Еноксапарин-Лекхім, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНОКСАПАРИН-ЛЕКХИМ (ENOXAPARIN-LEKHIM)

Действующее вещество: эноксапарин; 1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 100 мг, что эквивалентно 10 000 анти-Ха ME; 1 предварительно заполненный шприц содержит 2000 анти-Ха ME/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия* 20 мг, или 4000 анти-Ха ME/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия* 40 мг, или 6000 анти-Ха ME/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия* 60 мг, или 8000 анти-Ха ME/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия* 80 мг, или 10 000 анти-Ха ME/1 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия* 100 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций. * Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путём щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, который выделяют из слизистой оболочки кишечника свиней.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ В01А В05.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой примерно 4500 дальтон, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрий проявляет высокую анти-Xa-факторную активность (примерно 100 МО/мг) и низкую анти-IIa-факторную или антитромбиновую активность (примерно 28 МО/мг), с соотношением 3:6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей. Помимо анти-Xa/IIa-факторной активности, были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в доклинических моделях. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индукция высвобождения эндогенного ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из эндотелия сосудов в кровоток. Известно, что эти факторы влияют на общий антитромботический эффект эноксапарина натрия. При применении для профилактики эноксапарин натрий существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени на пике активности.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии, связанной с хирургическим вмешательством

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без венозной тромбоэмболии, получавших начальную терапию при госпитализации эноксапарином натрия в дозе 4000 МО (40 мг) подкожно (п/к), были случайным образом распределены на группы, которые после выписки получали либо эноксапарин натрий 4000 МО (40 мг) (n=90) 1 раз в сутки п/к, либо плацебо (n=89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Значительных кровотечений не наблюдалось. Данные по эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатель | Эноксапарин натрий 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки п/к, n (%) | Плацебо 1 раз в сутки п/к, n (%) Все пациенты, получавшие длительную профилактику | 90 (100) | 89 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) | 6 (6,6) | 18 (20,2) Общее количество случаев ТГВ (%) | 6 (6,6) * | 18 (20,2) Количество ТГВ проксимальной локализации (%) | 5 (5,6) # | 7 (8,8)

* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008. # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537.

В другом двойном слепом исследовании 262 пациентов без каких-либо ВТЭ, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава, получавших начальную терапию при госпитализации эноксапарином натрия в дозе 4000 МО (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 131) 1 раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрий — 21 [16 %], по сравнению с плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и проксимального ТГВ (эноксапарин натрий — 8 [6,1 %], по сравнению с плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий в значительном кровотечении между группой эноксапарина натрия и плацебо выявлено не было.

Длительная профилактика ТГВ после онкохирургического вмешательства

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали безопасность и эффективность 4-недельного и 1-недельного режимов профилактики эноксапарином натрия с участием 332 пациентов, перенесших плановую операцию по поводу рака брюшной полости или малого таза. Пациенты получали эноксапарин натрий (4000 МО (40 мг) п/к) 1 раз в сутки в течение 6 - 10 дней, а затем были случайным образом распределены на группы, получавшие эноксапарин натрий или плацебо в течение еще 21 суток. В период с 25 по 31 день была проведена двусторонняя венография или раньше, если появлялись симптомы ВТЭ. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактика эноксапарином натрия в течение 4 недель после проведения операции по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза значительно снижала частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Показатели ВТЭ в конце двойной слепой фазы составили 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Разница сохранялась на третьем месяце (13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01). Различий по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойной слепой фазы и фазы наблюдения не отмечалось.

Профилактика ВТЭ у пациентов терапевтического профиля с острыми заболеваниями, которые ожидаемо вызывают ограничение подвижности

В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрий в дозе 2000 МО (20 мг) или 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки п/к сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ у пациентов терапевтического профиля с тяжелым ограничением подвижности во время острого заболевания (определялось как ходьба на расстояние <10 метров в течение ≤3 дней). В это исследование были включены пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым ревматическим заболеванием при условии наличия как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенная ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность). Всего в исследование было включено 1102 пациентов, а исследуемое лечение получали 1073 пациентов. Лечение продолжалось в течение 6 - 14 дней (средняя продолжительность 7 дней). При применении в дозе 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки п/к эноксапарин натрий значительно снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатель | Эноксапарин натрий 2000 МО (20 мг) 1 раз в сутки п/к, n (%) | Эноксапарин натрий 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки п/к, n (%) | Плацебо n (%) Все пациенты, получавшие терапию во время острого заболевания | 287 (100) | 291 (100) | 288 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5)* | 43 (14,9) Общее количество случаев ТГВ (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 40 (13,9) Количество случаев проксимального ТГВ (%) | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9)

ВТЭ — включала случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, которая была расценена как обусловленная тромбоэмболическим явлением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002.

