Ензалутамід-Віста 80 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНЗАЛУТАМИД-ВИСТА (ENZALUTAMID-VISTA)

действующее вещество: энзалутамид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит энзалутамида 40 мг или 80 мг; вспомогательные вещества: метакрилатный сополимер (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (E 172), тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: для дозировки 40 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, желтого цвета, с тиснением 40 с одной стороны; для дозировки 80 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, желтого цвета, с тиснением 80 с одной стороны.

Антагонисты гормонов и родственные средства, антиандрогены. Код АТХ L02B B04. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на клетках. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, не определяемые, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов. Фармакодинамические свойства. В ходе III фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось не менее чем 50-процентное снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем. В ходе III фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50 % снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших плацебо: 78 % против 3,5 % (разница – 74,5 %, р < 0,0001). В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50 % снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших бикалутамид: 82,1 % против 20,9 % (разница – 61,2 %, р < 0,0001). В исследовании с участием одной когорты пациентов (9785-CL-0410), ранее получавших в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизон), у 22,4 % пациентов было зарегистрировано ≥ 50 % снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. В соответствии с предшествующим анамнезом химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА ≥ 50 % составила 22,1 % и 23,2 % в группе без предшествующей химиотерапии и в группе применения химиотерапии соответственно. В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой применения бикалутамида: 81,3 % и 31,3 % соответственно (разница = 50 %, р < 0,0001). В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой плацебо: 76,3 % и 2,4 % соответственно (разница – 73,9 %, р < 0,0001). Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с метастатическим раком предстательной железы при прогрессировании заболевания на фоне андрогендепривационной терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL участвовали пациенты, не получавшие лечения с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM участвовали пациенты, которые получали до этого доцетаксел; исследование PROSPER включало пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Кроме того, эффективность у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) также была установлена в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Все пациенты получали аналог ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию. В исследуемой группе энзалутамид применяли перорально в дозе 160 мг в сутки. В 4 клинических исследованиях (ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также разрешалось, но не требовалось применение преднизолона (максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза). Независимые изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Поэтому в четырех исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, соответствующих критериям выбывания из исследования, как указано ниже для каждого исследования. Исследование 9785-CL-0335 (ARCHES) (пациенты с мГЧРПЖ). В исследование ARCHES было включено 1150 пациентов с мГЧРПЖ, рандомизированных в соотношении 1:1 для лечения энзалутамидом плюс АДТ или плацебо плюс АДТ (АДТ, определенная как аналог ЛГРГ или билатеральная орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид по 160 мг один раз в сутки (N = 574) или плацебо (N = 576). Пациенты с метастатическим раком предстательной железы, подтвержденным положительным результатом радиологического исследования (на заболевание костей) или зафиксированными метастатическими поражениями, установленными на КТ или МРТ (для мягких тканей), соответствовали критериям включения. Пациенты, у которых распространение заболевания ограничивалось регионарными тазовыми лимфатическими узлами, в исследование не включались. Пациенты могли получать до 6 циклов терапии доцетакселом в течение 2 месяцев с первого дня применения лекарственного средства без каких-либо признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения терапии доцетакселом. Из исследования исключались пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в мозг или активными лептоменингеальными заболеваниями, либо с наличием судорог в анамнезе или наличием любых расстройств, которые могут способствовать судорожному приступу. Демографические и исходные характеристики участников в двух группах лечения были хорошо сбалансированы. Средний возраст при рандомизации составил 70 лет в обеих группах терапии. Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (80,5 %); 13,5 % были монголоидной расы и 1,4 % – негроидной расы. В начале исследования оценка состояния по критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составила 0 для 78 % и 1 для 22 % пациентов. Участников стратифицировали по низкой и высокой степени патологического процесса и предшествующей терапии доцетакселом при раке предстательной железы. 37 % пациентов имели низкую степень заболевания, а 63 % пациентов имели высокую степень патологического процесса. 82 % пациентов не получали предшествующей терапии доцетакселом, 2 % – получили 1–5 циклов и 16 % – 6 предыдущих циклов. Параллельная терапия доцетакселом не разрешалась. Показатель выживаемости без радиографической прогрессии (рБПВ), основанный на независимом центральном осмотре, был основной конечной точкой, определенной как время от рандомизации до первых объективных доказательств рентгенографического прогрессирования заболевания или летального исхода (по любой причине от времени рандомизации до 24 недель с момента прекращения приема лекарственного средства), в зависимости от того, что произошло раньше. Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска рБПВ на 61 % по сравнению с плацебо [HR = 0,39 (95 % ДИ: 0,30, 0,50); р < 0,0001]. Последовательные результаты рБПВ наблюдались у пациентов с высокой или низкой степенью заболевания и у пациентов с предшествующей терапией доцетакселом и без нее. Медиана времени до рБПВ не была достигнута в группе энзалутамида и составила 19 месяцев (95 % ДИ: 16,6, 22,2) в группе плацебо. Основными вторичными конечными точками эффективности, оцененными в исследовании, были время до прогрессирования по уровню ПСА, время начала новой противоопухолевой терапии, уровень неопределяемого ПСА (снижение до < 0,2 мкг/л) и уровень объективного ответа (RECIST 1.1 на основе независимого осмотра). Для всех этих вторичных конечных точек было продемонстрировано статистически значимое улучшение у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Еще одной основной вторичной конечной точкой эффективности, оцениваемой в исследовании, был показатель общей выживаемости. В предварительно определенном итоговом анализе общей выживаемости, проведенном, когда зарегистрировано 356 летальных случаев, продемонстрировано статистически значимое снижение риска летального исхода на 34 % в группе пациентов, рандомизированно отобранных для приема энзалутамида, по сравнению с группой, рандомизированной для приема плацебо [HR = 0,66, (95 % ДИ: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Среднее время общей выживаемости не было достигнуто ни в одной группе лечения. Расчетное среднее время наблюдения для всех пациентов составило 44,6 месяца. Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатическим КРРПЖ). В исследование PROSPER было включено 1401 пациентов с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением; эти пациенты продолжали андрогендепривационную терапию (АДТ; применение аналога ЛГРГ или предшествующая билатеральная орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании было необходимо время удвоения уровня ПСА ≤ 10 месяцев, уровень ПСА ≥ 2 нг/мл и подтверждение неметастатического заболевания при централизованной независимой слепой оценке (ЦНСО). В исследовании было разрешено участие пациентам с сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим средства, снижающие судорожный порог. Из исследования были исключены пациенты с судорожными приступами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или те, кто ранее получал некоторые лекарственные средства по поводу рака предстательной железы (то есть химиотерапию, кетоконазол, абиратерона ацетат, аминоглутетимид и/или энзалутамид). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациенты были стратифицированы по времени удвоения уровня простат-специфического антигена (ПСА) (ВУПСА) (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев) и применению остеомодифицирующих средств (да или нет). Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составила 74 лет в группе энзалутамида и 73 лет в группе плацебо. Большинство пациентов (примерно 71 %) в исследовании были европеоидной расы; 16 % – монголоидной расы, 2 % – негроидной расы. У 81 % пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0, а у 19 % пациентов – составила 1. Выживаемость без метастазирования (ВБМ) была первичной конечной точкой, определявшейся как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования или летального исхода в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографического прогрессирования, в зависимости от того, какое событие произошло первым. Основные вторичные конечные точки, оцениваемые в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии. При применении энзалутамида было продемонстрировано статистически достоверное снижение относительного риска рентгенографического прогрессирования или летального исхода на 71 % по сравнению с плацебо [ВР = 0,29 (95 % ДИ: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Медиана ВБМ составила 36,6 месяца (95 % ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 14,7 месяца (95 % ДИ: 14,2–15) в группе плацебо. Сопоставимые результаты ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, стратифицированных по ВУПСА (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев), демографическому региону (Северная Америка, Европа, другие регионы), возрасту (< 75 лет или ≥ 75 лет), предшествующему применению остеомодифицирующих лекарственных средств (да или нет). Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после регистрации 466 летальных случаев, показал статистически значимое улучшение общей выживаемости у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, со 26,6 % снижением риска летального исхода [коэффициент риска (HR) = 0,734, (95 % ДИ: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Медиана времени наблюдения составила 48,6 и 47,2 месяца для групп энзалутамида и плацебо соответственно. 33 % пациентов, получавших энзалутамид, и 65 % пациентов, получавших плацебо, прошли по меньшей мере один последующий цикл противоопухолевой терапии, что может продлить общую выживаемость. Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93 % по сравнению с плацебо [ВР = 0,07 (95 % ДИ: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составила 37,2 месяца (95 % ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,8, 4) в группе плацебо. Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное удлинение времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [ВР = 0,21 (95 % ДИ: 0,17‑0,26), p < 0,0001]. Медиана времени до первого применения новой противоопухолевой терапии составила 39,6 месяца (95 % ДИ: 37,7–НД) в группе энзалутамида и 17,7 месяца (95 % ДИ: 16,2‑19,7) в группе плацебо. Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (пациенты с неметастатическим / метастатическим КРРПЖ, не получавшие химиотерапию). В исследование STRIVE было включено 396 пациентов с КРРПЖ (неметастатическим или метастатическим), имевших подтвержденное (серологически или рентгенологически) прогрессирование заболевания, несмотря на первичную андрогендепривационную терапию; больные были рандомизированы на прием либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 198), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 198). ВБП (выживаемость без прогрессирования) была установлена основной конечной точкой, определявшейся как время от рандомизации до первых объективных доказательств прогрессии по рентгенологическим данным, ПСА-прогрессии или летального исхода во время исследования. Медиана ВБП составила 19,4 месяца (95 % ДИ: 16,5, не достигнуто) в группе энзалутамида по сравнению с 5,7 месяца (95 % ДИ: 5,6, 8,1) в группе бикалутамида [HR = 0,24 (95 % ДИ: 0,18, 0,32), р < 0,0001]. Значимое преимущество энзалутамида по сравнению с бикалутамидом и стабильное улучшение ВБП наблюдались во всех предварительно определенных подгруппах пациентов. Из подгруппы пациентов с неметастатическим КРРПЖ (N = 139) у 19 из 70 (27,1 %) лиц, получавших энзалутамид, и у 49 из 69 (71 %) лиц, получавших бикалутамид, регистрировали ВБП (всего 68 случаев). Соотношение риска составило 0,24 (95 % ДИ: 0,14, 0,42), а медиана периода ВБП не была достигнута в группе энзалутамида против 8,6 месяца в группе бикалутамида. Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты с метастатическим КРРПЖ, не получавшие химиотерапию). В исследование TERRAIN было включено 375 пациентов с метастатическим КРРПЖ, не получавших химио- и антиандрогенной терапии. Они были рандомизированы на прием либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 184), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 191). Медиана ВБП составила 15,7 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, против 5,8 месяца для пациентов, получавших бикалутамид [HR = 0,44 (95 % ДИ: 0,34, 0,57), р < 0,0001]. Выживаемость без прогрессирования была определена по объективным рентгенологическим данным о прогрессировании заболевания путем независимого центрального осмотра связанных со скелетом событий, начала новой противоопухолевой терапии или летального исхода по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше. Стабильное улучшение ВБП наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов. Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты с КРРПЖ, не получавшие химиотерапию). Всего 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами, не получавших химиотерапии, были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 872) или плацебо 1 раз в сутки (N = 845). В исследование включались пациенты с висцеральными расстройствами, с наличием в анамнезе умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс I или II хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)], и пациенты, принимавшие лекарственные средства, которые могут снижать судорожный порог. Из исследования исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, вызванной раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии, осложнение со стороны костей или клинического прогрессирования) и начала либо цитотоксической терапии, либо лечения другим исследуемым средством, или до развития непереносимой токсичности. Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 71 год (42–93 лет), а расовое распределение было таким: европейцы составляли 77 %, азиаты – 10 %, афроамериканцы – 2 %, представители других или неустановленных рас – 11 %. У 68 % отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности ECOG, а у 32 % пациентов отмечался балл 1 по шкале ECOG. У 67 % пациентов исходная оценка боли составила 0–1 (отсутствие симптомов), а у 32 % пациентов – 2–3 (умеренные симптомы) при оценке по краткому опроснику о боли (сокращенная форма) (усиление боли за прошедшие 24 часов по шкале от 0 до 10). Приблизительно у 45 % пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12 % пациентов отмечались висцеральные (легкие и/или печень) метастазы. Составными первичными точками показателей эффективности были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рБПВ). В дополнение к первичным точкам эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, наилучшим общим ответом со стороны мягких тканей, временем до первого костного осложнения, ПСА-ответом (снижение ≥ 50 % от исходного уровня), периодом прогрессии по уровню ПСА и периодом ухудшения общего балла по шкале FACT-P. Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых исследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и/или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии. В промежуточном анализе общей выживаемости при летальном исходе 540 пациентов было показано, что при лечении энзалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска летального исхода на 29,4 % [соотношение рисков (СР) = 0,706 (95 % ДИ: 0,60; 0,84), р < 0,0001]. Обновленный анализ проводился при наличии 784 летальных случаев. Результаты обновленного анализа выживаемости (средний период выживания составил 35,3 и 31,3 месяца соответственно [СР = 0,77 (95 % ДИ: 0,67; 0,88), р < 0,0002]) соответствовали данным промежуточного анализа (средний период выживаемости составил 32,4 и 30,2 месяца соответственно [СР = 0,71 (95 % ДИ: 0,60; 0,84), р < 0,00041]). В обновленном анализе 52 % пациентов, принимавших энзалутамид, и 81 % пациентов, принимавших плацебо, проходили лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, что может удлинять период общей выживаемости. Заключительный анализ пятилетних данных исследования PREVAIL показал, что у пациентов, получавших энзалутамид, сохранялось статистически значимое увеличение показателя общей выживаемости (ОВ) по сравнению с таковым у пациентов группы плацебо [HR = 0,835, (95 % ДИ: 0,75, 0,93); р-значение = 0,0008], несмотря на то, что 28 % пациентов, получавших плацебо, переходили на энзалутамид. Пятилетний показатель ОВ составил 26 % для группы энзалутамида по сравнению с 21 % для группы плацебо. В запланированном анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или летального исхода на 81,4 % в группе энзалутамида [СР = 0,19 (95 % ДИ: 0,15; 0,23), р < 0,0001]. Прогрессия отмечалась у 118 (14 %) пациентов, получавших лечение энзалутамидом, и у 321 (40 %) пациентов, получавших плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95 % ДИ: 3,7; 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ отмечалось во всех ранее определенных подгруппах пациентов (например, возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, заболевание внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рБПВ во время наблюдения было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения со сниженным риском радиографической прогрессии или летального исхода на 69,3 % в группе энзалутамида [СР = 0,31 (95 % ДИ: 0,27; 0,35), р < 0,0001]. Медиана рБПВ составила 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо. В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось по таким проспективно определенным конечным точкам. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, и 10,8 месяца для пациентов, получавших плацебо [СР = 0,35; (95 % ДИ: 0,3; 0,4), р < 0,0001]. Пациенты из группы энзалутамида с измеримым заболеванием на исходном уровне и имеющимся объективным ответом со стороны мягких тканей составили 58,8 % (95 % ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5 % (95 % ДИ: 3; 7,7) пациентов, получавших плацебо. Абсолютная разница в объективном ответе со стороны мягких тканей между пациентами группы энзалутамида и плацебо составила 53,9 % [(95 % ДИ: 48,5; 59,1), р < 0,0001]. Полный ответ отмечался у 19,7 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1 % пациентов, получавших плацебо, а частичный ответ отмечался у 39,1 % пациентов, получавших энзалутамид, против 3,9 % пациентов, получавших плацебо. Энзалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28 % [СР = 0,718 (95 % ДИ: 0,61; 0,84), р < 0,0001]. Осложнение со стороны костей определяется как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавление костного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнений со стороны костей, из которых 389 случаев (66,3 %) – вследствие лучевой терапии, 79 случаев (13,5 %) – сдавление спинного мозга, 70 случаев (11,9 %) – патологический костный перелом, 45 случаев (7,6 %) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случаев (3,7 %) – хирургия на костной ткани. У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определявшийся как снижение ≥ 50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 78 % против 3,5 % (отличие = 74,5 %, р < 0,0001). Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям PCWG2 составила 11,2 месяца у пациентов группы энзалутамида и 2,8 месяца – у пациентов группы плацебо [СР = 0,17 (95 % ДИ: 0,15; 0,2), р < 0,0001]. Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37,5 % по сравнению с плацебо (р < 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 месяца в группе энзалутамида и 5,6 месяца в группе плацебо. Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатической карциномой предстательной железы, получавшие химиотерапию). Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксел и которым проводили орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группы применения энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 800) или плацебо 1 раз в сутки (N = 399). Пациенты могли принимать преднизон, но это не было обязательным (максимальная суточная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или до развития непереносимой токсичности или выбывания. Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 69 лет (41–92 года), а расовое распределение было таким: 93 % пациентов составляли европейцы, 4 % – афроамериканцы, 1 % – азиаты и 2 % – представители других рас. У 91,5 % пациентов отмечался балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0–1, а 8,5 % пациентов имели балл 2 по шкале ECOG; у 28 % пациентов балл по оценке краткого опросника о возникновении боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за прошедшие 24 часов, определявшееся в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91 %) отмечались метастазы в кости, а у 23 % – висцеральные поражения легких и/или печени. При включении в исследование у 41 % пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, тогда как у 59 % пациентов отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным. При включении в исследование 51 % пациентов получали бисфосфонаты. Из исследования AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. раздел «Побочные реакции»), пациенты, принимавшие средства, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в прошлом, сердечная недостаточность (класс III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при отсутствии фракции выброса ≥ 45 %), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма). Предусмотренный протоколом промежуточный анализ после 520 летальных случаев показал статистически значимое преимущество применения энзалутамида в отношении общей выживаемости. В исследовании отмечалось статистически клинически значимое преимущество для пациентов, принимавших энзалутамид, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медиана периода выживаемости составила 18,4 и 13,6 месяца соответственно), [СР = 0,63 (95 % ДИ: 0,53; 0,75), р < 0,0001]. В дополнение к улучшению общей выживаемости, в пользу энзалутамида свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани); было отмечено преимущество энзалутамида и по данным множественного тестирования были показаны статистически значимые результаты. Радиографическая выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,40 (95 % ДИ: 0,35; 0,47), р < 0,0001]. Анализ включал 216 случаев летальных исходов без документального подтверждения прогрессирования болезни и 645 случаев документально подтвержденного прогрессирования, 303 из которых (47 %) были связаны с мягкими тканями, 268 (42 %) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11 %) были связаны с поражением мягких и костной тканей. Подтвержденное снижение ПСА на 50 % или 90 % отмечалось у 54 % и 24,8 % соответственно для пациентов, применявших энзалутамид, и у 1,5 % и 0,9 % соответственно для пациентов, получавших плацебо (р < 0,0001). Среднее время прогрессирования по уровню ПСА составило 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 3 месяца – у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,25 (95 % ДИ: 0,20; 0,30), р < 0,0001). Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составила 16,7 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,69 (95 % ДИ: 0,57; 0,84), р < 0,0001). Осложнение со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменении противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 277 из которых (62 %) – лучевая терапия костей, 95 (21 %) – компрессия спинного мозга, 47 (10 %) – патологические переломы костей, 36 (8 %) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7 (2 %) – оперативное вмешательство на кости. Исследование 9785-CL-0410 (энзалутамид после абиратерона у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы CRPC). В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, которые получали энзалутамид (160 мг один раз в сутки) после того, как прошли курс лечения продолжительностью не менее 24 недель с применением абиратерона ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составила 8,1 месяца (95 % ДИ: 6,1; 8,3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как ≥ 50 % снижение по сравнению с исходным) отмечался у 22,4 % пациентов (95 % ДИ: 17; 28,6). Для 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составила 7,9 месяца (95 % ДИ: 5,5; 10,8). Ответ ПСА отмечался у 23,2 % пациентов (95 % ДИ: 13,9; 34,9). Для 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составила 8,1 месяца (95 % ДИ: 5,7; 8,3). Ответ ПСА отмечался у 22,1 % пациентов (95 % ДИ: 15,6; 29,7). У некоторых пациентов было зарегистрировано ограниченный ответ на лечение энзалутамидом после абиратерона, хотя причина этого факта в настоящее время неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором энзалутамид и абиратерон необходимо последовательно применять для достижения оптимальных результатов. Пациенты пожилого возраста. Из 4403 пациентов, получавших энзалутамид в исследованиях III фазы, 3451 пациентов (7 8 %) были в возрасте от 65 лет, в т. ч. 1540 пациентов (3 5 %) – в возрасте старше 75 лет. У пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких различий в отношении безопасности и эффективности применения энзалутамида. Фармакокинетика. Энзалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость лекарственного средства увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридов и эмульгатора / сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицеридах. Фармакокинетику энзалутамида изучали у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T 1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном применении энзалутамид кумулируется примерно в 8,3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1,25). Выведение энзалутамида в основном осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и энзалутамид. Абсорбция. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) энзалутамида у пациентов отмечалась через 1‑2 часа после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивалось как минимум на уровне 84,2 %. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеинов или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (Сmax) энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации (CV) 23 %) и 12,7 мкг/мл (CV 30 %) соответственно. Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания энзалутамида. В ходе клинических исследований энзалутамид применяли независимо от приема пищи. Распределение. Средний объем распределения энзалутамида (V/F) у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (29 % CV). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных (грызунах) показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Энзалутамид на 97–98 % связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы крови на 95 %. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота). Метаболизм. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксиэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не оказывает клинически значимого влияния на фермент CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение. Средний видимый клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/час. При пероральном приеме меченного 14 C-энзалутамида на 77-й день после введения выводилось 84,6 % радиоактивной дозы: 71 % выводилось почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6 % выводилось через кишечник (0,39 % дозы энзалутамида в неизмененном виде). Данные лабораторных исследований in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или ОСТ1, и N-десметилэнзалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP. По данным лабораторных исследований энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1. Линейность. В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значения стабильного уровня Cmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более чем 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня. Почечная недостаточность. Исследования применения энзалутамида пациентам с почечной недостаточностью не проводили. Из клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг мг/дл). Согласно популяционному анализу фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучали у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Маловероятно, что энзалутамид будет выводиться в значительной мере с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на концентрацию энзалутамида или его активного метаболита. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10,4 суток по сравнению с 4,7 суток), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжелой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Чайлд–Пью соответственно) и у 22 пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5 % и 24 % соответственно, значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29 % и снижались на 11 % соответственно, а значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивались на 5 % и снижались на 41 % соответственно по сравнению с контрольной группой. AUC и Cmax несвязанного энзалутамида и несвязанных активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени повышались на 14 % и 19 % соответственно, AUC и Cmax у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14 % и снижались на 17 % соответственно, AUC и Cmax у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышались на 34 % и снижались на 27 % соответственно по сравнению с контрольной группой. Раса. Большинство пациентов, участвовавших в контролируемых клинических исследованиях (> 75 %), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае, клинически значимых различий между популяциями не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида в зависимости от расы пациентов недостаточно. Пациенты пожилого возраста. Не отмечалось клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Клинические характеристики. Показания: – метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ) у взрослых мужчин, в комбинации с андрогендепривационной терапией; – неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин с высоким риском прогрессирования; – метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неэффективной андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии; – метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксел. Противопоказания: Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. Противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень энзалутамида: Ингибиторы CYP2C8. Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг два раза в сутки), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 326 %, а Cmax энзалутамида уменьшался на 18 %. Значения AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивались на 77 %, а показатель Cmax снижался на 19 %. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью энзалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременно принимать мощный ингибитор CYP2C8, следует уменьшить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ингибиторы CYP3A4. Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в сутки) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 41 %, тогда как значения Cmax не менялись. Показатель AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивался на 27 %, тогда как Cmax оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства с ингибиторами CYP3A4 не требуется коррекция дозы. CYP2C8 и индукторы CYP3A4. После перорального применения умеренного индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора фермента CYP3A4 рифампицина (600 мг один раз в сутки ежедневно) у здоровых мужчин AUC энзалутамида и активного метаболита уменьшилась на 37 %, а Cmax не менялась. При одновременном применении лекарственного средства с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Потенциал энзалутамида оказывать влияние на экспозицию других лекарственных средств. Индукторы ферментов. Энзалутамид является мощным индуктором ферментов, который повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск повышенного образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5’-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (относится к UGTs, – глюкуронид-конъюгирующим ферментам). Некоторые транспортеры также могут быть индуцированы, например, белок мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), и органический анион-транспортирующий полипептид 1В1 (ОАТР1В1). Исследования in vivo показали, что энзалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение энзалутамида (160 мг один раз в сутки) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86 %, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56 % и к снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19) на 70 %. Также возможна индукция UGT1А1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы применение энзалутамида (160 мг один раз в сутки) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (75 мг/м 2 путем инфузии каждые 3 недель). AUC доцетаксела уменьшилась на 12 % [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0,882 (90 % ДИ: 0,767, 1,02)], тогда как Cmax уменьшилась на 4 % [СГО = 0,963 (90 % ДИ: 0,834, 1,11)]. Также ожидается взаимодействие с нижеуказанными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск поражения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно применяли индукторы ферментов. К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с энзалутамидом, относятся следующие группы средств: анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые средства (например, кабазитаксел); противоэпилептические средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); антипсихотические лекарственные средства (например, галоперидол); антитромботические средства (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел); бета-блокаторы (например бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные лекарственные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммуносупрессанты (например, такролимус); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол); статины, метаболизирующиеся ферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные лекарственные средства (например, левотироксин). Полностью индукционные свойства энзалутамида могут проявляться примерно через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации энзалутамида в плазме крови, хотя некоторое индукционное влияние может проявляться и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные средства, которые являются субстратами CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличение действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом скорректировать дозы. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток, см. раздел «Способ применения и дозы»), влияние на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении применения энзалутамида может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственных средств. Субстраты CYP1A2 и CYP2C8. Энзалутамид (160 мг один раз в сутки) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20 %, тогда как Cmax снижается на 18 %. AUC и Cmax кофеина снижаются на 11 % и 4 % соответственно. Если субстраты CYP1A2 или CYP2C8 применять с энзалутамидом, коррекция дозы не требуется. Субстраты P-гликопротеина. Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Умеренное ингибирующее действие энзалутамида в равновесном состоянии на Р-гликопротеин наблюдалось в исследовании с участием пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу пробного субстрата Р-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (сопутствующее введение с последующим приемом 160 мг энзалутамида один раз в сутки не менее 55 суток). AUC и Cmax дигоксина возросли на 33 % и 17 % соответственно. Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с энзалутамидом, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Субстраты белков резистентности рака молочной железы BCRP. В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимого изменения экспозиции розувастатина, субстрата пробного белка резистентности рака молочной железы (BCRP) у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (сопутствующее применение с последующим приемом 160 мг энзалутамида один раз в сутки не менее 55 суток). AUC розувастатина уменьшилась на 14 %, тогда как Cmax увеличилась на 6 %. Нет необходимости в коррекции дозы, если субстрат BCRP использовать одновременно с энзалутамидом. Субстраты белков мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1). На основании данных лабораторных исследований in vitro невозможно исключить ингибирование MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное влияние на данный момент неизвестно. Лекарственные средства, удлиняющие интервалы QT. В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать риски одновременного применения лекарственного средства с средствами, удлиняющими интервал QT, а также лекарственными средствами, при применении которых возможно возникновение аритмии типа torsade de pointes, такими как антиаритмические средства класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т. д. (см. раздел «Особенности применения»). Влияние пищи на экспозицию энзалутамида. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания энзалутамида. Особенности применения. Риск развития судорог. Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о продолжении терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом отдельном случае индивидуально. Синдром обратимой задней энцефалопатии. В ходе применения пациентами лекарственного средства редко сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром обратимой задней энцефалопатии – это обратимое неврологическое заболевание, возникающее редко. Оно характеризуется такими быстро развивающимися симптомами: судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, предпочтительно результатами МРТ. При подтвержденном диагнозе следует прекратить прием лекарственного средства. Другие первичные злокачественные новообразования. В клинических исследованиях сообщали о случаях другого первичного злокачественного новообразования у пациентов, получавших энзалутамид. В клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших энзалутамид, чаще всего сообщали о случаях рака мочевого пузыря (0,3 %), аденокарциномы толстой кишки (0,2 %), переходноклеточного рака (0,2 %) и переходноклеточного рака мочевого пузыря (0,1 %). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если во время лечения энзалутамидом появляются признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопической гематурии или другие симптомы, такие как дизурия или императивное мочеиспускание. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно применяемых с энзалутамидом. В целом следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами ключевых метаболизирующих ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме крови сделать сложно, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумаринообразных антикоагулянтов. При одновременном применении лекарственного средства с антикоагулянтами, метаболизирующимися CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку применение энзалутамида таким пациентам не изучали. Тяжелая печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения лекарственного средства, что, возможно, связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может потребоваться больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также времени для начала и снижения индукции ферментов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. В исследования III фазы не включали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или пациентов с нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса III–IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥ 45 %, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует принимать во внимание при назначении лекарственного средства таким пациентам. Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с удлиненным интервалом QT или с факторами риска удлинения интервала QT, а также у больных, принимающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, способствующими развитию удлиненного интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед назначением лекарственного средства должен оценить соотношение польза / риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение с химиотерапией. Безопасность и эффективность одновременного применения лекарственного средства с цитотоксической химиотерапией не оценивались. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетаксела. Реакции гиперчувствительности. При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, проявлявшиеся симптомами, включая сыпь, отек лица, языка, отек губ и глотки (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи при применении энзалутамида. При назначении энзалутамида пациентам следует сообщать о указанных признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит 16,25 мг натрия (таблетки по 40 мг) и 32,5 мг (таблетки по 80 мг). Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету. Применение в период беременности или кормления грудью. Отсутствуют данные о применении энзалутамида женщинам в период беременности, данное лекарственное средство не предназначено для женщин репродуктивного возраста. Лекарственное средство может причинить вред нерожденному ребенку или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной. Контрацепция для мужчин и женщин. Неизвестно, присутствуют ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет половые отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения энзалутамида следует использовать презервативы и другие эффективные методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности. Беременность и лактация. Энзалутамид не следует применять женщинам. Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста (см. раздел «Противопоказания»). Неизвестно, присутствует ли энзалутамид в грудном молоке женщин. Однако энзалутамид и/или его метаболиты присутствуют в молоке крыс. Способность к оплодотворению. Исследования на животных показали, что энзалутамид влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Исследование влияния энзалутамида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако энзалутамид может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, поскольку сообщалось о психических и неврологических побочных реакциях, включая судороги (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщать о возможных психических или неврологических нежелательных реакциях, которые могут возникнуть во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Способ применения и дозы. Рекомендуемая доза энзалутамида составляет 160 мг (4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг или 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг) внутрь 1 раз в сутки. Медикаментозная кастрация с использованием аналога лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон ЛГРГ, должна быть продолжена во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию. Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разжевывать, растворять или делить, их следует глотать целиком, запивая водой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать с пищей или без нее. Если пациент пропустил прием лекарственного средства в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее до обычного времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день со обычной суточной дозы. Если у пациента развивается токсичность (III степени и выше) или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов (до уровня II степени токсичности и ниже), а затем, если это оправдано, возобновить прием в той же или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг). Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8. По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо уменьшить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу энзалутамида следует вернуть к дозе, которую принимали до начала терапии сильным ингибитором CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С соответственно по классификации Чайлд–Пью), хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался удлиненный период полувыведения препарата (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»). Почечная недостаточность. Отсутствует необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Дети. Энзалутамид не применять детям, поскольку терапевтические показания предусматривают лечение взрослых мужчин с карциномой предстательной железы и мГЧРПЖ. Способ введения. Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разжевывать, растворять или делить, их следует глотать целиком, запивая водой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать с пищей или без нее. Дети. Лекарственное средство не применять детям. Передозировка. Симптомы. При передозировке у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог. Лечение. Антидота энзалутамида не существует. Лечение энзалутамидом следует прекратить в случае передозировки и принять соответствующие меры, учитывая, что период полувыведения составляет 5,8 суток. Побочные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями были астения / утомляемость, приливы, гипертензия, переломы и падения. Другие важные побочные реакции включали ишемическую болезнь сердца и судороги. Судороги возникали у 0, 5 % пациентов, получавших энзалутамид, и у 0,2 % пациентов, получавших плацебо, и у 0,3 % пациентов, получавших бикалутамид. При лечении энзалутамидом редко наблюдались случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). Ниже приведены побочные реакции, распределенные по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции в каждой группе приводятся в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или в пострегистрационном наблюдении. Система организма в соответствии с классификацией MedDRA – Частота: Со стороны крови и лимфатической системы – нечасто: лейкопения, нейтропения; неизвестно*: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы – неизвестно*: отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки. Со стороны психики – часто: тревожность; нечасто: зрительные галлюцинации. Со стороны нервной системы – часто: головная боль, нарушения памяти, амнезия, нарушения внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног; нечасто: когнитивные расстройства, судороги 1; неизвестно*: синдром обратимой задней энцефалопатии. Со стороны сердца – часто: ишемическая болезнь сердца 2; неизвестно*: удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Со стороны сосудов – очень часто: приливы, гипертензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта – неизвестно*: тошнота, рвота, диарея. Со стороны кожи и подкожной клетчатки – часто: сухость кожи, зуд; неизвестно*: мультиформная эритема, высыпания. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани – очень часто: переломы**; неизвестно*: миалгия, спазмы мышц, мышечная слабость, боль в спине. Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез – часто: гинекомастия. Общие расстройства и реакции в месте введения – очень часто: астения / утомляемость. Травмы, отравления и процедурные осложнения – очень часто: падения. * Спонтанные случаи из пострегистрационного наблюдения. 1 По оценке с использованием узкого термина SMQ «судороги», включая судороги, большие судорожные припадки, комплексные парциальные судороги, парциальные судороги и эпилептический статус. Включая редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к летальному исходу. 2 По оценке с использованием узких терминов SMQ «Инфаркт миокарда» и «Другие виды ишемической болезни сердца», включая такие определенные термины, которые используются для обозначения побочных реакций, наблюдаемых как минимум у двух пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий. ** Включает все случаи, описанные как перелом костей. Описание отдельных побочных реакций. Судороги. В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 24 (0, 5 %) из 4403 пациентов, принимавших 160 мг энзалутамида в сутки, и у 4 пациентов (0,2 %), принимавших плацебо, и у одного пациента (0,3 %), принимавшего бикалутамид. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований исключались пациенты с наличием в анамнезе судорог или факторов риска возникновения судорог. В клиническом исследовании с одной когортой 9785-CL-0403 (UPWARD) оценивали возникновение судорог у пациентов с наличием фактора риска возникновения судорог (1,6 % имели судороги в анамнезе). У 8 (2,2 %) из 366 пациентов, принимавших энзалутамид, отмечались судороги. Средняя продолжительность терапии составила 9,3 месяца. Неизвестен механизм, через который энзалутамид может снижать судорожный порог. Данные исследований in vitro указывают на то, что энзалутамид и его активные метаболиты связывают и могут подавлять активность хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Ишемическая болезнь сердца. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,9 % пациентов, получавших энзалутамид плюс андрогендепривационную терапию, по сравнению с 1, 5 % пациентов, получавших плацебо плюс андрогендепривационную терапию. У 15 (0,4 %) пациентов, получавших энзалутамид, и у 2 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась ишемическая болезнь сердца, осложнения которой привели к летальным исходам. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по адресу: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной пачке для дозировки 40 мг. По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной пачке для дозировки 80 мг.

По рецепту. Производитель ФАРОС МТ Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Нf62х, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта.