Епілептал 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭПИЛЕПТАЛ ® (EPILEPTAL)

действующее вещество: ламотриджин ; 1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг или 100 мг в пересчёте на 100 % вещество; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг и 100 мг круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, бледно-жёлтого цвета; таблетки по 50 мг круглой формы, плоскоцилиндрические с риской и фаской, бледно-жёлтого цвета. На поверхности допускаются незначительная мраморность и вкрапления.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Ламотриджин – это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и подавлением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).

После приёма внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Ламотриджин активно метаболизируется, основным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых пациентов составляет 29 часов. Эпилептал ® имеет линейный фармакологический профиль. Выводится, главным образом, в виде метаболитов и частично в неизменённом виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых. Специальные группы пациентов.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с наибольшими показателями у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и с повышением среднего значения до периода от 45 до 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом. Пациенты пожилого возраста. Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, принимавших участие в одном исследовании, показали, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. После однократных доз очевидный клиренс уменьшился на 12 % с 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % от 41 до 37 мл/мин между молодой и пожилой группами. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученным в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов непожилого возраста после получения ими однократной дозы от 30 до 450 мг. Пациенты с нарушением функции почек. 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек, а также 6 пациентам, проходящим гемодиализ, была назначена разовая доза в 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (период между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часа (период между сеансами гемодиализа) и 13 часов (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. В среднем примерно 20 % (от 5,6 до 35,1) от присутствующего в организме количества ламотриджина снижалось в течение четырехчасового сеанса гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью. Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводили с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. Среднее значение очевидного клиренса ламотриджина составило 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайлда-Пью) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев из контрольной группы. Обычно начальная, титрованная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены примерно на 50 % у пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (по классификации Чайлда-Пью степень В) и на 75 % у пациентов с тяжелой степенью (по классификации Чайлда-Пью степень С) нарушения функции печени. Титрованную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение. Клинические характеристики.

Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте от 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия эпилепсии, в том числе парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы. Приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто. Эпилептал ® назначают в качестве дополнительной терапии, но при синдроме Леннокса — Гасто его можно назначить в качестве первоначального противоэпилептического препарата (ПЭП). Дети в возрасте от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в том числе парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто. Монотерапия типичных абсансов. Биполярные расстройства (взрослые в возрасте от 18 лет). Для предотвращения фаз эмоциональных нарушений у больных с биполярными расстройствами I типа, преимущественно предупреждая депрессивные эпизоды. Эпилептал ® не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Эпилептал ® противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Установлено, что уридин-5’-дифосфат-глюкуронилтрансфераза (УГТ) — это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Следовательно, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий. Те препараты, которые оказывают определенное клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 1. Особые рекомендации по дозированию этих препаратов представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в этой таблице приведены те препараты, которые мало влияют или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что совместное применение таких препаратов вызовет какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние болезни которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 1. Влияние лекарственных средств на концентрацию ламотриджина

Лекарственные средства, которые повышают концентрацию ламотриджина | Лекарственные средства, которые уменьшают концентрацию ламотриджина | Лекарственные средства, которые мало влияют или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина Вальпроат | Карбамазепин | Фенитоин Примидон | Фенобарбитал | Рифампицин Лопинавир/ритонавир | Атазанавир/ритонавир | Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел» Литий | Бупропион | Оланзапин Окскарбазепин | Фелбамат | Габапентин Леветирацетам | Прегабалин | Топирамат Зонизамид | Арипипразол | Лакосамид Парацетамол | Перампанел |

Подробно о дозировании см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозированию для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения». Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют печеночные ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, как следствие, ускоряют метаболизм ламотриджина. Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы изучено не было. В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые применяли дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. В исследовании на здоровых добровольцах было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, которые применяли ламотриджин с или без габапентина, было выявлено, что габапентин не изменяет имеющийся уровень клиренса ламотриджина. Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга. Стабильная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15 % увеличивает концентрацию топирамата. Согласно данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. Совместное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сутки) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами судорог не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме. Согласно данным трех плацебо-контролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, наибольшая исследованная доза перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками. Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном приеме 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития, применяемого 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровым добровольцам, фармакокинетика лития не изменилась. Многократные пероральные дозы бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах, лишь привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина. В исследовании у здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшили площадь под кривой «концентрация — время» и C max ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцах при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина. В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/сутки), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сутки до 30 мг/сутки в течение 7 дней и их назначали еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось примерно 10 % уменьшение C max и AUC ламотриджина. Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N‑глюкуронида, лишь в минимальной степени может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. Согласно данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP2D6. Результаты экспериментов in vitro также позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон. Взаимодействие с гормональными контрацептивами. Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, которые применяли таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение площади под кривой «концентрация — время» и C max ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. Концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива), достигая концентрации в среднем примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. Согласно данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызвало уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и C max левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения уровня сывороточных фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, и эстрадиола в течение исследования показали подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных признаков овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на активность яичниковой овуляции неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» о дозировании для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе выше 300 мг не изучалось. Исследований других гормональных контрацептивов также не проводили. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Согласно данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Согласно данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг / 100 мг) уменьшало AUC и C max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы»). Согласно данным исследований, у здоровых добровольцев применение парацетамола в дозе 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и C min ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно. По результатам изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2), ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид-метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с ИК 50 показателями 53,8 µМ (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействие с участием лабораторных тестов. Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

Особые указания. Кожные высыпания. В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжёлых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения Эпилепталом®. К ним относились случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя. У взрослых, участвовавших в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжёлых кожных высыпаний составляет примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000). Частота тяжёлых кожных высыпаний у больных биполярными расстройствами составляет 1 на 1000. У детей риск возникновения серьёзных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По данным исследований применения ламотриджина, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных. У детей первые признаки кожных высыпаний могут ошибочно восприниматься как инфекция, поэтому врачам следует уделять внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии. Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, которые в анамнезе имели аллергию или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребёнка) и прекратить приём Эпилепталa®, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приёмом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности, который сопровождается различными системными проявлениями, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отёк лица, изменения крови, нарушения функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить приём Эпилепталa®. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит регрессирует, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжёлый характер. Пациентам, для которых ламотриджин был отменён в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя. Также были сообщения о реакциях фототоксичности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или при быстром титровании. Если у пациента с признаками фототоксичности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фототоксичность, связанную с применением ламотриджина, нужно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и принимать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств). Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA‑B*1502 даёт положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия, аномалии печёночной функции и свёртывания. Симптомы возникают обычно в течение 4 недель после начала лечения. ГЛГ может быть опасен для жизни. Пациентов следует предупредить о возможных симптомах, связанных с ГЛГ, и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае их возникновения во время лечения ламотриджином. Необходимо немедленно обследовать пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, и рассмотреть возможность диагноза ГЛГ. Если альтернативная этиология возникновения вышеуказанных симптомов не может быть установлена, терапию ламотриджином следует прекратить. Суицидальный риск. У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства, и существуют данные, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск. От 25 % до 50 % пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку, и они могут испытывать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в том числе Эпилептал®. При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска вследствие применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать на наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. При появлении таких признаков больные и те, кто за ними ухаживает, должны обратиться за медицинской помощью. Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. За пациентами, которые лечатся Эпилепталом® по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, а именно у имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и у пациентов, которые демонстрировали в значительной мере суицидальные намерения до начала лечения, может быть больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонностью к самоповреждению, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающие возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжёлыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов. Гормональные контрацептивы. Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев придётся повысить (путём титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые ещё не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами, так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина увеличить за несколько дней до или в течение недельного перерыва. Подробно о дозировании см. в подразделе «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина. Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина. Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг») (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность того, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенткам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения. Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2). Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретирующихся главным образом вышеуказанным путём. Поэтому применение Эпилепталa® с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например, с дофетилидом, не рекомендуется. Дигидрофолатредуктаза. Эпилептал® является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Эпилепталa® не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет. Нарушения функций почек. В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не менялись. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность. Пациенты, применяющие другие препараты, содержащие ламотриджин. Эпилептал® не применять пациентам, которые уже лечатся каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача. Синдром Бругада. У пациентов, применявших ламотриджин, наблюдались аритмогенная аномалия ST–T и типичная ЭКГ синдрома Бругада. Следует тщательно взвесить возможность применения ламотриджина пациентам с синдромом Бругада. Развитие у детей. Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей. Эпилепсия. Внезапное прекращение приёма Эпилепталa®, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приёма препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу Эпилепталa® следует уменьшать постепенно, не менее чем в течение 2 недель. По данным литературы, тяжёлые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Эпилепталом®. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, имеющих более чем 1 тип приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с ферментами-индукторами слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов. Биполярные расстройства. Дети (в возрасте до 18 лет). Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей (в возрасте до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами. Фертильность. Применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии Эпилепталa® на фертильность у людей нет. Тератогенность. Эпилептал® является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врождённых пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных, которым вводили дозы, меньшие дозы для человека 400 мг/сутки [в пересчёте на площадь поверхности тела (мг/м2)], показали токсическое влияние на развитие потомства (увеличение смертности, снижение массы тела, увеличение структурных изменений, нервно-поведенческие нарушения), однако не выявили тератогенного эффекта. Эпилептал® содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом. Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. При планировании беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может спровоцировать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка. В каждом случае следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП может повышать риск развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПЭП. Риск, связанный с применением ламотриджина. Беременность. Были получены постмаркетинговые данные исследования, в котором участвовали более 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В целом эти данные не свидетельствовали о значительном увеличении риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе оральных расщелин. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. В случае необходимости терапии Эпилепталом® в период беременности следует применять наименьшие возможные терапевтические дозы. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на дигидрофолатредуктазу и теоретически может повышать риск нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует взвесить необходимость приема фолиевой кислоты во время планирования и в ранние сроки беременности. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Известны случаи снижения концентрации ламотриджина в плазме в период беременности, что увеличивало риск потери контроля над приступами. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, что был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка. Период грудного вскармливания. Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, которые приводят к уровням ламотриджина у младенцев, достигающим 50 % от соответствующих уровней у матерей. Поэтому у некоторых грудных детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. Поэтому пользу от грудного вскармливания необходимо сравнивать с возможным риском возникновения побочного действия у ребенка. Если женщина решит кормить грудью во время терапии Эпилепталом®, ребенка следует контролировать на предмет выявления побочных эффектов, таких как седативный эффект, сыпь, недостаточная прибавка массы тела. Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

По данным двух исследований на добровольцах было установлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движением глаз, управлением телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в таких случаях.

