрацепции, как только это станет актуальным. Необходимость продолжения терапии топираматом следует пересмотреть, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения. Для медицинских работников и пациентов (или родителей/опекунов) доступны образовательные материалы о данных мерах. Руководство для пациента должно быть предоставлено всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим топирамат, а также родителям/опекунам девочек. Карта пациента предоставляется вместе с упаковкой лекарственного средства. Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшения потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды. Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом. Суицид/суицидальные мысли. Зафиксированы случаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата. Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5 % пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и с приблизительно в 3 раза большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2 %; 8 из 4045 пациентов). Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения у пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения. Серьезные кожные реакции. Сообщалось о серьезных кожных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)) у пациентов, получавших топирамат (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется информировать пациентов о признаках серьезных кожных реакций. При подозрении на ССД или ТЭН применение топирамата следует прекратить. Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия (см. «Метаболический ацидоз» и его последствия ниже). Ни один из этих факторов риска не может в достаточной мере предсказать возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек (CL CR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренсы топирамата у таких пациентов снижены. Рекомендации по дозированию пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы». Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью вследствие возможного снижения клиренса топирамата. Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированного со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают внезапное снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить некоторые или все из следующих симптомов: миопию, мидриаз, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз), отслойку сосудистой оболочки, отслойку пигментного эпителия сетчатки, макулярные стрии и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, вызывающим смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Обычно симптомы возникают в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов младше 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предполагает скорейшую отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения. Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе. Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в ходе терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата. Метаболический ацидоз и его последствия. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибирования топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в ходе лечения топираматом. Степень снижения концентрации, как правило, небольшая или умеренная (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или лечебные мероприятия, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими воздействие топирамата на снижение концентрации бикарбонатов. Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к развитию остеопении (см. «Нефролитиаз»). У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов. Для детей в возрасте от 6 до 15 лет было проведено открытое исследование продолжительностью один год (см. подраздел «Фармакодинамика»). В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (например, дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы). Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью. Нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, требовавших снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако имеющиеся данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения. Гипераммониемия и энцефалопатия. Сообщалось о гипераммониемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гипераммониемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, у которых развивается необъяснимая вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определении уровня аммиака в крови. Особенности диеты. Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При уменьшении массы тела во время приема Эпимата следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания. Непереносимость лактозы. Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат, если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность. Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств в целом. Женщинам репродуктивного возраста, особенно женщинам, планирующим забеременеть, и беременным женщинам необходимо проконсультироваться со специалистом относительно потенциального риска для плода, вызванного как приступами, так и применением противоэпилептических средств. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические лекарственные средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и вызвать серьезные последствия как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше, в зависимости от одновременно применяемых противоэпилептических средств. Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат обладал тератогенной активностью у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер. У человека топирамат проникает через плаценту, и подобные концентрации определяются в пуповине и материнской крови. Данные регистра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, матери которых применяли топирамат в качестве монотерапии, имеют крупные врожденные пороки и задержку роста плода: - Повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в том числе врожденная расщелина губы/нёба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата в течение I триместра беременности. Данные по беременностям Североамериканского регистра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3 %) по сравнению с контрольной группой (1,4 %), которая не принимала противоэпилептических препаратов. Данные исследования, проведенного в странах Северной Европы, показали в 2–3 раза более высокую распространенность крупных врожденных пороков (до 9,5 %) по сравнению с контрольной группой, которая не принимала противоэпилептические средства (3,0 %). Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии. Как сообщается, риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при применении всех доз. У женщин, получавших топирамат и у которых родился ребенок с врожденными пороками развития, выявляется повышенный риск врожденных пороков развития при последующих беременностях при действии топирамата. - Увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой тела (<2500 граммов) по сравнению с контрольной группой. - Увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). В Североамериканском регистре беременных, получавших противоэпилептические препараты, риск SGA у детей женщин, получавших топирамат, составил 18 % по сравнению с 5 % у детей женщин с эпилепсией, которые не получали противоэпилептических препаратов. Отдаленные последствия SGA новорожденных не установлены. Нарушения развития нервной системы. Известно, что данные двух обсервационных популяционных исследований регистра беременности, в основном в одном и том же наборе данных из скандинавских стран, свидетельствуют о том, что распространенность расстройств аутистического спектра, интеллектуальной недостаточности или синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) может быть в 2-3 раза выше у почти 300 детей матерей с эпилепсией, которые внутриутробно получали топирамат, по сравнению с детьми матерей с эпилепсией, которые не применяли противоэпилептических средств. Третье обсервационное когортное исследование, проведенное в США, не свидетельствовало о повышении совокупной частоты этих последствий до 8 лет примерно у 1000 детей матерей с эпилепсией, которые применяли топирамат внутриутробно, по сравнению с детьми матерей с эпилепсией, которые не получали противоэпилептических средств. Назначение при эпилепсии. Топирамат противопоказан во время беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Женщина должна быть полностью информирована о рисках применения топирамата во время беременности и понимать их. Это включает обсуждение рисков неконтролируемой эпилепсии для беременности. Если женщина планирует забеременеть, следует приложить усилия для перехода на подходящее альтернативное лечение до отмены контрацепции. Если женщина забеременела во время приема топирамата, её следует немедленно направить к специалисту для переоценки лечения топираматом и рассмотрения альтернативных вариантов специалистом. Если топирамат применяется во время беременности, пациентку следует направить к специалисту для обследования и консультирования по поводу беременности. Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Женщины репродуктивного возраста (все показания). Топирамат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции. Единственным исключением является женщина, больная эпилепсией, для которой нет подходящей альтернативы, но которая планирует беременность и полностью информирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Во время лечения и в течение по меньшей мере 4 недель после прекращения приема лекарственного средства топирамат следует применять с по меньшей мере одним высокоэффективным методом контрацепции (например, внутриматочной системой-спиралью) или двумя взаимодополняющими методами контрацепции, включая барьерный метод (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Для женщин репродуктивного возраста следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Перед началом лечения топираматом женщин репродуктивного возраста следует провести тест на беременность. Пациентка должна быть полностью информирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности. Это включает необходимость консультации специалиста, если женщина планирует беременность, а также немедленного обращения к специалисту, если во время применения топирамата женщина забеременела или считает, что может быть беременной. Для женщин, больных эпилепсией, следует также учитывать риски неконтролируемой эпилепсии для беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Дети женского пола – см. раздел «Особенности применения». Период грудного вскармливания. Известно, что при исследованиях на животных было выявлено выделение топирамата в грудное молоко. Экскрецию топирамата в грудное молоко человека не изучали в ходе контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Эффекты, наблюдавшиеся у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватную прибавку массы тела. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения грудного вскармливания или прекращения приема препарата, учитывая степень его важности для матери (см. раздел «Особенности применения»). Фертильность. Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлено.

