Енкорат хроно 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНКОРАТ ХРОНО (ENCORATE CHRONO)

действующие вещества: натрия вальпроат и вальпроевая кислота; 1 таблетка содержит натрия вальпроата 133,5 мг и кислоты вальпроевой 58 мг, что соответствует 200 мг натрия вальпроата; 1 таблетка содержит натрия вальпроата 200 мг и кислоты вальпроевой 87 мг, что соответствует 300 мг натрия вальпроата; 1 таблетка содержит натрия вальпроата 333 мг и кислоты вальпроевой 145 мг, что соответствует 500 мг натрия вальпроата; вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, акрилатный сополимер, титана диоксид (E 171), желтый закат FCF (E 110), полиэтиленгликоль 6000.

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон (200 мг, 300 мг); таблетки капсулоподобной формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон (500 мг).

Противоэпилептические средства. Код АТХ N 03 A G 01.

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что натрия вальпроат обладает противосудорожными свойствами на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами). Аналогично в ходе исследований было показано, что натрия вальпроат оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие основано на ГАМК-ергической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предотвращает или ограничивает диффузию разрядов. В ходе некоторых исследований in vitro было отмечено, что натрия вальпроат может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект слабый и в большинстве исследований не воспроизводился. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении натрия вальпроата пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Абсорбция. После перорального приема препарата Энкорат Хроно его биодоступность в плазме крови приближается к 100 %. В плазме крови препарат находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Энкорат Хроно, таблеток, покрытых оболочкой, пролонгированного действия, в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и имеет равномерный и продленный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени. Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и быстро обновляющимися внеклеточными жидкостями. Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля ее свободной фракции обычно составляет 6–15 %. Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости сходна с концентрацией ее свободной фракции в плазме крови (около 10 %). Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выведенной фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10 %). Натрия вальпроат проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Энкорат Хроно в период лактации. После начала длительной терапии препаратом Энкорат Хроно равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3–4 дней, в некоторых случаях – через более продолжительный период времени. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует уменьшить. Метаболизм. Энкорат Хроно 500 мг метаболизируется главным образом в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, натрия вальпроат не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии какого-либо индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450. Элиминация. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часов (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), поэтому суточную дозу необходимо разделять на два приема. У доношенных новорожденных полувыведение составляет 20–30 часов и постепенно, в зависимости от развития ребенка, приближается к значениям, характерным для взрослых. Экскретируется вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая часть выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы экскретируется в форме метаболитов. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата. Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основе клинического ответа (то есть контроля судорог). Доклинические данные по безопасности. В исследованиях токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приема в дозах 1250 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно. У молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимально переносимую дозу (от 240 мг/кг/сутки внутрибрюшинно или внутривенно), без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сутки) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Исходя из этих данных, влияние на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен. В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сутки не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания. Беременность. Период грудного вскармливания. Фертильность» и «Побочные реакции»). Клинические характеристики.

Основным показанием к применению препарата Энкорат Хроно, желательно как монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические приступы/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии. Также препарат Энкорат Хроно как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами является эффективным при следующих заболеваниях: - вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто; - парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы); - эпилепсия с вторичной генерализацией; - смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные). Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

- Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). - Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе. - Острый гепатит. - Хронический гепатит. - Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами. - Печеночная порфирия. - Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). - Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Препарат может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, таких как нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения речи и сонливость. Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови. Оланзапин. Вальпроат может уменьшать плазменные концентрации оланзапина. Фенобарбитал. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибирование печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, при необходимости, определить его плазменную концентрацию. Примидон. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом связанные с ним нежелательные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости. Фенитоин. Вальпроат снижает общие плазменные концентрации фенитоина, в частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин с его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции. Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический контроль, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов. Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия). Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, необходимо осуществлять тщательный клинический контроль состояния пациента. Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фелбамата на 16 %. Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сутки. Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола. Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии. Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). У пациентов, одновременно получающих вальпроат натрия и нимодипин, концентрация нимодипина в плазме крови может увеличиться на 50 %, поэтому в случае артериальной гипотензии дозу нимодипина необходимо уменьшить. Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым. Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту. Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта. Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены. Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Мефлохин и хлорохин усиливают метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызывать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического приступа при одновременном применении этих двух препаратов. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Энкорат Хроно. Применение препарата Энкорат Хроно одновременно с лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, с ацетилсалициловой кислотой), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина и других кумариновых антикоагулянтов через конкуренцию за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время. Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточной концентрации вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты). Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (паниپенем, меропенем, имипенем), приводящем к 60-100 % снижению уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, и риску развития судорог. В связи с быстрым и значительным уменьшением концентрации препарата одновременное применение карбапенемных средств у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходимо избегать (см. раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта. Фелбамат снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50 %, соответственно увеличивается концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови. Холестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови. Эстрогенсодержащие лекарственные средства, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы, участвующих в глюкуронизации вальпроата, они могут увеличивать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в плазме крови и снижению его эффективности (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в плазме крови. С другой стороны, вальпроевая кислота не оказывает ферментиндуцирующего действия, поэтому она не снижает общую плазменную концентрацию эстрогена и прогестерона у женщин, применяющих гормональные контрацептивы. Другие взаимодействия. Рекомендуется с осторожностью применять вальпроат в сочетании с новыми противоэпилептическими средствами, фармакодинамика которых может быть недостаточно изученной. Топирамат. Увеличение энцефалопатии и повышение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Программа предотвращения беременности. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушений развития младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Энкорат Хроно не следует применять девочкам и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Условия Программы предотвращения беременности. Врач, назначающий препарат, должен: • в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее участие, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков; • оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток; • убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе значимость этих рисков для детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата; • убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и при необходимости – в течение лечения; • посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом; • убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии; • убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до прекращения использования методов контрацепции; • убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности; • выдать Информационный буклет для пациентов; • убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, есть убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности. Девочки женского пола. • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начнутся менструации. • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе о степени этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития. • У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно проводить переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста. Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения. Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное средство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых барьерный метод. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции. Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для данной пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убедиться, что пациентка понимает изложенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или ее законным представителем). Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения использования методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации о рисках, связанных с вальпроатом для нерожденного ребенка, чтобы иметь надлежащую информацию для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременела, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования относительно лечения препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Провизор должен убедиться, что: • при каждом отпуске вальпроата пациентке выдается карта пациента и пациентка понимает изложенную в ней информацию; • пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности. Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациенткам по вопросам избегания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для привлечения дополнительного внимания к предостережениям о тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карту пациента необходимо выдать всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат. Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем). Несмотря на отсутствие конкретных доказательств неожиданного рецидива основных симптомов после прекращения применения вальпроата, прекращение терапии обычно следует проводить только под наблюдением врача, постепенно снижая дозу. Это связано с возможностью внезапных изменений концентрации препарата в плазме крови, приводящих к рецидиву симптомов заболевания. Тяжелое поражение печени. Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что наибольший риск, особенно при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. У детей в возрасте от 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. Детям в возрасте до 3 лет препарат Энкорат Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Наряду с этим не следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию по ацетилсалициловой кислоте/салицилатам в отношении синдрома Рея). В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и наиболее часто – при комплексной противоэпилептической терапии. Признаки, на которые нужно обратить внимание. Ранний диагноз основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»): – неспецифические симптомы, появляющиеся внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе; – у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии. Пациента (или его родственников, если пациент – ребенок) необходимо проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в том числе провести клинические обследования, лабораторные исследования функции печени. Выявление. Исследования функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно проводить в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо подчеркнуть, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровень протромбина. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Энкорат Хроно. В качестве предосторожности и при одновременном применении также следует прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале терапии. У таких пациентов рекомендовано провести более развернутое лабораторное исследование (включая определение уровня протромбина), при необходимости рекомендовано рассмотреть снижение дозировки и повторить лабораторное исследование. Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высокий этот риск у детей раннего возраста. Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом обычно наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летального исхода значительно возрастает. При возникновении острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует учитывать диагноз панкреатита; для пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии. Детям в возрасте до 3 лет препарат Энкорат Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита. Рекомендуется выполнять анализ крови (развернутый общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться из-за фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки. Поскольку этот лекарственный препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, с вальпроатом семинатрия, вальпромидом). Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен, и имеющиеся на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата. В связи с этим следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Зафиксированы случаи снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Сопутствующее применение препарата Энкорат Хроно с ламотриджином и карбапенемами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Этот препарат содержит 18,5 мг натрия в одной таблетке по 200 мг, 28 мг натрия в одной таблетке по 300 мг, 46 мг натрия в одной таблетке по 500 мг. Это необходимо учитывать пациентам, придерживающимся строгой диеты с низким содержанием натрия. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований. Поэтому такой тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства обратимы после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент-полимеразу гамма (POLG). В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса-Гуттенлохера), зафиксированы случаи вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»). Гематологические исследования. До начала терапии пациенту необходимо сделать анализ крови (общий клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные о концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта. Следует избегать одновременного назначения детям производных салициловой кислоты в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений. Этот лекарственный препарат противопоказан к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. раздел «Противопоказания»). У детей, в анамнезе которых есть печеночные и желудочно-кишечные расстройства неясного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы с оценкой метаболических показателей, особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи. Хотя известно, что этот лекарственный препарат обусловливает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск. В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела. Для минимизации этого эффекта необходимо предпринять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания. Системная красная волчанка. Хотя известно, что этот лекарственный препарат обусловливает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск см. раздел «Побочные реакции». Нарушения цикла образования мочевины. Этот лекарственный препарат противопоказан к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. раздел «Противопоказания»). Увеличение массы тела. В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела. Для минимизации этого эффекта необходимо предпринять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания. Пациенты с сахарным диабетом. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом. Пациенты с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ). Пациентов с сопутствующим дефицитом КПТ типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата. Алкоголь. Не следует употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом. Вспомогательные вещества лекарственного средства содержат азокраситель желтый закат FCF (E 110), который может вызывать развитие аллергических реакций.

