Еноксапарин-Фармекс, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС (ENOXAPARIN-PHARMEX)

действующее вещество: эноксапарин; 1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия; вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ В01А В05.

Еноксапарин – низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботическое и антикоагуляционное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (примерно 100 МО/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (примерно 28 МО/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей. Помимо анти-Xa/IIa активности, были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия. При применении с целью профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата. Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами. Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось. Данные по эффективности представлены в таблице 1. Таблица 1. Показатель Эноксапарин натрия 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Плацебо один раз в сутки п/к, n (%) Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики 90 (100) 89 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) 6 (6,6) 18 (20,2) Общее количество случаев ТГВ (%) 6 (6,6) * 18 (20,2) Количество ТГВ проксимальной локализации (%) 5 (5,6) # 7 (8,8) * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008. # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537. В другом двойном слепом исследовании 262 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия – 21 [16 %] по сравнению с плацебо – 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия – 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо – 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Не наблюдалось никаких различий по частоте развития крупных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо. Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МО (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6 – 10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтверждённых результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода последующего наблюдения. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо вызывают ограничение подвижности. В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах действие эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) или 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (определяемой дистанцией < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности (NYHA)), острой дыхательной недостаточностью или осложнённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при условии наличия как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность). Всего в исследование было включено 1102 пациентов, а исследуемое лечение получили 1073 пациентов. Лечение продолжалось в течение 6 – 14 дней (медиана продолжительности составила 7 дней). При применении в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2. Показатель Эноксапарин натрия 2000 МО (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрия 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Плацебо n (%) Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемую профилактику на фоне острого заболевания 287 (100) 291 (100) 288 (100) Общее количество ВТЭ (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) Общее количество ТГВ (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Количество проксимального ТГВ (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) ВТЭ – венозные тромбоэмболические явления, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, расценённой как обусловленная тромбоэмболическим явлением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002. Примерно через 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо. Общая частота возникновения кровотечений и частота крупных кровотечений составили соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг). Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без неё. В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки подкожно, либо эноксапарином натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов подкожно, либо гепарином в виде внутривенного болюса (5000 МО) с последующей непрерывной инфузией (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). Всего в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарина натрий (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение как минимум 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивирующих венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3. Показатель Эноксапарин натрия 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрия 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки п/к, n (%) Гепарин в/в введение с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%) Все пациенты с ТГВ, с ТЭЛА или без неё, получавшие исследуемое лечение 298 (100) 312 (100) 290 (100) Общее количество ВТЭ (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1) Количество только ТГВ (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) Количество проксимального ТГВ (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) Количество ТЭЛА (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) ВТЭ – венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: – при применении эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином – от – 3,0 до 3,5; – при применении эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином – от – 4,2 до 1,7. Частота крупных кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST. В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включённый в период острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100 - 325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение как минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %). Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития крупных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/к инъекции возникали чаще. Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) в комбинации с тромболитическим средством у больных, для которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики. В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы для получения либо эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 анти-Ха МЕ с последующим немедленным подкожным введением 100 анти-Ха МЕ/кг, а затем – подкожных инъекций по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, либо для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, скорректированной по активированному частичному тромбопластиновому времени. Подкожные инъекции эноксапарина вводили до выписки из стационара или не более 8 часов (у 75 % не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5 % случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали аспирин в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 лет скорректировали: 75 МО/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции. В ходе исследования 4716 (23 %) больным сделали коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина, 30 анти-Ха МЕ/кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло более 8 часов. Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная точка, включающая рецидив инфаркта миокарда и смертность от любой причины, которые имели место в течение 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12 % в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска – 17 % (р < 0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4 % по сравнению с 5 %, р < 0,001, снижение относительного риска – 31 %). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6,9 % по сравнению с 7,5 %, р = 0,11). Преимущество эноксапарина с точки зрения первичной конечной точки было безусловным независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками и началом лечения. Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, прошедших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после зачисления в исследование (10,8 % по сравнению с 13,9 %, 23 % снижение относительного риска), так и у больных, которым не проводилась коронарная ангиопластика (9,7 % по сравнению с 11,4 %, 15 % снижение относительного риска). Частота сильных кровотечений до 30-го дня была значительно выше в группе эноксапарина (2,1 %) по сравнению с группой гепарина (1,4 %). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5 %), чем в группе гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8 % в случае эноксапарина по сравнению с 0,7 % в случае гепарина). Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р < 0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14 % в пользу эноксапарина (11 % по сравнению с 12,8 %) для комбинированных критериев, состоящих из смертности, рецидива, инфаркта миокарда и тяжёлого кровотечения (критерии TIMI) до 30-го дня, и 17 % (10,1 % по сравнению с 12,2 %) для комбинированных критериев, состоящих из смертности, рецидива инфаркта миокарда и внутричерепного кровоизлияния до 30-го дня. Нарушение функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МО (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B – C по классификации Чайлд – Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определённые ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и в настоящее время не проводилось никаких формальных исследований по дозированию препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлд – Пью).