Примерно через 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо. Частота общих и значительных кровотечений составляла соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 2000 МО (20 мг), и 12,6 % и 1,7 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без нее

В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее были случайным образом распределены для получения стационарного (больничного) лечения и/или эноксапарина натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки п/к; или эноксапарина натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; или гепарина в виде внутривенной болюсной инъекции (5000 МО) с последующей непрерывной инфузией (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). Всего в исследовании приняли участие 900 пациентов, все пациенты получали лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени для достижения значения международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0), начиная в течение 72 часов после начала лечения эноксапарином натрия или стандартной терапией гепарином, продолжительность лечения составила 90 дней. Эноксапарин натрий или стандартную терапию гепарином применяли в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатель | Эноксапарин натрий 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки п/к, n (%) | Эноксапарин натрий 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки п/к, n (%) | Гепарин в/в введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%) Все пациенты с ТГВ, с ТЭЛА или без нее, получавшие терапию | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12 (4,1) Количество только ТГВ (%) | 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) Количество случаев проксимального ТГВ (%) | 9 (3,0) | 6 (1,9) | 7 (2,4) Количество ТЭЛА (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4)

• 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли:
• для эноксапарина натрия 1 раз в сутки по сравнению с гепарином — от –3,0 до 3,5;
• для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от –4,2 до 1,7.

Частота значительных кровотечений составляла соответственно 1,7 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки, 1,3 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки, и 2,1 % в группе применения гепарина.

Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика их рецидива у пациентов с активным раком

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов частота рецидива ВТЭ у пациентов, получавших эноксапарин 1 или 2 раз в сутки в течение 3–6 месяцев, была сопоставима с таковой при применении варфарина. Эффективность в реальных условиях оценивали в когорте, которая включала 4451 пациента с симптоматической ВТЭ и активным раком из многонационального регистра RIETE пациентов с ВТЭ и другими тромботическими состояниями. 3526 пациентов получали подкожно эноксапарин в течение 6 месяцев, а 925 пациентов получали подкожно тинзапарин или далтепарин. Среди 3526 пациентов, получавших лечение эноксапарином, 891 пациент получал начальную терапию в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в сутки в качестве начальной терапии и длительное лечение продолжительностью до 6 месяцев (только 1 раз в сутки), 1854 пациентов получали в начале лечения 1,0 мг/кг 2 раза в сутки, в дальнейшем 1,5 мг/кг 1 раз в сутки (2 раза в сутки – 1 раз в сутки) в качестве длительного лечения продолжительностью до 6 месяцев. Средняя продолжительность лечения до смены схемы лечения составила соответственно 17 дней и 8 дней. Значимых различий в частоте рецидивов ВТЭ между двумя группами не наблюдалось (см. таблицу), эноксапарин соответствовал заранее заданному критерию не меньшей эффективности 1,5 (отношение рисков, скорректированное по соответствующим ковариантам, 0,817, 95 % ДИ: 0,499-1,336). Статистически значимых различий между двумя группами в относительных рисках значительного (летального или нелетального) кровотечения и смерти по любой причине не выявлено (см. таблицу).

Таблица 4

Результат | Эноксапарин натрий n=3526 (%) | Другие НМГ n=925 (%) | Скорректированные коэффициенты риска эноксапарин / другие НМГ [95% доверительный интервал] (%) Рецидив ВТЭ | 70 (2,0) | 23 (2,5) | 0,817 [ 0,499-1,336] Значительное кровотечение | 111 (3,1) | 18 (1,9) | 1,522 [ 0,899-2,577] Незначительное кровотечение | 87 (2,5) | 24 (2,6) | 0,881 [0,550-1,410] Общая летальность | 666 (18,9) | 157 (17,0) | 0,974 [ 0,813-1,165]

Обзор результатов соответственно по режиму лечения, использовавшемуся в исследовании RIETECAT, для добровольцев, которые прошли 6-месячный курс, представлен ниже:

Таблица 5

Результат N (%) (95% ДИ) | Эноксапарин натрий все схемы | Эноксапарин натрий все схемы | Зарегистрированные в ЕС НМГ | Эноксапарин натрий 1 раз | Эноксапарин натрий 2 раза | Эноксапарин натрий 2 раза – 1 раз | Эноксапарин натрий 1 раз – 2 раза | Эноксапарин натрий с более чем одним переходом N= | 1432 | 444 | 529 | 406 | 14 | 39 | 428 Повторяемость ВТЭ | 70 (4 ,9) (3,8-6,0) | 33 (7,4) (5,0-9,9) | 22 (4,2) (2,5-5,9) | 10 (2,5) (0,9-4,0) | 1 (7,1) (0-22,6) | 4 (10,3) (0,3-20,2) | 23 (5,4) (3,2-7,5) Значительное кровотечение (летальное и нелетальное) | 111 (7,8) (6,4-9,1) | 31 (7,0) (4,6-9,4) | 52 (9,8) (7,3-12,4) | 21 (5,2) (3,0-7,3) | 1 (7,1) (0-22,6) | 6 (15,4) (3,5-27,2) | 18 (4,2) (2,3-6,1) Клинически значимые незначительные кровотечения | 87 (6,1) (4,8-7,3) | 26 (5,9) (3,7-8,0) | 33 (6,2) (4,2-8,3) | 23 (5,7) (3,4-7,9) | 1 (7,1) (0-22,6) | 4 (10,3) (0,3-20,2) | 24 (5,6) (3,4-7,8) Смерть по любой причине | 666 (46,5) (43,9-49,1) | 175 (39,4) (34,9-44,0) | 323 (61,1) (56,9-65,2) | 146 (36,0) (31,3-40,6) | 6 (42,9) (13,2-72,5) | 16 (41,0) (24,9-57,2) | 157 (36,7) (32,1-41,3) Смерть, связанная с летальной ТЭЛА или летальным кровотечением | 48 (3,4) (2,4-4,3) | 7 (1,6) (0,4-2,7) | 35 (6,6) (4,5-8,7) | 5 (1,2) (0,2-2,3) | 0 1 (2,6) (0-7,8) | 11 (2,6) (1,1-4,1)

* Все данные с 95 % ДИ

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

В масштабном многоцентровом исследовании, в которое было включено 3171 пациента в период острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, пациенты методом случайной выборки были разделены на группы, получавшие вместе с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг 1 раз в сутки) либо эноксапарин натрий в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, либо внутривенно нефракционированный гепарин, скорректированный по АЧТВ. Пациенты проходили стационарное лечение в течение не менее 2 дней и не более 8 дней до стабилизации клинического состояния, процедур реваскуляризации или выписки из стационара. Наблюдение за пациентами должно было проводиться продолжительностью до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрий статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска 15 %). Достоверных различий в значительных кровотечениях не наблюдалось, хотя кровотечение в месте подкожной инъекции наблюдалось чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)

В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с STEMI, имевших право на получение фибринолитической терапии, методом случайной выборки были разделены на группы, получавшие либо эноксапарин натрий в виде однократной внутривенной болюсной инъекции в дозе 3000 МО (30 мг) плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) подкожно, после чего препарат вводили подкожно в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо внутривенно нефракционированный гепарин, скорректированный по АЧТВ в течение 48 часов. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции, а также для пациентов пожилого возраста от 75 лет. П/к инъекции эноксапарина натрия вводили до выписки пациента из стационара или в течение не менее 8 дней (в зависимости от того, что произошло раньше). 4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрий, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина (без смены препарата) с соблюдением режима, установленного в предыдущих исследованиях, то есть без дополнительных доз эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с использованием в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если с момента последнего подкожного введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8 часов. По сравнению с НФГ эноксапарин натрий статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, сочетания смерти по любой причине или повторного инфаркта миокарда в первые 30 дней после распределения на группы (9,9 % в группе эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ) со снижением относительного риска на 17 % (р<0,001). Преимущества лечения эноксапарином натрием, очевидные для ряда результатов эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось относительное снижение риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001). Благоприятный эффект эноксапарина натрия на первичную точку был одинаковым во всех ключевых подгруппах, в том числе по возрасту, полу, локализации инфаркта, наличию сахарного диабета в анамнезе, наличию предшествующего инфаркта миокарда в анамнезе, типу введенного фибринолитика и времени до лечения исследуемым препаратом. Наблюдалось значительное преимущество лечения эноксапарином натрием по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после распределения на группы (снижение относительного риска на 23 %), или при медикаментозном лечении (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия). Частота 30-дневной совокупной конечной точки смерти, повторного инфаркта миокарда или внутричерепного кровоизлияния (показатель чистой клинической пользы) была значительно ниже (р<0,0001) в группе эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой гепарина (12,2 %), что представляет снижение относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрием. Частота значительных кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). Наблюдалась большая частота желудочно-кишечных кровотечений в группе эноксапарина натрия (0,5 %) по сравнению с группой гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний была сходной в обеих группах (0,8 % в группе эноксапарина натрия против 0,7 % в группе гепарина). Благоприятный эффект эноксапарина натрия на первичную конечную точку, наблюдавшийся в течение первых 30 дней, сохранялся в течение периода наблюдения в 12 месяцев.

Нарушение функции печени

Согласно литературным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МО (40 мг) для пациентов с циррозом печени (классы B - C по классификации Чайлда — Пью) является безопасным и эффективным в предупреждении тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что опубликованные исследования могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проводилось никаких формальных исследований по дозированию препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда — Пью).