Беременность. Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»): - во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны; - женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности. Риск, связанный с воздействием вальпроата во время беременности. Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, содержащая вальпроат, ассоциированы с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом. Врожденные пороки развития. Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-регистры и когортные исследования, показали, что у 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95 % ДИ: 8,16 – 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2–3 %. Этот риск дозозависим, однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2–3 %), лицевой дисморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма. Нарушения развития. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие вальпроата может вызвать нежелательные эффекты в отношении умственного и физического развития детей, подвергавшихся его воздействию. Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, в течение которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30–40 % случаев отмечалась задержка их развития: задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти. Коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательства того, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией. Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и раздел «Особенности применения»). Препарат Энкорат Хроно не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Энкорат Хроно можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), в частности: •пациентка не беременна (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически в течение лечения); •пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции; •пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени в ходе лечения (по крайней мере ежегодно). Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или которые беременны, необходимо переоценить. По возможности следует предпринять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации о риске применения вальпроата для ненарожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает пороки развития или врожденные дефекты вследствие экспозиции вальпроата. Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется следующее. Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования относительно случая лечения препаратом во время беременности. Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития. Внутриутробное воздействие вальпроатов также может привести к ухудшению слуха или глухоте из-за пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или непосредственного токсического воздействия на функцию слуха. Случаи описаны как односторонняя, так и двусторонняя глухота или нарушение слуха. Не во всех случаях были известны последствия. В большинстве случаев с известным последствием выздоровление не наступило. Внутриутробное воздействие вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальм), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение. Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение количества тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, (аЧТВ)). Применение добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, характерных для любой беременности. Однако имеющиеся доказательства не подтверждают, что это предотвращает пороки развития или врожденные дефекты вследствие экспозиции вальпроата. Риск для новорожденных. Зафиксированы отдельные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщалось о случаях афибриногенемии, некоторые из которых были летальными. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровней факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушение гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим для новорожденных следует делать анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определение уровня факторов свертывания крови. Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение III триместра беременности. Случаи гипотиреоза были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. Абстинентный синдром отмены (в том числе возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса, тремор, судороги и нарушения питания) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности. Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение. Период грудного вскармливания. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет примерно 1–10 % от его концентрации в сыворотке крови. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови. Решение о том, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема препарата Энкорат Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины. Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция обратима и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Энкорат Хроно может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов следует предупреждать об опасности возникновения сонливости, особенно при комплексной противосудорожной терапии или при применении препарата в комбинации с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста. Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии. Вальпроат не следует применять девочкам и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначают в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эпилепсия. Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может потребоваться, помимо клинического наблюдения, определение концентрации лекарственного средства в плазме крови. Как монотерапия первой линии. Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять следующие суточные дозы: - 25 мг/кг для детей; - 20–25 мг/кг для подростков; - 20 мг/кг для взрослых; - 15–20 мг/кг для лиц пожилого возраста. Если возможно, терапию препаратом Энкорат Хроно следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, затем ее следует повышать с интервалом 2–3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого как монотерапия, например 15 мг/кг/сутки для лиц пожилого возраста; 20 мг/кг/сутки для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сутки для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе удовлетворительна, следует и далее придерживаться этой дозы. В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимо применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг, для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей. Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата Энкорат Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендуемой для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5–10 мг/кг. Также следует учитывать влияние препарата Энкорат Хроно на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Замена другого противоэпилептического средства на препарат Энкорат Хроно. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство на препарат Энкорат Хроно, то его следует применять согласно рекомендациям для монотерапии первой линии. Дозу некоторых предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, следует сразу уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2–8 недель. Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сутки. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая достичь желаемого клинического эффекта. Обычно желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл. Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сутки. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня – 3000 мг/сутки. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Дети и подростки: эффективность и безопасность применения препарата Энкорат Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не изучались. Профилактика рецидивов эпизодов мании, сопровождающих биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет надлежащим образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг. Специальные инструкции по дозированию. Таблетку глотают целиком, не измельчая и не разжевывая. У пациентов с почечной недостаточностью Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Натрия вальпроат и вальпроевая кислота подлежат диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом (см. раздел «Особенности применения»). Девочки женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Препарат следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Обычно препарат Энкорат Хроно назначают как монотерапию в наименьшей дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по меньшей мере на два приема.

