Ентекавір 1 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНТЕКАВИР ( ENTECAVIR )

действующее вещество: энтекавир; 1 таблетка содержит энтекавира 0,5 мг или 1 мг (в виде моногидрата) ; вспомогательные вещества: кальция карбонат, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды соевые, кислота лимонная моногидрат, натрия стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг: Opadry White 13 B 58802 (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433)) ; таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «110» – с другой; таблетки 1 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «111» – с другой.

Противовирусные средства для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код ATХ J05A F10.

Механизм действия. Энтекавир, аналог гуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется до формы активного трифосфата (ТФ), которая имеет внутриклеточный период полувыведения 15 часов. Конкурируя с природным субстратом дезоксигуанозином ТФ, энтекавир-ТФ функционально подавляет 3 активности вирусной полимеразы: (1) праймирование HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити ДНК с прегеномной РНК-мессенджера и (3) синтез позитивной нити ДНК HBV. Энтекавир-TФ K i для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкМ. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ с значениями K i от 18 до 40 мкМ. Кроме того, высокие экспозиции энтекавира не имели обоснованных побочных реакций на синтез γ-полимеразы или митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (K i > 160 мкМ). Противовирусная активность. Энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение 50 %, EC 50) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных HBV дикого типа. Среднее значение EC 50 для энтекавира против LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие резистентные к адефовиру замены как rtN236T, так и rtA181V, оставались полностью восприимчивыми к энтекавиру. Анализ ингибирующей активности энтекавира против группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа дал значения EC 50 в пределах от 0,026 до > 10 мкМ; более низкие значения EC 50 наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир отобрал для замещения M184I при микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замещения M184V, показали потерю восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особенности применения»). В комбинированных тестах на HBV в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-HBV-активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В противовирусных тестах на ВИЧ энтекавир при микромолярных концентрациях не был антагонистом анти-ВИЧ-активности в культуре клеток этих шести НИОТ или эмтрицитабина. Резистентность в культуре клеток. По сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замещения rtM204V и rtL180M в пределах обратной транскриптазы, демонстрируют 8-кратно сниженную чувствительность к энтекавиру. Включение дополнительных ETVr аминокислотных замен rtT184, rtS202 или rtM250 снижает чувствительность к энтекавиру в культуре клеток. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и/или rtM250I, L или V), дополнительно снижали восприимчивость к энтекавиру в 16‒741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Ламивудин-резистентные штаммы, содержащие rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотным замещением rtA181C, давали 16–122-кратное снижение фенотипической восприимчивости к энтекавиру. Замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 и rtM250 оказывают умеренное влияние только на чувствительность к энтекавиру и не наблюдались в отсутствие замены LVDr в более чем 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредуется снижением связывания ингибитора с измененной HBV обратной транскриптазой, а резистентный HBV демонстрирует сниженную способность к репликации в культуре клеток. Клинический опыт. Демонстрация пользы основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических ответах после 48 недель лечения в ходе активных контролируемых клинических испытаний с участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита В, доказательствами репликации вируса и компенсированным заболеванием печени. Безопасность и эффективность энтекавира также оценивались в клиническом исследовании с активным контролем с участием 191 пациента с HBV-инфекцией с декомпенсированным заболеванием печени и в клиническом исследовании с участием 68 пациентов с коинфекцией HBV и ВИЧ. В исследованиях с участием пациентов с компенсированным заболеванием печени гистологическое улучшение определялось как снижение на ≥ 2 балла показателя некровоспалительных заболеваний по Knodell по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза по Knodell. Ответы пациентов с исходным показателем фиброза по Knodell 4 (цироз) были сопоставимы с общими ответами на все показатели эффективности (все пациенты имели компенсированное заболевание печени). Высокие исходные некровоспалительные показатели Knodell (> 10) были связаны с большим гистологическим улучшением у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды. Исходные уровни АЛТ ³ в 2 раз выше верхней границы нормы и исходные уровни ДНК HBV £ 9,0 log10 копий/мл были связаны с более высокой частотой вирусологического ответа (48-я неделя ДНК HBV < 400 копий/мл) у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, HBeAg-позитивных. Независимо от исходных характеристик, большинство