Эпилептал® таблетки следует глотать целыми, не разжевывая и не разламывая. Если расчётная доза Эпилепталы® , например для применения детям (только эпилепсия) или пациентам с нарушением функций печени, не соответствует количеству действующего вещества в целых таблетках, необходимо назначить дозу, которая соответствует ближайшему меньшему количеству в целых таблетках. Повторное начало лечения. Когда пациенту, прекратившему лечение, назначают повторное начало лечения, нужно чётко установить необходимость увеличения поддерживающей дозы, поскольку существует риск возникновения сыпи из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше интервал между временем приёма предыдущей дозы, тем больше внимания нужно уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приёма ламотриджина превысил в 5 раз период полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу ламотриджина следует увеличить до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Эпилепсия. Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей старше 13 лет (таблица 2), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (таблица 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её последующего увеличения (см. раздел «Особенности применения»). В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП / лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 2. Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей старше 13 лет. Режим лечения 1-я и 2-я недели 3-я и 4-я недели Поддерживающая доза Монотерапия 25 мг/сутки (1 приём) 50 мг/сутки (1 приёма) 100–200 мг/сутки (за 1–2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недель до получения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия с вальпроатом натрия (ингибитором глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (приём по 25 мг через день) 25 мг/сутки (1 приёма) 100–200 мг/сутки (за 1–2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 25–50 мг каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение: – фенитоина, – карбамазепина, – фенобарбитала, – примидона, – рифампицина, – лопинавира/ритонавира 50 мг/сутки (1 приём) 100 мг/сутки (2 приёма) 200–400 мг/сутки (за 2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 100 мг каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 25 мг/сутки (1 приём) 50 мг/сутки (1 приём) 100–200 мг/сутки (за 1–2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 50–100 мг каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует назначать схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Таблица 3. Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для детей в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)**. Режим лечения 1-я и 2-я недели 3-я и 4-я недели Поддерживающая доза Монотерапия типичных абсанс 0,3 мг/кг/сутки (1 – 2 приёма в сутки) 0,6 мг/кг/сутки (1 – 2 приёма в сутки) 1 – 15 мг/кг/сутки (за 1 – 2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые 1 – 2 недель до получения оптимального ответа, максимум — 200 мг/сутки Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 0,15 мг/кг/сутки * (1 приём в сутки) 0,3 мг/кг/сутки (1 приём в сутки) 1 – 5 мг/кг/сутки (за 1 – 2 приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 0,3 мг/кг/сутки каждые 1 – 2 недель до получения оптимального ответа, максимум — 200 мг/сутки Дополнительная терапия без применения вальпроата, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение: – фенитоина, – карбамазепина, – фенобарбитала, – примидона, – рифампицина, – лопинавира/ритонавира 0,6 мг/кг /сутки (2 приёма) 1,2 мг/кг /сутки (2 приёма) 5 – 15 мг/кг /сутки (за 1 – 2 приёма) Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 1,2 мг/кг /сутки каждые 1 – 2 недель до получения оптимального ответа, максимум — 400 мг/сутки Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 0,3 мг/кг /сутки (1 – 2 приёма) 0,6 мг/кг /сутки (1 – 2 приёма) 1 – 10 мг/кг /сутки (за 1 – 2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 0,6 мг/кг /сутки каждые 1 – 2 недель до достижения оптимального ответа, максимум — 200 мг/сутки Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует назначать схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. * Если расчётная доза меньше 1 мг, принимать Эпилептал® не рекомендуется. ** Если расчётная доза ламотриджина не может быть достигнута при приёме целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей дозы целой таблетки. Чтобы обеспечить поддержание терапевтической дозы, нужно контролировать массу тела ребёнка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет нуждаются в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендованного диапазона. Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно прекратить и продолжить монотерапию Эпилепталом®. Следует иметь в виду, что, учитывая отсутствие таблеток Эпилепталы® в дозе 2 мг, правильно начать лечение для детей с массой тела менее 17 кг невозможно. Дети до 2 лет. Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные о применении ламотриджина детям до 1 месяца отсутствуют. Поэтому Эпилептал® не рекомендуется для применения детям до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии Эпилепталом®, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства». Биполярные расстройства. Взрослые (старше 18 лет). Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых (старше 18 лет) приведены в таблицах ниже. Следует придерживаться приведённого ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего приём других психотропных и/или противоэпилептических препаратов может быть прекращён при клинической целесообразности (см. таблицу 5). Из-за риска возникновения сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 4. Рекомендуемая схема увеличения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении взрослых (старше 18 лет) с биполярными расстройствами. Режим лечения 1-я и 2-я недели 3-я и 4-я недели 5-я неделя Целевая стабилизационная доза * (6-я неделя) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 25 мг /сутки (1 приём) 50 мг /сутки (1 – 2 приёма) 100 мг /сутки (1 – 2 приёма) 200 мг /сутки обычная целевая доза для получения оптимального ответа (1 – 2 приёма) В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сутки Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина — см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг /сутки (по 25 мг через день) 25 мг /сутки (1 приём) 50 мг /сутки (1 – 2 приёма) 100 мг /сутки — обычная целевая доза для получения оптимального ответа (1 – 2 приёма). Можно применять максимальную суточную дозу 200 мг в зависимости от клинического ответа Дополнительная терапия без применения вальпроата, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг /сутки (1 приём) 100 мг /сутки (2 приёма) 200 мг /сутки (2 приёма) 300 мг /сутки на 6-й неделе, повышая до 400 мг/сутки при необходимости на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (за 2 приёма) Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему наращивания дозы, рекомендуемую для сопутствующего применения вальпроата. * Целевая стабилизационная доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа. После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы применение