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали по продолжительности периода плазменной анти-Ха и анти-IIa активности при рекомендованных дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных подкожных введений и после однократной внутривенной инъекции. Биодоступность. Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (примерно 100 %). Максимальная плазменная активность наблюдается через 3 − 4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1,01 ± 0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии. Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов обеспечили максимальную концентрацию уровней антифактора Ха, равную 1,16 МО/мл (n = 16), и среднюю экспозицию, соответствующую 88 % равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на второй день лечения. В пределах рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Интра-субъектная и интер-субъектная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам по 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15 % выше, чем после однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо предсказуем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3-4-й день со средней экспозицией примерно на 65 % выше, чем после однократной дозы, и при максимальном, и при минимальном уровнях анти-Ха активности, равных 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница в стадии насыщенности является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIa активность после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активности. Средняя максимальная анти-IIa активность наблюдается примерно через 3 − 4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-IIa МЕ/мл при повторных введениях дозы в 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки. Фармакокинетического взаимодействия между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не наблюдалось. Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови. Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфатация, деполимеризация). Выведение. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов. Эноксапарину свойственно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после однократной подкожной дозы и около 7 часов после повторного введения. У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIa активности наступает быстрее, чем анти-Ха активности. Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью. Почечный клиренс фрагментов, обладающих анти-Ха активностью, составляет около 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ – 40 % дозы. Группы высокого риска. Больные пожилого возраста. Выведение замедленно вследствие физиологически сниженной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь незначительно снижена. Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) больным старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек. Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Чайлд - Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (AT III), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза AT III у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между плазменным клиренсом анти-Ха активности и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой «концентрация/время»), в равновесном состоянии предельно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МО (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобной таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МО, 50 МО или 100 МО/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой. Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был предельно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30 - 48 кг/м 2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела. При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними. Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения крысам и собакам и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения крысам и обезьянам. Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo. Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не выявили никаких доказательств тератогенного воздействия или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Клинические характеристики.

Препарат показан взрослым для: – профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний. – профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии. – профилактики тромбообразования в экстракорпоральном кровообращении во время проведения гемодиализа. – лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства; – при остром коронарном синдроме: – для лечения нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты; – для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).
• Повышенная чувствительность к бензиловому спирту.
• Ввиду содержания бензилового спирта (см. раздел «Состав») эноксапарин натрия в форме выпуска в многодозовых флаконах не следует назначать новорожденным и недоношенным новорожденным (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Не рекомендуется одновременное применение с нижеуказанными препаратами. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге. К препаратам, влияющим на гемостаз, относятся: - салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак; - другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препараты, одновременное применение с которыми необходимо осуществлять с осторожностью. Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как: - ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, - из-за риска возникновения кровотечения; - декстран 40; - глюкокортикоиды для системного применения. Лекарственные средства, повышающие уровни калия. Лекарственные средства, повышающие уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Общие предостережения. Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa и анти-IIa активностью, единицами активности, дозированием и клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, в антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами). В связи с этим необходимо внимательно изучать инструкции по медицинскому применению, специфичные для каждого запатентованного лекарственного средства, и следовать им.

Наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в анамнезе (> 100 дней). Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых имеется иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или у которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет. Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) имеется иммуноопосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов. Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия. Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями. В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения. При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу. В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30 - 50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические явления. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение. Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, повышающих вероятность кровотечения, таких как: - нарушения гемостаза; - наличие в анамнезе пептической язвы; - недавно перенесенный ишемический инсульт; - тяжелая артериальная гипертензия; - недавнее развитие диабетической ретинопатии; - оперативное вмешательство на нервной системе или глазах; - одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АВС и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели ненадежны и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МО (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур и у пациентов, в анамнезе которых имеются оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника. Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Устанавливать или удалять эпидуральный катетер или выполнять люмбальную пункцию лучше тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низок, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия является более длительным у пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходимо тщательное наблюдение с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из указанных выше симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать надлежащие меры диагностики и лечения, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Сообщалось о случаях возникновения острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП).

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко соблюдать рекомендованные интервалы между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не ранее чем через 6 - 8 часов после удаления интродьюсера. По месту установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, в том числе основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки) с целью уменьшения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось повышения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) повышается риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть целесообразным снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть целесообразным биологический мониторинг путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных об этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин), ввиду существенного повышения экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности ненадежна для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что повышает риск кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) изучены недостаточно, и в настоящее время нет единого мнения о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Беременность. Отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер у людей во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра на данный момент отсутствует. В ходе исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата выявлено не было (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные экспериментов на животных показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным. Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении. За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также нужно предупредить таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее проведением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»). Грудное вскармливание. Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким. Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время грудного вскармливания. Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность на данный момент отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Способ введения – подкожный (за исключением пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение). Рекомендован для применения взрослым. Препарат не следует вводить внутримышечно. 1 мл раствора для инъекций эквивалентен примерно 10000 анти-Ха МЕ эноксапарина. Дозирование. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценён с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков. - Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендована доза эноксапарина натрия составляет 2000 МО (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путём подкожной (п/к) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском. У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7 - 10 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику нужно продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность. - Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендована доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путём подкожной (п/к) инъекции. Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия за более чем 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент высокого риска, ожидающий отсроченное ортопедическое хирургическое вмешательство), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и возобновить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства. - Для пациентов, подлежащих большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика – до 5 недель. - Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика – до 4 недель. Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путём п/к инъекции. Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6 - 14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней в настоящее время не определена. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эноксапарин натрия необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки. Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены). Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце этого раздела). Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа. Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МО до 100 МО/кг (от 0,5 до 1 мг/кг). Данных о применении эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет. Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI). - Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путём подкожной инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение по меньшей мере 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней. - Для всех пациентов, которые не имеют осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150 - 300 мг (пациенты, которые ещё не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75 - 325 мг/сутки длительно независимо от стратегии лечения. - Для лечения острого STEMI рекомендована доза эноксапарина натрия – однократное внутривенное (в/в) введение болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МО (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75 - 325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдёт раньше. При применении совместно с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии. - Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет приводятся ниже («Пациенты пожилого возраста»). - Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам в настоящее время не установлены. Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»). Для лечения инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МО (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения». Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Тяжёлое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Таблица 4. Дозирование для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) Показание Схема дозирования Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений 2000 МО (20 мг) п/к один раз в сутки Лечение ТГВ и ТЭЛА 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет) 1 x 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Рекомендуемая коррекция дозы не касается применения препарата для гемодиализа. - Нарушение функции почек средней и лёгкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек средней (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, состояние таких пациентов требует тщательного клинического наблюдения. Способ применения. Лекарственное средство Эноксапарин-Фармекс нельзя вводить внутримышечно. Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путём п/к инъекций. - Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. - Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура. Техника выполнения п/к инъекции. Введение препарата желательно осуществлять в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится путём глубокой п/к инъекции. При использовании многодозовых флаконов рекомендуется применять шприцы, позволяющие набрать из флакона необходимое количество препарата, показанное для введения, исходя из массы тела пациента. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда необходимо округлить величину объёма до ближайшего показателя градуировки. Вводить препарат необходимо поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота. Иглу необходимо вводить на полную длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата. Если пациент вводит препарат себе самостоятельно, ему следует придерживаться инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. В/в (болюсная) инъекция [только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)]. Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. Для в/в инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц. Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для исключения возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы. Начальный болюс 3000 МО (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МО (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объём так, чтобы в шприце осталось только 3000 МО (30 мг). После этого дозу 3000 МО (30 мг) можно непосредственно вводить в/в. Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного в/в болюса 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объёма, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МО/мл (3 мг/мл). Набрать необходимый объём разведённого раствора в шприц для введения в систему для в/в инфузий. После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать с помощью следующей формулы: [Объём разведённого раствора (мл) = масса тела пациента (кг) x 0,1] или используя таблицу 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата. Таблица 5. Объём, который должен быть введён через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МО (3 мг)/мл. Масса тела Необходимая доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг) Объём, который должен быть введён после разведения препарата до конечной концентрации 300 МО (3 мг)/мл кг МЕ мг мл 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15 Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты. Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК. Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов. Пациентам, которые получают в настоящее время АВК, АВК нужно отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО уменьшится до уровня ниже терапевтического диапазона. Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) и наоборот. Пациентам, которые получают в настоящее время эноксапарин натрия, эноксапарин натрия нужно отменить и начать применение ПОАК за 0 - 2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ПОАК) до того времени, когда нужно вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия. Пациентам, которые получают в настоящее время ПОАК, первую дозу эноксапарина натрия нужно вв одить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ПОАК. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется проводить тщательное неврологическое наблюдение ввиду риска развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера. При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 24 часов. Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МО (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при проведении нейроаксиальной анестезии. Применение терапевтических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часа между последней инъекцией эноксапарина натрия в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»). При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часа до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 48 часов. Пациенты, которые получают препарат по схеме с введением два раза в сутки (то есть 75 МО/кг (0,75 мг/кг) два раза в сутки или 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера. В этих временных точках всё ещё выявляются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы. Поэтому не следует применять эноксапарин натрия в течение не менее 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Интервал времени следует определять по результатам оценки соотношения пользы/риска, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при этой процедуре ввиду факторов риска, имеющихся у данного пациента.