пациентов продемонстрировали гистологический и вирусологический ответ на лечение. Возраст/пол: не было заметной разницы в эффективности энтекавира в зависимости от пола (≈ 25 % женщин в клинических исследованиях) или возраста (≈ 5 % пациентов в возрасте от 65 лет). Долгосрочное последующее исследование. Исследование было рандомизированным обсервационным открытым исследованием фазы 4 для оценки долгосрочного риска лечения энтекавиром (ETV, n = 6216) или другим стандартным лечением HBV нуклеозидными (кислотными) методами (не ETV) (n = 6162) до 10 лет у пациентов с хронической инфекцией HBV (CHB). Основными клиническими исходами, оцененными в исследовании, были общие злокачественные новообразования (совокупное событие злокачественных новообразований ГЦК и не ГЦК), прогрессирование гепатита В, связанного с печенью, злокачественные новообразования не ГЦК, ГЦК и смерти, включая летальные случаи, связанные с печенью. В этом исследовании ETV не был связан с повышенным риском злокачественных новообразований по сравнению с использованием других видов злокачественных новообразований, как оценено по совокупной конечной точке общего количества злокачественных новообразований (ETV n = 331, не-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]), или индивидуальной конечной точке злокачественного новообразования без ГЦК (ETV n = 95, не-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Зафиксированные случаи прогрессирования болезни гепатита В, связанной с печенью, и ГЦК были сопоставимы как в группах ETV, так и в группах без ETV. Наиболее часто регистрируемым злокачественным новообразованием как в группах ETV, так и в группах без ETV был ГЦК, за которым следовали злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта.

Абсорбция. Энтекавир быстро абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (C max), наблюдаемой в промежутке 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определена. Исходя из экскреции неизмененного препарата с мочой, биодоступность оценивается как минимум на 70 %. Существует дозо-пропорциональное увеличение значений C max и AUC после многократных доз в диапазоне 0,1–1 мг. Стационарное состояние достигается через 6–10 дней после однократного ежедневного приема с приблизительно двукратным накоплением. C max и минимальная концентрация (C min) в стационарном состоянии составляют 4, 2 и 0, 3 нг/мл соответственно для дозирования 0,5 мг и 8,2, и 0,5 нг/мл соответственно для дозирования 1 мг. Таблетки и пероральный раствор были биоэквивалентными у здоровых добровольцев, поэтому обе лекарственные формы можно использовать как взаимозаменяемые. Прием 0,5 мг энтекавира со стандартной пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к минимальной задержке абсорбции (1–1,5 часа после приема пищи против 0,75 часа натощак), снижению C max на 44–46 % и уменьшению AUC на 18–20 %. Более низкие C max и AUC при приеме с пищей не считаются клинически значимыми у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, но могут влиять на эффективность у пациентов, не восприимчивых к ламивудину (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Расчетный объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Связывание с белками сыворотки крови человека in vitro составляет ≈ 13 %. Биотрансформация. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CYP 450. После введения 14 C-энтекавира не наблюдалось никаких окисленных или ацетилированных метаболитов и незначительных количеств метаболитов II фазы, глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Выведение. Энтекавир выводится преимущественно почками с выделением неизмененного препарата в моче в стационарном состоянии примерно 75 % дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах 360–471 мл/мин; предполагается, что энтекавир подвергается как клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции. После достижения пикового уровня плазменная концентрация энтекавира снижалась по двухэкспоненциальному закону с конечным периодом полувыведения ≈ 128–149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет ≈ 2 раза при однократном ежедневном дозировании, что свидетельствует об эффективном периоде полувыведения примерно 24 часа. Печеночная недостаточность. Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были сходны с наблюдаемыми у пациентов с нормальной функцией печени. Почечная недостаточность. Клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина. Через 4 часа гемодиализа выводится ≈ 13 % дозы, а 0,3 % выводится с помощью CAPD. После трансплантации печени. Экспозиция энтекавира у HBV-инфицированных реципиентов печени при стабильной дозе циклоспорина A или такролимуса (n = 9) была примерно в 2 раза больше экспозиции у здоровых людей с нормальной функцией почек. Измененная функция почек вызывала увеличение экспозиции энтекавира у этих пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Показатель AUC был на 14 % выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в функции почек и массе тела. После коррекции различий в клиренсе креатинина и массе тела не было разницы в экспозиции мужчин и женщин. Возраст. Оценивали влияние возраста на фармакокинетику энтекавира, сравнивая лиц пожилого возраста в возрастном диапазоне 65–83 лет (средний возраст женщин – 69 лет, мужчин – 74 лет) с молодыми людьми в возрастном диапазоне 20–40 лет (средний возраст женщин – 29 лет, мужчин – 25 лет). AUC был на 29 % выше у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, главным образом из-за различий в функции почек и массе тела. После коррекции на различия в клиренсе креатинина и массе тела пациенты пожилого возраста имели на 12,5 % более высокую AUC, чем молодые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывавший пациентов в возрастном диапазоне 16–75 лет, не выявил возраст как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира. Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил расу как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира. Однако выводы можно сделать только для групп белой расы и азиатских групп, поскольку в других категориях субъектов было очень мало. Педиатрическая популяция. Стационарную фармакокинетику энтекавира оценивали у 24 пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, и у 19 пациентов, получавших ламивудин, HBeAg-позитивных в возрасте от 2 до < 18 лет с компенсированным заболеванием печени. Экспозиция энтекавира среди лиц, ранее не получавших нуклеозиды и принимавших дозу энтекавира 0,015 мг/кг однократно в сутки до максимальной дозы 0,5 мг, была подобна экспозиции, достигнутой у взрослых, принимавших дозы 0,5 мг 1 раз в сутки. C max, AUC (0-24) и C min для этих пациентов составляли 6,31 нг/мл, 18,33 нг•ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно. Клинические характеристики.

Энтекавир, таблетки, показан для лечения хронической вирусной инфекции гепатита В (HBV, ВГВ) у взрослых и с: · компенсированным заболеванием печени и признаками активной репликации вируса, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза; · декомпенсированным заболеванием печени (см. раздел «Особенности применения»). Как для компенсированного, так и для декомпенсированного заболевания печени это показание основано на данных клинических исследований у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, с HBeAg-позитивной и HBeAg-негативной инфекцией HBV (относительно пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Энтекавир также показан для лечения хронической HBV-инфекции у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до < 18 лет, ранее не получавших нуклеозиды, с компенсированным заболеванием печени, имеющих признаки активной репликации вируса и постоянно повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови или гистологические данные об умеренном или тяжелом воспалении и/или фиброзе. Относительно решения начать лечение у педиатрических пациентов см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Поскольку энтекавир преимущественно выводится почками (см. раздел «Фармакокинетика»), одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови любого лекарственного средства. Кроме ламивудина, адефовира дипивоксила и тенофовира дизопроксила фумарата, эффекты одновременного применения энтекавира с лекарственными средствами, которые выделяются почками или влияют на функцию почек, не оценивались. Следует тщательно наблюдать за побочными реакциями у пациентов при применении энтекавира вместе с такими лекарственными средствами. Никаких фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и ламивудином, адефовиром или тенофовиром не наблюдалось. Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP450) (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому маловероятно, что с энтекавиром происходят взаимодействия, обусловленные CYP450. Дети. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предложенные модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, и их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Поэтому вирусологический ответ следует тщательно контролировать. Обострение гепатита. Спонтанные обострения при хроническом гепатите В возникают относительно часто и характеризуются преходящим увеличением АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусной терапии у некоторых пациентов АЛТ в сыворотке крови может увеличиться, поскольку уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, обострения имели средний срок начала 4–5 недель. У пациентов с компенсированной болезнью печени увеличение АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с развитой болезнью печени или циррозом могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому их следует тщательно контролировать во время терапии. Также сообщалось об остром обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию против гепатита В (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них, вероятно, самоограничивающиеся. Однако сообщалось о серьезных обострениях, включая летальные случаи. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды и леченных энтекавиром, обострения после лечения имели медианное время начала 23–24 недели, и большинство из них были зарегистрированы у HBeAg-негативных пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Печеночную функцию нужно контролировать с повторными интервалами клинических и лабораторных наблюдений в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии гепатита B. При необходимости возобновление терапии гепатита B может быть оправдано. Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Более высокий уровень серьезных печеночных побочных реакций (независимо от причинности) наблюдался у пациентов с декомпенсированной болезнью печени, в частности у пациентов с болезнью по классификации Чайлд–Туркотт–Пью (ЧТП) класса C, по сравнению с показателями у пациентов с компенсированной функцией печени. Кроме того, пациенты с декомпенсированной болезнью печени могут подвергаться повышенному риску развития лактоацидоза и специфических почечных явлений, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, клинические и лабораторные параметры следует тщательно контролировать в этой популяции пациентов (см. также раздел «Побочные реакции»). Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом. При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о появлении лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда с летальным исходом, что обычно связано с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, этот риск не может быть исключен. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить, когда происходит быстрое повышение уровня аминотрансфераз, прогрессирующая гепатомегалия или метаболический лактоацидоз неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и повышенным уровнем сывороточного лактата. Необходимо соблюдать осторожность при назначении нуклеозидных аналогов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени. За этими пациентами следует внимательно наблюдать. Чтобы различать повышение уровня аминотрансфераз вследствие ответа на лечение и потенциально связанное с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения АЛТ были связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита B. Резистентность и специфические меры предосторожности для ламивудин-нечувствительных пациентов. Мутации в HBV-полимеразе, кодирующие ламивудин-резистентные замены, могут привести к последующему возникновению вторичных замен, включая связанные с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшого процента ламивудин-нечувствительных пациентов замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 или rtM250 были присутствовать на начало исследования. Пациенты с резистентным к ламивудину ВГВ подвергаются повышенному риску развития последующей резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Совокупная вероятность возникновения генотипической резистентности к энтекавиру после 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях с ламивудин-резистентными пациентами составила 6 %, 15 %, 36 %, 47 % и 51 % соответственно. Вирусологический ответ следует часто контролировать в популяции, нечувствительной к ламивудину, и проводить соответствующее тестирование на резистентность. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует рассматривать модификацию лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При начале терапии у пациентов с документально зарегистрированной историей резистентного к ламивудину ВГВ комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не разделяет перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) следует рассматривать предпочтительно перед монотерапией энтекавиром. Существующий ранее ламивудин-резистентный HBV связан с повышенным риском последующей резистентности к энтекавиру независимо от степени заболевания печени; у пациентов с декомпенсированной болезнью печени вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями основного заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированной болезнью печени и резистентным к ламивудину ВГВ комбинированное применение энтекавира плюс второго противовирусного препарата (который не имеет перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) следует рассматривать предпочтительно перед монотерапией энтекавиром. Педиатрическая популяция. Более низкий уровень вирусологического ответа (ДНК HBV<50 МО/мл) наблюдался у педиатрических пациентов с исходной ДНК HBV ≥ 8,0 log 10 МО/мл. Энтекавир следует применять таким пациентам только тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для ребенка (например, резистентность). Поскольку некоторым педиатрическим пациентам может потребоваться длительное или даже пожизненное лечение хронического активного гепатита В, следует учитывать влияние энтекавира на будущие варианты лечения. Реципиенты трансплантата печени. Функцию почек следует тщательно оценивать до и во время терапии энтекавиром у реципиентов, применявших циклоспорин или такролимус (см. раздел «Фармакокинетика»). Коинфицированные гепатитом C или D. Нет данных об эффективности энтекавира у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D. Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГВ коинфицированы, не получающие сопутствующую антиретровирусную терапию. Энтекавир не оценивали у пациентов с ВИЧ/ВГВ-инфекцией, не получавших эффективного ВИЧ-лечения. Возникновение резистентности к ВИЧ наблюдалось при применении энтекавира для лечения хронической инфекции гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Поэтому терапию энтекавиром не следует применять для ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, не получающих ВААРТ. Энтекавир не изучали как лечение ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для этого применения. Пациенты, инфицированные ВИЧ/HBV, получавшие сопутствующую антиретровирусную терапию. Энтекавир был изучен у 68 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших ВААРТ схему, содержащую ламивудин. Нет данных об эффективности энтекавира у HBeAg-негативных пациентов, коинфицированных ВИЧ. Есть ограниченные данные относительно пациентов, коинфицированных ВИЧ, имеющих низкий уровень клеток CD4 (<200 клеток/мм 3). Общие. Пациентам следует сообщить, что для терапии энтекавиром не доказано, что он снижает риск передачи ВГВ, поэтому необходимо принять соответствующие меры предосторожности.