других психотропных препаратов может быть прекращено согласно приведённой ниже схеме (см. таблицу 5). Таблица 5. Взрослые (старше 18 лет): поддерживающая стабилизационная доза при биполярных расстройствах после прекращения применения сопутствующих лекарственных средств. Режим лечения Текущая стабилизационная доза ламотриджина (до прекращения приёма) 1-я неделя (начинается с прекращения приёма) 2-я неделя 3-я неделя и далее * Прекращение приёма вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина При прекращении применения вальпроата стабилизационную дозу удваивают, не превышая уровня увеличения 100 мг/неделю 100 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживать дозу 200 мг/сутки (распределённую на 2 приёма) 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки Поддерживать дозу 400 мг/сутки Прекращение приёма индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эта схема лечения применяется при прекращении приёма: – фенитоина, – карбамазепина, – фенобарбитала, – примидона, – рифампицина, – лопинавира/ритонавира 400 мг/сутки 400 мг /сутки 300 мг /сутки 200 мг /сутки 300 мг/сутки 300 мг /сутки 225 мг /сутки 150 мг /сутки 200 мг/сутки 200 мг /сутки 150 мг /сутки 100 мг /сутки Прекращение приёма лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения применяется при прекращении приёма других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживать дозу, полученную при повышении дозы (200 мг/сутки), распределённую на 2 приёма (диапазон доз 100–400 мг) Пациентам, применяющим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза Эпилепталы® и её коррекция проводится на основе клинического состояния. * Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг/сутки. Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, основываясь на данных о взаимодействии лекарственных средств, можно рекомендовать нижеприведённую схему (см. таблицу 6). Таблица 6. Взрослые (старше 18 лет): изменение суточного дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. Режим лечения Текущая стабилизационная доза (до дополнительного назначения) 1-я неделя (начинается с дополнительного назначения) 2-я неделя 3-я неделя и далее Дополнительное назначение вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эту схему лечения следует применять в случае дополнительного назначения вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств 200 мг /сутки 100 мг /сутки Поддерживать дозу 100 мг/сутки 300 мг /сутки 150 мг /сутки Поддерживать дозу 150 мг/сутки 400 мг /сутки 200 мг /сутки Поддерживать эту дозу 200 мг/сутки Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эту схему лечения следует применять в случае дополнительного назначения нижеперечисленных препаратов без применения вальпроата: – фенитоин, – карбамазепин, – фенобарбитал, – примидон, – рифампицин, – лопинавир/ритонавир 200 мг /сутки 200 мг /сутки 300 мг /сутки 400 мг /сутки 150 мг /сутки 150 мг /сутки 225 мг /сутки 300 мг /сутки 100 мг /сутки 100 мг /сутки 150 мг /сутки 200 мг /сутки Дополнительное назначение лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эту схему лечения следует применять в случае дополнительного назначения других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживать дозу, достигнутую после режима повышения дозы (200 мг/сутки) (диапазон доз 100–400 мг/сутки) Пациентам, применяющим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять режим лечения, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата. Прекращение приёма ламотриджина пациентами с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать применение препарата можно сразу, без постепенного уменьшения дозы. Дети (до 18 лет). Эпилептал® не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение суицидальности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов. Женщины, применяющие гормональные контрацептивы. Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг / 150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (почти вдвое больше) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда этинилэстрадиол/левоноргестрел не принимали, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Не исключены дозозависимые побочные реакции. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей перерыва в приёме, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев придётся увеличить в 2 раза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с начала лечения гормональными контрацептивами доза ламотриджина увеличивалась от 50 до 100 мг/сутки еженедельно в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое увеличение дозы не будет необходимым. Измеряя концентрацию ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов, можно получить подтверждение, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю перерыва в приёме таблеток, контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Нужно рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недельного перерыва в приёме, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев придётся уменьшить до 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется суточную дозу ламотриджина уменьшать постепенно от 50 до 100 мг еженедельно (не более 25 % общей суточной дозы за неделю) в течение 3 недель, если согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение не будет назначено иначе. Измеряя концентрацию ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов, можно получить подтверждение, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить приём гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю перерыва в приёме таблеток, контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после окончательного прекращения приёма контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения приёма. Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы. Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведённым в таблицах выше. Начало и прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Коррекция рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна. Применение совместно с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к текущей терапии атазанавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приёма атазанавира/ритонавира — её уменьшение. Чтобы определить необходимость коррекции дозы ламотриджина, следует проводить контроль уровня ламотриджина в плазме крови до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к текущей терапии лопинавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — её уменьшение. Чтобы определить необходимость коррекции дозы ламотриджина, следует проводить контроль уровня ламотриджина в плазме до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Изменять дозу не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов младше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функций печени. Начальную дозу, титрационную дозу и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50 % для пациентов с умеренным (степень B по шкале Чайлд — Пью) и на 75 % — для пациентов с тяжёлым (степень C по шкале Чайлд — Пью) нарушением функций печени. Титрационная доза и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функций почек. При назначении пациентам препарата с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. При лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина основывается на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении пациентов со значительным нарушением функций почек следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приёме доз, которые в 10–20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические припадки и кома. Также у пациентов с передозировкой наблюдали удлинение интервала QRS на электрокардиограмме (задержка внутрижелудочковой проводимости). Расширение комплекса QRS более чем до 100 мс может быть связано с более тяжёлой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациент должен быть госпитализирован для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Терапия должна быть направлена на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дополнительное лечение назначается по клиническим показаниям, с учётом потенциального влияния на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). В случае кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на бикарбонат натрия, можно рассмотреть применение внутривенной липидной терапии. Нет опыта применения гемодиализа как терапии при передозировке. У 6 добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции при применении ламотриджина при лечении эпилепсии и биполярных расстройств основаны на данных, полученных из контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, и указаны в таблице 7 ниже. Частотные категории получены из контролируемых клинических исследований (монотерапии эпилепсии † и биполярного расстройства §). Там, где частотные категории отличаются по клиническим данным испытаний при эпилепсии и биполярном расстройстве, указывается наименьшая частота. Однако там, где нет контролируемых данных клинических испытаний, категории частот были получены из другого клинического опыта. Для оценки частоты возникновения побочного действия использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 7. Системы органов Побочные реакции Частота Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Гематологические отклонения 1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения») Лимфаденопатия 1, псевдолимфома кожи Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы Синдром гиперчувствительности 2 Гипогаммаглобулинемия Очень редко Неизвестно Психические нарушения Агрессивность, раздражительность Тики (моторные и/или фонетические), галлюцинации и спутанность сознания Ночные кошмары Часто Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны нервной системы Головная боль § Сонливость †§, бессонница †, головокружение †§, тремор †, тревожное состояние § Атаксия † Нистагм †, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения») Нарушения равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона 3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз †, повышение частоты приступов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Нарушения со стороны органов зрения Диплопия †, нечеткость зрения † Конъюнктивиты Нечасто Редко Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота †, рвота †, диарея †, сухость во рту § Часто Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени 4, печеночная недостаточность Очень редко Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Кожная сыпь 5 §† Алопеция, реакция фоточувствительности Синдром Стивенса — Джонсона § Токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром 2 Очень часто Нечасто Редко Очень редко Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом Неизвестно Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Артралгия § Волчаноподобные реакции Часто Очень редко Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость †, боль §, боль в спине § Часто Описание отдельных побочных реакций. 1 Гематологические отклонения и увеличение лимфатических узлов могут быть связаны или не связаны с лекарственной реакцией с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) / синдромом гиперчувствительности (см. «Особенности применения» и Нарушения со стороны иммунной системы). 2 О кожной сыпи также сообщалось как о части синдрома, известного как DRESS, связанного с системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические отклонения, нарушение функции печени и почек. Синдром может быть различной степени тяжести и может, редко, приводить к развитию ДВС-синдрома (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления повышенной чувствительности (например, лихорадка, увеличение лимфатических узлов) могут присутствовать даже до появления сыпи. Если такие признаки и симптомы присутствуют, пациент должен немедленно обратиться к врачу, а прием Эпилепталу® необходимо прекратить, если альтернативная этиология не может быть установлена. 3 Эти эффекты были зарегистрированы в ходе другого клинического опыта. Были сообщения, что ламотриджин может ухудшить симптомы паркинсонизма у пациентов с уже существующей болезнью Паркинсона, а также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этой патологии. 4 Печеночная дисфункция обычно наблюдается в связи с реакциями гиперчувствительности, но отдельные случаи были зарегистрированы без явных признаков повышенной чувствительности. 5 В клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Кожные высыпания привели к прекращению применения препарата у 2 % больных. Кожная сыпь, как правило, имела макулопапулезный характер, появлялась в течение восьми недель после начала лечения и регрессировала при прекращении применения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых жизнеугрожающих кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Хотя большинство пациентов выздоравливает после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы; в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Были сообщения об уменьшении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не идентифицирован. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в упаковке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» (отпускается по рецепту врача), и в контексте описанной задачи это указание на отпуск по рецепту. Если у вас есть текст инструкции к препарату, пришлите его целиком, и я переведу его с сохранением всех плейсхолдеров и медицинской терминологии.

ОАО «Фармак». Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.