Топирамат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать возникновение сонливости, головокружения и других подобных симптомов. Он также может вызывать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты могут быть потенциально опасными для пациентов, которые управляют автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной ещё не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Рекомендуется начинать лечение с минимальной дозы с последующим титрованием эффективной дозы, чтобы избежать дозозависимых побочных эффектов. Дозу и уровень её повышения следует подбирать в соответствии с эффектом лечения. Таблетки не следует разламывать. Эпимат принимают независимо от приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Лекарственное средство следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения силы и частоты приступов. В ходе исследований суточные дозы снижали на 50-100 мг с недельным интервалом для взрослых с эпилепсией и на 25-50 мг для взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. В ходе исследований дозу топирамата уменьшали постепенно в течение 2-8 недель. Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта сопутствующая терапия фенитоином с топираматом может потребовать коррекции дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопутствующей терапии топираматом может потребовать коррекции дозы препарата. Монотерапия эпилепсии. Общие рекомендации. При отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими лекарственными средствами (ПЭЛС) для проведения монотерапии топираматом следует учитывать влияние этих лекарственных средств на контроль приступов. Если нет необходимости в срочной отмене сопутствующих ПЭЛС по соображениям безопасности, рекомендуется последовательное уменьшение их дозы примерно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель. После прекращения приёма лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов уровень топирамата повышается. Состояние здоровья больного может потребовать уменьшения доз топирамата. Взрослые. Титрование дозы следует начинать с приёма 25 мг препарата на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу следует увеличивать на 25-50 мг в сутки с интервалами 1-2 недели и распределять её на 2 приёма. Если пациент не переносит такую схему увеличения дозы, можно применить менее значительные увеличения дозы или более длительные интервалы перед приёмом больших доз. Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы для монотерапии топираматом у взрослых составляет 100-200 мг в сутки за 2 приёма. Максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг в сутки, распределённая на 2 приёма. Некоторые пациенты с устойчивыми формами эпилепсии переносили монотерапию топираматом в дозах 1000 мг в сутки. Эти рекомендации по дозированию касаются всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста при условии отсутствия у них заболеваний почек. Дети в возрасте от 6 лет. При выборе и титровании дозы необходимо руководствоваться клиническим ответом. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с назначения 0,5-1 мг/кг массы тела на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу увеличивают на 0,5-1 мг/кг массы тела/сутки с интервалом 1-2 недели; суточную дозу распределяют на 2 приёма. Если ребёнок не переносит такую схему увеличения дозы, можно применить менее значительные увеличения дозы или более длительные интервалы перед приёмом больших доз. Рекомендуемая начальная целевая доза для монотерапии топираматом детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (примерно 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте 6‑16 лет). Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с вторичными генерализованными приступами или без них, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Взрослые. Лечение следует начинать с дозы 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу следует увеличивать на 25-50 мг в сутки с интервалами 1-2 недели и распределять её на 2 приёма. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме препарата 1 раз в сутки. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг за 2 приёма. Эти рекомендации по дозированию касаются всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста при условии отсутствия у них заболеваний почек. Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела в сутки, распределённая на 2 приёма. Титрование дозы начинается с назначения 25 мг (или меньше, в пределах диапазона 1‑3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели. Дозу следует увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела/сутки с недельным или двухнедельным интервалом (применять за 2 приёма) до достижения терапевтического эффекта. В ходе исследований хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки. Мигрень. Взрослые. Рекомендуемая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, распределённая на 2 приёма. Титрование дозы следует начинать с назначения 25 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу увеличивают на 25 мг в сутки с интервалом 1 неделю. Если пациент не переносит такую схему увеличения дозы, можно применить менее значительные увеличения дозы или более длительные интервалы перед приёмом больших доз. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг в сутки. Пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг в сутки. Эта доза может обеспечивать преимущества для некоторых пациентов, однако рекомендуется применять её с осторожностью ввиду повышения частоты возникновения побочных эффектов.

Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики приступов мигрени у детей из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности применения. Общие рекомендации по дозе топирамата для особых групп пациентов. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у них снижен. Пациентам с диагностированным поражением почек может потребоваться более продолжительное время для достижения фазы плато при применении каждой дозы. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа следует применять дополнительную дозу топирамата, которая равна примерно половине суточной дозы, поскольку топирамат выводится из плазмы крови с помощью гемодиализа. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приема и применять перед началом процедуры гемодиализа и после её завершения. Дополнительная доза может варьироваться в зависимости от характеристик используемого оборудования для проведения гемодиализа. Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамата у них снижен. Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек. Девочки и женщины детородного возраста. Лечение топираматом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения эпилепсии или мигрени. Для девочек и женщин детородного возраста следует рассмотреть альтернативные варианты терапии. Необходимость в лечении топираматом у этих пациенток следует пересматривать не реже одного раза в год (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки топираматом включали: судороги, сонливость, нарушение речи, затуманенность зрения, диплопию, нарушение мышления, летаргию, нарушение координации, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжёлыми, однако были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при применении нескольких лекарственных средств, включая топираммат. Передозировка топираматом может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение. При остром передозировании топираматом, если приём внутрь произошёл недавно, следует немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. Было установлено, что активированный уголь адсорбирует топираммат. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется увеличить объём потребления жидкости.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным базы клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто, а также в качестве монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени у 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 – плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести. В приведенной ниже таблице 3 перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). Наиболее частыми побочными реакциями с частотой появления > 5 % и большей частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, извращение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, утомляемость, раздражительность и снижение массы тела. Таблица 3 Система органов/ частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Очень часто Назофарингит * Со стороны крови и лимфатической системы Часто Анемия Нечасто Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия Редко Нейтропения * Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность Неизвестно Аллергический отек * Со стороны метаболизма Часто Анорексия, снижение аппетита Нечасто Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия Редко Гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия *, гипераммониемическая энцефалопатия * Со стороны психики Очень часто Депрессия Часто Брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, возбужденность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение Нечасто Суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, сглаженность эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомнический расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение Редко Мания, расстройства панического типа, чувство отчаяния *, гипомания Со стороны нервной системы Очень часто Парестезия, сонливость, головокружение Часто Нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация Нечасто Угнетение сознания, большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, комплексные парциальные приступы, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, presyncope, дистония, ощущение «ползания мурашек» Редко Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители Со стороны органов зрения Часто Помутнение зрения, диплопия, расстройства зрения Нечасто Снижение остроты зрения, скотома, острая миопия *, необычные ощущения в глазах *, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия Редко Односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменённое визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отёк век *, ночная слепота, амблиопия Неизвестно Закрытоугольная глаукома *, макулопатия *, расстройства движения глаз *, отёк конъюнктивы *, увеит. Нарушения слуха и вестибулярного аппарата Часто Головокружение, тиннитус, боль в ушах Нечасто Глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто Брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация Со стороны сосудов Нечасто Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы Редко Феномен Рейно Респираторные нарушения Часто Диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель * Нечасто Диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе Нечасто Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость дёсен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, болезненность при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глоссодиния Со стороны гепатобилиарной системы Редко Гепатит, печёночная недостаточность Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Алопеция, высыпания, зуд Нечасто Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отёк лица Редко Синдром Стивенса – Джонсона *, мультиформная эритема *, необычный запах кожи, периорбитальный отёк *, локализованная крапивница Неизвестно Токсический эпидермальный некролиз * Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подёргивания, мышечная слабость, опорно-двигательная боль в грудной клетке Нечасто Отёк суставов *, опорно-двигательная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость Редко Ощущение дискомфорта в конечностях * Со стороны мочевыделительной системы Часто Нефролитиаз, полакиурия, дизурия, нефрокальциноз * Нечасто Камни мочевых путей, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почках Редко Камни в мочевыводящих путях, почечно-канальцевый ацидоз * Со стороны репродуктивной системы Нечасто Эректильная дисфункция, половая дисфункция Общие нарушения Очень часто Повышенная утомляемость Часто Пирексия, астения, раздражительность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание Нечасто Гипертермия, чувство жажды, гриппоподобное состояние *, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение тревожности Редко Отёк лица Лабораторные показатели Очень часто Снижение массы тела Часто Увеличение массы тела* Нечасто Наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-хода», сниженное количество лейкоцитов, повышение уровня печёночных ферментов Редко Снижение уровня бикарбонатов в крови Социальное поведение Редко Неспособность к обучению *Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частоту вычислили на основе данных клинических исследований. Врождённые пороки развития и ограничение роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особенности профиля безопасности у детей. Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раз чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, расстройства поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезоотделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки. Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

За рецептом

Торрент Фармасьютикалс Лтд.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Меди, Дист. Мехсана, Гуджарат 382721, Индия.