Женщины репродуктивного возраста. Учитывая, что потенциальные риски для развития плода неизвестны, женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию. Беременность. Нет адекватных данных о применении энтекавира беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энтекавир не следует применять в период беременности, если это не требуется. Нет данных о влиянии энтекавира на передачу ВГВ от матери к новорожденному. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения приобретения HBV новорожденным. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли энтекавир в грудное молоко. Имеющиеся токсикологические данные у животных показали экскрецию энтекавира в молоко. Нельзя исключить риск для младенцев. Грудное вскармливание следует прекратить во время применения лекарственного средства Энтекавир. Репродуктивная функция. Токсикологические исследования у животных, которым вводили энтекавир, не показали никаких признаков нарушения фертильности.

Не проводилось никаких исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Головокружение, усталость и сонливость являются распространенными побочными реакциями, которые могут ухудшить способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита В. Способ применения. Энтекавир следует принимать перорально. Компенсированное заболевание печени. Пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды: рекомендованная доза составляет 0,5 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Ламивудин-резистентные пациенты (то есть с признаками виремии при применении ламивудина или наличием мутаций резистентности к ламивудину [LVDr]) (см. раздел «Особенности применения»): рекомендованная доза для взрослых составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2 часов до и более 2 часов после приема пищи) (см. раздел «Фармакокинетика»). При наличии мутаций LVDr комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не имеет перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) следует рассматривать как предпочтительное монотерапии энтекавиром (см. раздел «Особенности применения»). Декомпенсированное заболевание печени. Рекомендованная доза для взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2 часов до и более 2 часов после приема пищи) (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В см. раздел «Особенности применения». Продолжительность терапии. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом: · У взрослых пациентов с положительной реакцией на HBeAg терапию следует назначать не менее чем до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (утраты HBeAg и утраты ДНК HBV с выявлением анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом не менее 3-6 месяцев) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). · У взрослых пациентов с отрицательной реакцией на HBeAg терапию следует назначать не менее чем до сероконверсии HBs или доказательств потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается эффективным для пациента. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется. Педиатрическая популяция. Для соответствующего дозирования в педиатрической популяции применяются таблетки 0,5 мг. Решение о лечении педиатрических пациентов должно основываться на тщательном рассмотрении индивидуальных потребностей пациентов и со ссылкой на текущие рекомендации по педиатрическому лечению, включая значение исходной гистологической информации. Преимущества длительного подавления вирусологии при продолжении терапии необходимо взвесить против риска длительного лечения, включая появление резистентного вируса гепатита В. АЛТ в сыворотке крови должна быть постоянно повышена в течение не менее 6 месяцев до лечения педиатрических больных с компенсированным заболеванием печени из-за HBeAg-позитивного хронического гепатита В и не менее 12 месяцев у пациентов с HBeAg-негативным заболеванием. Педиатрическим пациентам с массой тела не менее 32,6 кг следует назначать ежедневную дозу 1 таблетка 0,5 мг независимо от приема пищи. Продолжительность терапии для детей. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. В соответствии с действующими рекомендациями педиатрической практики, прекращение лечения может рассматриваться следующим образом: · У HBeAg-позитивных педиатрических пациентов терапию следует назначать не менее чем на 12 месяцев после достижения сероконверсии ДНК и HBeAg, которые нельзя выявить (утраты HBeAg и выявления анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови, не менее чем через 3-6 месяцев) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности. Уровень АЛТ и ДНК HBV в сыворотке крови следует регулярно контролировать после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). · У HBeAg-негативных педиатрических пациентов лечение следует назначать до сероконверсии HBs или доказательств потери эффективности. Фармакокинетику у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек или печени не изучали. Пациенты пожилого возраста: не требуется корректировать дозирование в зависимости от возраста. Дозу следует корректировать в соответствии с функцией почек у пациента (см. рекомендации по дозированию при нарушении функции почек и раздел «Фармакокинетика»). Пол и раса: не требуется корректировать дозирование в зависимости от пола или расы. Почечная недостаточность: клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе для тех, кто находится на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD). Рекомендуется уменьшить суточную дозу, применяя таблетки 0,5 мг; дозу можно регулировать путем увеличения интервала дозирования, как показано в таблице. Предложенные модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, и их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Поэтому вирусологический ответ следует тщательно контролировать. Клиренс креатинина (мл/мин) Дозирование энтекавира Пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды Ламивудин-резистентность или декомпенсированное заболевание печени ≥ 50 0 , 5 мг 1 раз в сутки 1 мг 1 раз в сутки 30‒49 0, 5 мг каждые 48 часов 0,5 мг 1 раз в сутки 10‒29 0 , 5 мг каждые 72 часов 0 , 5 мг каждые 48 часов < 10 Гемодиализ или CAPD* 0 , 5 мг каждые 5‒7 дней 0 , 5 мг каждые 72 часа * В дни гемодиализа назначать энтекавир после гемодиализа. Печеночная недостаточность: для пациентов с нарушениями функции печени не требуется корректировать дозу.