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике. Лекарственное средство содержит бензиловый спирт, и его не следует применять новорождённым и недоношенным новорождённым (см. раздел «Противопоказания»).

Симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в пределах предыдущих 8 часов.
• Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем за 8 часов до применения протамина или если было определено необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужным. Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не можно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз. Редко: эозинофилия. Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; у некоторых из этих случаев тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: аллергическая реакция. Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок. Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль. Нарушения со стороны сосудов. Редко: спинальная гематома (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные нарушения. Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы). Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени. Редко: холестатическое поражение печени. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: крапивница, зуд, эритема. Нечасто: буллезный дерматит. Редко: алопеция, кожный васкулит, некроз кожи, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции (воспалительные узелки, которые представляли собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены лекарственного средства. Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Редко: остеопороз после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции). Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции. Изменения по результатам обследований. Редко: гиперкалиемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Описание отдельных нежелательных реакций. Геморрагические явления. Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались как серьезные в таких случаях: если геморрагическое осложнение обусловливало значимое клиническое явление или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные. Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 6. Система органов Профилактика у хирургических пациентов Профилактика у терапевтических пациентов Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q Лечение у пациентов с острым STEMI Кровь и лимфатическая система Очень часто: геморрагические явления * Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние Часто: геморрагические явления * Очень часто: геморрагические явления * Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние Часто: геморрагические явления * Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние Часто: геморрагические явления * Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние * Такие как гематома, экхимоз (кроме того, который наблюдается в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно‑кишечное кровотечение. Тромбоцитопения и тромбоцитоз. Таблица 7. Система органов Профилактика у хирургических пациентов Профилактика у терапевтических пациентов Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q Лечение у пациентов с острым STEMI Кровь и лимфатическая система Очень часто: тромбоцитоз ** Часто: тромбоцитопения Нечасто: тромбоцитопения Очень часто: тромбоцитоз ** Часто: тромбоцитопения Нечасто: тромбоцитопения Часто: тромбоцитоз ** тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения ** Увеличение содержания тромбоцитов > 400 Г/л. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

2 лет. Срок годности после вскрытия флакона – не более 28 дней.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По 3 мл в многодозовом флаконе, по 1 многодозовому флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

По рецепту

ООО «ФАРМЕКС ГРУП». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100. О всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя: ООО «Фармекс Груп», Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/