Общие характеристики. Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно с учетом динамики анти-Xa-факторной активности в плазме крови, а также анти-IIa-факторной активности при применении препарата в рекомендованных диапазонах доз после однократного и повторных п/к введений, а также после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa- и анти-IIa-факторной активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов. Абсорбция. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции, исходя из анти-Ха-факторной активности, близка к 100 %. Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата. Средний максимальный уровень анти-Xa-факторной активности в плазме крови наблюдается в течение 3 - 5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МО анти-Xa-активности на 1 мл после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг и 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно. Внутривенная болюсная инъекция в дозе 3000 МО (30 мг), а затем 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов обеспечивали начальный максимальный уровень анти-Ха-факторной активности 1,16 МО/мл (n=16), а также среднюю экспозицию, соответствующую 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигается на 2 сутки лечения. После повторного п/к введения препарата по схемам 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на 2 сутки со средним коэффициентом экспозиции примерно на 15 % выше, чем наблюдаемый при однократной дозе. После повторного п/к введения в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки равновесное состояние достигалось на 3-4 сутки, со средним коэффициентом экспозиции примерно на 65 % выше, чем наблюдаемый при однократной дозе, и средними максимальным и минимальным уровнями анти-Ха-факторной активности около 1,2 и 0,52 МО/мл соответственно. Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100 - 200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев. В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной. Вариативность у пациента и между пациентами низкая. После повторного подкожного введения аккумуляция не происходит. Уровень анти-IIa-факторной активности в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже уровня анти-Ха-факторной активности. Средний максимальный уровень анти-IIa-факторной активности наблюдается примерно через 3 - 4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МО/мл и 0,19 МО/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки соответственно. Распределение. Объем распределения анти-Ха-факторной активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови. Биотрансформация. Эноксапарин натрий метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации до низкомолекулярных видов со значительно сниженным биологическим действием. Выведение. Эноксапарин натрий является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Ха-активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг). Выведение является монофазным с периодом полувыведения около 5 часов после однократной подкожной дозы до около 7 часов после повторных доз. Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена. Однако, поскольку известно, что функция почек снижается с возрастом, у пациентов пожилого возраста может наблюдаться сниженное выведение эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. В исследовании, проведенном с участием пациентов с прогрессирующим циррозом, которые получали эноксапарин натрий в дозе 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки, снижение максимальной анти-Ха-факторной активности было связано с повышением степени тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по категориям Чайлда – Пью). Такое снижение связывали, главным образом, со снижением уровня АТIII у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Ха-факторной активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa-факторной активности, представленная AUC, в равновесном состоянии несколько повышается при нарушении функции почек легкой (клиренс креатинина 50-80 мг/мин) и средней степени (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) после повторных п/к доз 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значительно повышается в среднем на 65 % после повторного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобна таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МО, 50 МО или 100 МО/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако AUC была вдвое больше показателя в контрольной группе. Масса тела. После повторного п/к введения препарата в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa-факторной активности незначительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30 - 48 кг/м 2) по сравнению с контрольной группой пациентов без ожирения, а максимальный уровень анти-Ха-факторной активности в плазме крови не повышается. Наблюдается более низкий скорректированный по весу клиренс у пациентов с ожирением после п/к введения препарата. При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) экспозиция анти-Xa-факторной активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальным весом (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия. Фармакокинетические взаимодействия между эноксапарином натрия и тромболитиками при одновременном введении не наблюдались. Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг в сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг в сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения как у крыс, так и у обезьян. Эноксапарин натрий не проявлял мутагенной активности в тестах in vitro, в том числе тест Эймса, тест на прямую мутацию клеток лимфомы мышей, а также не обладал кластерогенной активностью в in vitro исследовании хромосомной аберрации в лимфоцитах человека, а также в in vivo исследовании хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс. Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов, при п/к введении эноксапарина натрия в дозах до 30 мг/кг/сутки не выявили никаких доказательств тератогенного воздействия или фетотоксичности. Было показано, что эноксапарин натрий не оказывает влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при применении подкожных доз до 20 мг/кг/сутки. Клинические характеристики.

Лекарственное средство показано для применения взрослым: – Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний. – Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии. – Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства. – Для длительного лечения ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов у пациентов с активным раком. – Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. – При остром коронарном синдроме: · для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты; · для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в частности у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Эноксапарин натрия противопоказано применять пациентам со следующими состояниями: – Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). – Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или наличие циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»). – Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные интраспинальные или внутримозговые сосудистые аномалии; – Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особые указания»). Применение некоторых средств, влияющих на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев наличия абсолютных показаний. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрий необходимо применять с тщательным клиническим и лабораторным мониторингом. К препаратам, влияющим на гемостаз, относятся: – салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак; – другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препараты, одновременное применение с которыми требует осторожности. Указанные ниже лекарственные средства следует применять одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью. · Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например: - ингибиторы агрегации тромбоцитов, в том числе ацетилсалициловая кислота, применяемая в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин, и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме из-за риска кровотечения; - декстран 40; - системные глюкокортикостероиды. · Лекарственные средства, повышающие уровень калия: Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, можно вводить одновременно с эноксапарином натрия под тщательным клиническим и лабораторным контролем (см. разделы «Особые указания» и «Побочные реакции»).

Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое наименование и номер серии введенного препарата в документацию пациента. Общие предостережения. Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa- и анти-IIa-факторными активностями, единицами активности, дозированием и клинической эффективностью и безопасностью. Это приводит к различиям в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами). В связи с этим следует уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфическим для каждого лекарственного средства, и соблюдать их. Наличие ГИТ в анамнезе (> 100 дней). Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых имеется иммуноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней или у которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет. Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) имеется иммуноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина). Мониторинг содержания тромбоцитов. Для пациентов с раком и уровнем тромбоцитов ниже 80 г/л лечение антикоагулянтами можно рассматривать только в каждом конкретном случае, рекомендуется тщательный контроль. Риск антитело-опосредованной ГИТ также существует при использовании НМГ. В случае возникновения тромбоцитопении она обычно развивается в период с 5 по 21 день после начала лечения эноксапарином натрия. Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями. В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно далее во время такого лечения. При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть указанные симптомы и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу. В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30 - 50 % от исходного значения) лечение эноксапарином натрия необходимо немедленно прекратить, а пациента следует перевести на другой альтернативный негепариновый антикоагулянт. Геморрагические явления. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение любой локализации. В случае кровотечения следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение. Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, обусловливающих повышение вероятности кровотечения, таких как: – нарушения гемостаза; – наличие в анамнезе пептической язвы; – недавно перенесенный ишемический инсульт; – тяжелая артериальная гипертензия; – недавнее развитие диабетической ретинопатии; – нейро- или офтальмологическая хирургия; – одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики ВТЭ, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АВС и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, то эти показатели ненадежны и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти явления встречаются редко при применении эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки или реже. Риск этих событий повышается при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении дополнительных лекарственных средств, влияющих на гемостаз, например, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), при травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции, или у пациентов с операцией на позвоночнике или деформацией позвоночника в анамнезе. Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установка или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего выполнять тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низкий, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия является более длительным у пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим тщательный мониторинг для выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль в области средней линии спины, сенсорные и двигательные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из указанных выше симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие меры диагностики и лечения, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия. Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения НМГ; в таких случаях необходимо немедленно прекратить применение препарата. Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для минимизации риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко соблюдать рекомендованные интервалы между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не ранее чем через 6 - 8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы. Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценивается как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца надлежащим образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, в частности основное заболевание, и недостаток клинических данных ограничивают оценку указанных случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца надлежащим образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью профилактики тромбоза. Беременные женщины с механическими протезами клапанов сердца могут иметь повышенный риск тромбоэмболии. Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось роста склонности к кровотечениям. При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендован тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность биологического мониторинга путем определения анти-Xa-факторной активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) из-за отсутствия данных в этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровотоке во время гемодиализа. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин), поскольку экспозиция креатинина значительно повышена, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени коррекция дозы не рекомендуется. Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa-факторной активности является недостоверной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что повышает риск кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) изучены недостаточно, и в настоящее время нет единого мнения о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет возможных симптомов тромбоэмболий. Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии. Содержание натрия. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Сообщалось о случаях острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) с неизвестной частотой в связи с лечением эноксапарином. В момент назначения лекарственного средства пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах заболевания и тщательно контролироваться на наличие реакций со стороны кожи. В случае выявления признаков и симптомов, свидетельствующих о таких реакциях, введение эноксапарина натрия следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативный метод лечения (если целесообразно).

Беременность. Нет доказательств того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер у людей во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра на данный момент отсутствует. Исследования на животных не выявили каких-либо признаков фетотоксичности или тератогенности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Исследования на животных выявили минимальное проникновение эноксапарина через плаценту. Эноксапарин натрия следует назначать беременным женщинам только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении. За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо внимательно наблюдать на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также следует предупредить таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее проведением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»). Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли эноксапарин в неизмененном виде в грудное молоко человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким. Пероральная абсорбция эноксапарина натрия маловероятна, поэтому его можно применять женщинам во время кормления грудью. Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность на данный момент отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность.

Эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Дозирование. Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов хирургического профиля с умеренным и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков. – Для пациентов с умеренным тромбоэмболическим риском рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 МО (20 мг) 1 раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Было доказано, что начало терапии эноксапарином натрия в дозе 2000 МО (20 мг) перед операцией (за 2 часа до операции) является эффективным и безопасным при операции с умеренным риском. Пациентам с умеренным риском терапию эноксапарином натрия необходимо продолжать в течение минимального периода 7-10 дней, независимо от выздоровления (например, способность к передвижению). Профилактическое лечение следует продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет наблюдаться значительно сниженной мобильности. – Для пациентов с высоким риском тромбоэмболии рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путем подкожной (п/к) инъекции. Если есть необходимость начать профилактическое применение эноксапарина натрия за более чем 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент с высоким риском, ожидающий отложенного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует делать не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и возобновить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства. – Для пациентов, подлежащих большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель. – Для пациентов с высоким риском ВТЭ, которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель. Профилактика венозного тромбоза у больных терапевтического профиля. Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) 1 раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Терапия эноксапарином натрия назначается в течение 6 - 14 дней, независимо от выздоровления (например, способность к передвижению). Польза от терапии продолжительностью более 14 дней не установлена. Лечение ТГВ и ТЭЛА. Эноксапарин натрия необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки или в виде инъекций 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки. Схему дозирования выбирает врач с учетом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки следует назначать всем другим пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены). Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце этого раздела). При длительном лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике их рецидивов у пациентов с активным раком врачи должны тщательно оценивать индивидуальные риски тромбоэмболии и кровотечения у пациента. Рекомендуемая доза составляет 100 МО/кг (1 мг/кг), которую вводят подкожно 2 раз в сутки в течение 5–10 дней, с последующей подкожной инъекцией 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев лечения необходимо повторно оценить пользу от постоянной терапии антикоагулянтами. Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа. Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например, когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МО до 100 МО/кг (от 0,5 до 1 мг/кг). Данных о применении эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа нет. Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) – Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путем п/к инъекции и назначают в комбинации с антитромботической терапией. Лечение следует применять в течение по меньшей мере 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней. – Для всех пациентов, у которых нет противопоказаний, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150 - 300 мг (пациенты, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75 - 325 мг в сутки длительно независимо от стратегии лечения. – Для лечения острого STEMI рекомендовано однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МО (30 мг) эноксапарина натрия + доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МО (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначить соответствующую антитромботическую терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75 - 325 мг 1 раз в сутки), если нет противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. В случае применения совместно с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и до 30 минут после начала фибринолитической терапии. – Особенности дозирования лекарственного средства для пациентов в возрасте ≥75 лет приводятся ниже («Пациенты пожилого возраста»). – Пациентам, проходящим ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам в настоящее время не установлены. Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»). Для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у людей пожилого возраста старше 75 лет начальную внутривенную болюсную инъекцию применять нельзя. Применение лекарственного средства начинать с дозы 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МО (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз с последующим применением препарата в дозе 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения». Нарушение функции печени. В настоящее время доступны только ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек. (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Таблица 6 Дозирование для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) Показание Схема дозирования Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений 2000 МО (20 мг) п/к 1 раз в сутки Лечение ТГВ и ТЭЛА 100 МО / кг (1 мг/кг) массы тела п/к 1 раз в сутки Расширенное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активным раком 100 МО / кг (1 мг/кг) массы тела п/к 1 раз в сутки Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI 100 МО / кг (1 мг/кг) массы тела п/к 1 раз в сутки Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет) 1 × 3000 МО (30 мг) в/в болюсно + 100 МО / кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО / кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МО / кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО / кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Рекомендуемая коррекция дозы не касается применения лекарственного средства для гемодиализа. Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, рекомендуется тщательное медицинское наблюдение. Способ применения. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно. Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, расширенного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активным раком, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем п/к инъекции. – Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. – Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводить в артериальную магистраль диализного контура. Лекарственное средство в предварительно заполненном шприце готово для немедленного использования. При использовании ампул или многодозовых виал рекомендуется использовать туберкулиновый шприц или эквивалентный шприц для обеспечения забора надлежащего объема лекарственного средства. Техника выполнения п/к инъекции Лекарственное средство желательно вводить в положении пациента лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой п/к инъекции. Чтобы избежать потери препарата при использовании предварительно заполненного шприца, не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо скорректировать количество препарата для введения с учетом массы тела пациента, необходимо использовать градуированные предварительно заполненные шприцы, из которых перед инъекцией следует удалить избыток, чтобы получить нужный объем. Следует учитывать, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда необходимо округлить величину объема до ближайшего показателя градуировки. Введение препарата следует выполнять поочередно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота. Иглу необходимо вводить на полную длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата. Система безопасности предварительно заполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции. Если пациент вводит себе препарат самостоятельно, ему следует порекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению препарата в предварительно заполненном шприце с защитной системой иглы. В/в (болюсная) инъекция (только при применении лекарственного средства по показанию острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]) Для лечения острого STEMI применение лекарственного средства следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. Для в/в инъекции можно использовать препарат в другой упаковке — многодозовый флакон — или предварительно заполненный шприц. Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Чтобы избежать возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами, выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или 5% раствором глюкозы в воде для инъекций. Начальный болюс 3 000 МО (30 мг). Для введения начального болюса 3 000 МО (30 мг) с помощью предварительно заполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось только 3 000 МО (30 мг). После этого дозу 3 000 МО (30 мг) можно непосредственно вводить в систему для в/в инфузий. Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, проходящих ЧКВ, необходимо введение дополнительного в/в болюса 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объема, рекомендуется разбавить лекарственное средство до концентрации 300 МО/мл (3 мг/мл). Для получения раствора концентрацией 300 МО/мл с использованием предварительно заполненного шприца, содержащего 6000 МО (60 мг) эноксапарина, рекомендуется использовать инфузионный мешок вместимостью 50 мл (например, используют либо натрия хлорид раствор для инъекций 9 мг/мл (0,9%), либо 5% раствор глюкозы в воде для инъекций) следующим образом: с помощью шприца из инфузионного мешка отбирают 30 мл и сливают жидкость. Вводят содержимое предварительно заполненного шприца, содержащего 6000 МО (60 мг) эноксапарина, в 20 мл жидкости, оставшейся в мешке. Осторожно перемешивают содержимое мешка. Отбирают нужный объем разведенного раствора шприцом для введения в систему для в/в инфузий. После выполнения разведения объем для введения можно рассчитать с помощью такой формулы: [Объем разведенного раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] — или воспользоваться таблицей 7. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата. Таблица 7 Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МО (3 мг)/мл. Масса тела Требуемая доза из расчета 30 МО/кг (0,3 мг/кг) Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МО (3 мг)/мл кг МЕ мг мл 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15 Введение в артериальную часть диализного контура. Лекарственное средство вводить в артериальную линию диализного контура для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина K (АВК) и наоборот. Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для отслеживания эффекта АВК. Поскольку существует определенный промежуток времени, пока АВК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов. Пациентам, получающим АВК, необходимо прекратить применение АВК и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона. Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты и наоборот. Пациентам, получающим эноксапарин натрия, необходимо прекратить применять эноксапарин натрия и начать применение прямых пероральных антикоагулянтов (ППОА) за 0 - 2 часа (см. инструкцию по медицинскому применению конкретного ППОА) до того времени, когда нужно было вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия. Пациентам, получающим ППОА, первую дозу эноксапарина натрия нужно вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА. Применение лекарственного средства при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение ввиду риска развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера. При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность продления времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее 24 часов. Начальное введение эноксапарина натрия 2 000 МО (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии. Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часа между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»). При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часа до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность продления времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее 48 часов. Пациенты, получающие лекарственное средство по схеме с введением 2 раза в сутки (то есть 75 МО/кг (0,75 мг/кг) 2 раза в сутки или 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера. В эти временные точки все еще выявляются уровни анти-Xa-факторной активности препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует избежания развития нейроаксиальных гематом. Соответственно, не следует применять эноксапарин натрия в течение не менее 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Этот интервал времени должен определяться результатами оценки соотношения польза/риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при этой процедуре с учетом факторов риска, имеющихся у пациента. Инструкции по самостоятельному применению лекарственного средства в предварительно заполненных шприцах 1. Вымыть руки водой с мылом. Высушить их. 2. Сядьте или лягте в удобное положение, чтобы вы были расслаблены. Убедитесь, что вы видите место, куда будете делать инъекцию. В кресле для отдыха, на стуле или в постели с подушками идеально подходит. 3. Выбрать участок в правой или левой части живота. Этот участок должен быть удален (в направлении к бокам) от пупка не менее чем на 5 сантиметров. Помните: не делайте себе инъекции в пределах 5 см от пупка или вокруг имеющихся шрамов или синяков. Меняйте место инъекции между левой и правой сторонами живота в зависимости от области, в которую делали инъекцию в последний раз. 4. Выньте из коробки пластиковый блистер, содержащий предварительно заполненный шприц. Откройте блистер и выньте предварительно заполненный шприц. 5. Осторожно снимите колпачок иглы со шприца. Выбросите колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимайте на поршень перед тем, как делать себе инъекцию. После снятия колпачка не позволяйте игле касаться чего-либо. Это необходимо для того, чтобы убедиться, что игла остается чистой (стерильной). 6. Держите шприц рукой, которой пишете (как карандаш), а другой рукой осторожно сожмите очищенный участок живота между указательным и большим пальцами, чтобы сделать складку на коже. Убедитесь, что вы держите кожную складку на протяжении всей инъекции. 7. Держите шприц так, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90º). Введите иглу на всю длину в складку кожи. 8. Нажмите на поршень большим пальцем. Это приведет к введению лекарственного средства в жировую ткань живота. Убедитесь, что вы держите кожную складку на протяжении всей инъекции. 9. Выньте иглу, вытянув ее прямо. Чтобы избежать синяков, не трите место инъекции после того, как вы сами сделали инъекцию. 10. Опустите использованный шприц в контейнер для острых предметов. Плотно закройте емкость крышкой и поставьте емкость в недоступное для детей место.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям пока не установлены.

Симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в пределах предыдущих 8 часов;
• можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем за 8 часов до применения протамина или если было определено необходимость назначения второй дозы протамина;
• через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужным. Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa-факторная активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60 %) (см. инструкции по медицинскому применению протаминовых солей).

Общее описание профиля безопасности препарата. Действие эноксапарина натрия изучали у более чем 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований: 1776 случаев применения препарата для профилактики ВТГ после ортопедических хирургических вмешательств или хирургических вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики ВТГ у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и острым ограничением подвижности, 559 случаев применения препарата для лечения ВТГ с ТЭЛА или без неё, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST. Схемы приёма эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики ВТГ после хирургических вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями с остро ограниченной подвижностью составляла 4000 МО (40 мг) п/к 1 раз в сутки. При лечении ВТГ без ТЭЛА пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/к 1 раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применяли для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ) без зубца Q, дозы составляли 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применяли для лечения острого ИМ с подъёмом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия была следующей: 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов. В клинических исследованиях наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях в виде геморрагических явлений, тромбоцитопении и тромбоцитоза (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже). Профиль безопасности эноксапарина для длительного лечения ВТГ и ТЭЛА у пациентов с активным раком подобен его профилю безопасности для лечения ВТГ и ТЭЛА. Сообщалось о возникновении ГИТ, связанной с применением эноксапарина (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, и побочные реакции, о которых сообщали в период послерегистрационного применения препарата (отмечены *), подробно описаны ниже. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания степени их серьёзности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко — эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; у некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны иммунной системы: часто — аллергическая реакция; редко — анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок*. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль*. Нарушения со стороны сосудов: редко — спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение уровней печёночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы); нечасто — гепатоцеллюлярное поражение печени*; редко — холестатическое поражение печени*. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, зуд, эритема; нечасто — буллёзный дерматит; редко — алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют прекращения применения препарата. Частота неизвестна — острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: редко — остеопороз* после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например, отёк, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, уплотнение, боль или другие реакции); нечасто — местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции. Изменения по результатам обследований: редко — гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций. Геморрагические явления. Наблюдались серьёзные геморрагические явления, которые регистрировались не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения считались серьёзными в следующих случаях: если геморрагическое явление обусловливало значимое клиническое осложнение или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьёзные. Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 8 Система органов | Профилактика у хирургических пациентов | Профилактика у терапевтических пациентов | Лечение пациентов с ВТГ, с ТЭЛА или без неё | Длительное лечение ВТГ и ТЭЛА у пациентов с активным раком | Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q | Лечение пациентов с острым STEMI Кровь и лимфатическая система | Очень часто: геморрагические явления α; Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние | Часто: геморрагические явления α; Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние | Очень часто: геморрагические явления α | Часто b: геморрагические явления α | Часто: геморрагические явления α; Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние | Часто: геморрагические явления α; Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние

α Такие как гематома, экхимоз (помимо наблюдаемого в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение. b Частота на основе ретроспективного исследования в регистре, включающем 3526 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 9 Тромбоцитопения и тромбоцитоз Система органов | Профилактика у хирургических пациентов | Профилактика у терапевтических пациентов | Лечение пациентов с ВТГ, с ТЭЛА или без неё | Длительное лечение ВТГ и ТЭЛА у пациентов с активным раком | Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q | Лечение пациентов с острым STEMI Кровь и лимфатическая система | Очень часто: тромбоцитоз β; Часто: тромбоцитопения; Нечасто: тромбоцитопения | Очень часто: тромбоцитоз β; Часто: тромбоцитопения; Частота неизвестна: тромбоцитопения | Нечасто: тромбоцитопения | Часто: тромбоцитоз β, тромбоцитопения; Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения β

β Увеличение количества тромбоцитов > 400 Г/л.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Дети»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет (от даты производства в упаковке для оптовых поставок).

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C. Не замораживать. Несовместимость. Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST). Эноксапарина натрий можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По 0,2 мл (2000 анти-Ха МЕ) или по 0,4 мл (4000 анти-Ха МЕ), или по 0,6 мл (6000 анти-Ха МЕ) в предварительно наполненных шприцах, по 2 шприца в блистере, по 1 или по 5 блистеров в пачке. По 0,8 мл (8000 анти-Ха МЕ) или по 1 мл (10000 анти-Ха МЕ) в предварительно наполненных шприцах, по 2 шприца в блистере, по 1 блистеру в пачке.

По рецепту.

Приватное акционерное общество «Лекхим-Харьков». Производство из продукции in bulk фирмы-производителя Шэньчжэнь Текдоу Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.