Энтекавир не рекомендуется применять детям в возрасте до 2 лет, поскольку в этой популяции безопасность и эффективность не были установлены. Энтекавир, таблетки 0,5 мг, применять детям с массой тела не менее 32,6 кг. Относительно решения начать лечение у детей см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

Опыт передозировки энтекавиром у пациентов ограничен. Здоровые добровольцы, получавшие до 20 мг/сутки в течение до 14 дней, и однократные дозы до 40 мг, не имели никаких непредвиденных побочных реакций. В случае передозировки пациента следует контролировать на наличие признаков токсичности и при необходимости проводить стандартное поддерживающее лечение.

Резюме профиля безопасности. В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями любой тяжести с по крайней мере возможным отношением к энтекавиру были головная боль (9 %), усталость (6 %), головокружение (4 %) и тошнота (3 %). Сообщалось также об обострении гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. раздел «Особенности применения», «Описание отобранных побочных реакций»). Перечень побочных реакций. Оценка побочных реакций основана на опыте постмаркетингового наблюдения и четырех клинических исследованиях, в которых пациенты с хронической инфекцией гепатита В и компенсированным заболеванием печени получали двойное слепое лечение энтекавиром или ламивудином до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, включая лабораторные отклонения, были сопоставимы с энтекавиром 0,5 мг в сутки (пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды, HBeAg-позитивные или негативные, получавшие лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавиром 1 мг в сутки (ламивудин-нечувствительные пациенты, получавшие лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудином. Побочные реакции, по крайней мере связанные с лечением энтекавиром, указаны по органам систем организма. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000). В пределах каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений. Со стороны иммунной системы: редко – анафилактоидная реакция. Со стороны психики: часто – бессонница. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, сонливость. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – рвота, диарея, тошнота, диспепсия. Гепатобилиарные нарушения: часто – повышение трансаминаз. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – сыпь, алопеция. Общие нарушения: часто – усталость. Сообщалось о случаях лактоацидоза, часто в связи с декомпенсацией печени, другими серьезными заболеваниями или воздействием лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). Лечение более 48 недель: продолжение лечения энтекавиром в течение средней продолжительности 96 недель не выявило новых сигналов безопасности. Описание отобранных побочных реакций. Аномалии лабораторных исследований: в клинических исследованиях с пациентами, ранее не получавшими нуклеозиды, 5 % имели повышение АЛТ > 3 раз от исходного уровня, а < 1 % имели повышение АЛТ > в 2 раз от исходного уровня вместе с общим билирубином > 2 раз верхней границы нормы (ВГН) и > 2 раз от исходного уровня. Уровень альбумина < 2,5 г/дл наблюдался в <1 % пациентов, уровень амилазы > 3 раз от исходного уровня – у 2 %, уровень липазы > 3 раз от исходного уровня – у 11 % и тромбоцитов < 50000/мм 3 – у < 1 %. В клинических исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами у 4 % наблюдалось повышение АЛТ > 3 раз от исходного уровня, а <1 % – повышение АЛТ > 2 раз от исходного уровня вместе с общим билирубином > 2 раз ВГН и > 2 раз от исходного уровня. Уровень амилазы > 3 раз от исходного уровня наблюдался у 2 % пациентов, уровень липазы > 3 раз от исходного уровня – у 18 %, тромбоциты < 50000/мм 3 – у <1 %. Обострения во время лечения: в исследованиях с пациентами, ранее не получавшими нуклеозиды, при лечении повышение уровня АЛТ > 10 раз ВГН и > 2 раз от исходного уровня наблюдалось у 2 % пациентов, получавших энтекавир, против 4 % пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами при лечении повышение уровня АЛТ > 10 раз ВГН и > 2 раз от исходного уровня отмечалось у 2 % пациентов, получавших энтекавир, против 11 % пациентов, получавших ламивудин. Среди пациентов, получавших энтекавир, повышение уровня АЛТ при лечении в среднем продолжалось в течение 4-5 недель, обычно разрешалось после продолжения лечения и в большинстве случаев было связано со снижением вирусной нагрузки ≥ 2 log 10/мл, которые предшествовали или совпадали с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени. Обострения после прекращения лечения. Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших терапию против вируса гепатита В, включая терапию энтекавиром (см. раздел «Особенности применения»). Во время исследований у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, 6 % пациентов, получавших энтекавир, и 10 % пациентов, получавших ламивудин, испытали повышение АЛТ (> 10 раз ВГН и > 2 раз по сравнению с [минимальным исходным или последним измерением в конце дозирования]) во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды и получавших энтекавир, повышенные показатели АЛТ имели медианное время до начала 23-24 недели, а 86 % повышения АЛТ произошло у HBeAg-негативных пациентов. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, где наблюдалось ограниченное количество пациентов, 11 % пациентов, получавших энтекавир, и ни один из пациентов, получавших ламивудин, не испытали повышения АЛТ во время наблюдения после лечения. В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращали, если пациенты достигали заранее определенного ответа. Если лечение прекращено без учета ответа на лечение, частота вспышек АЛТ после лечения может быть выше. Педиатрическая популяция. Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <18 лет основана на двух текущих клинических испытаниях у лиц с хронической инфекцией HBV. Эти испытания проводили у HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, которые получали энтекавир в течение средней продолжительности 99 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических лиц, получавших лечение энтекавиром, соответствовали результатам клинических испытаний энтекавира у взрослых (см. резюме профилей безопасности) с такими исключениями у педиатрических пациентов: · очень часто встречающиеся побочные реакции: нейтропения. Другие специальные популяции. Опыт у больных с декомпенсированным заболеванием печени: профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали в исследовании, в котором пациенты получали лечение энтекавиром 1 мг/сутки или адефовиром дипивоксилом 10 мг/сутки. Относительно побочных реакций, указанных в разделе «Перечень побочных реакций», одна дополнительная побочная реакция [снижение бикарбоната в крови (2 %)] наблюдалась у пациентов, получавших энтекавир, через 48 недель. Совокупный показатель летальности при исследовании составил 23 %, и причины летального исхода обычно были связаны с заболеваниями печени, как и ожидалось в этой популяции. Кумулятивный показатель гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при исследовании составил 12 % (12/102). Серьезные побочные реакции обычно связаны с печенью, с кумулятивной частотой при исследовании 69 %. Пациенты с высоким исходным показателем ЧТП имели повышенный риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Аномалии лабораторных исследований: на 48 неделе среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, получавших энтекавир, ни один не имел повышения АЛТ как > 10 раз ВГН, так и > 2 раз от исходного уровня, а у 1 % пациентов наблюдалось повышение АЛТ > 2 раз от исходного уровня вместе с общим билирубином > 2 раз ВГН и > 2 раз от исходного уровня. Уровень альбумина < 2,5 г/дл наблюдался у 30 % пациентов, уровни липазы > 3 раз от исходных уровней – у 10 %, тромбоциты <50000/мм 3 – у 20 %. Опыт у пациентов, коинфицированных ВИЧ: профиль безопасности энтекавира в ограниченном количестве ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, получавших схемы лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), содержащие ламивудин, был подобен профилю безопасности у моноинфицированных пациентов с HBV (см. раздел «Особенности применения»). Пол/возраст: не было очевидных различий в профиле безопасности энтекавира в отношении пола (≈ 25 % женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5 % пациентов в возрасте от 65 лет). Сообщение о нежелательных побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС – Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виллидж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC – Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.