Препарат назначают детям с массой тела более 20 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании). Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата как монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности применения препарата Энкорат Хроно для лечения маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

При плазменных концентрациях, превышающих в 5-6 раз терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения. Признаки острой массивной передозировки (концентрация в плазме крови в 10-20 раз превышает максимальные терапевтические уровни) обычно включают: поверхностную или глубокую кому, мышечную гипотонию, гипорефлексию, миоз, нарушения дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок. Были случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный. Симптомы при передозировке могут варьироваться, при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог. Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга. Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке. Стационарные меры при передозировке: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции. В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Врожденные, семейные и генетические расстройства, врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является транзиторным. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но обычно проходят через несколько дней без отмены лечения. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если принимать препарат во время или после приема пищи. Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение. Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»). Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами). При монотерапии такие случаи были преходящими и возникали редко в начале лечения. * Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии; они могут быть изолированными или связанными с увеличением частоты приступов энцефалопатии во время терапии, их проявления уменьшаются после прекращения приема или снижения дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топирамातом) или после резкого повышения дозы вальпроата. ** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований. Со стороны психики. Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*. Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*. * Эти побочные реакции в основном наблюдаются у детей. Метаболические и алиментарные расстройства. Часто: гипонатриемия; увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать). Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение. *Зафиксированы единичные случаи умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы. Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и/или повышение уровня андрогенных гормонов). Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Со стороны системы крови. Часто: анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые обычно выявлялись систематически и не имели клинических последствий. У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении. Нечасто: панцитопения, лейкопения. Редко: аплазия костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз; макроцитарная анемия, макроцитоз. Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена и/или увеличения протромбинового времени (особенно при применении высоких доз препарата), обычно без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция (восстановление роста волос обычно происходит в течение 6 месяцев), поражение ногтей и ногтевого ложа. Нечасто: ангионевротический отек, высыпания, нарушения роста волос (необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной повышенной чувствительности к препарату. Со стороны репродуктивной системы. Часто: дисменорея. Нечасто: аменорея. Редко: влияние на сперматогенез, в частности снижение подвижности сперматозоидов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»); поликистоз яичников. Очень редко: гинекомастия. Со стороны сосудов. Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: васкулит. Со стороны органов зрения. Редко: диплопия. Со стороны органов слуха. Часто: глухота, причинно-следственная связь не установлена. Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: почечная недостаточность. Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, ассоциированный с приемом вальпроата, но механизм действия пока не выяснен. Общие расстройства. Нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки. Со стороны костно-мышечной системы. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих длительную терапию вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен. Редко: системная красная волчанка и рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны дыхательной системы. Нечасто: плевральный выпот. Результаты обследований. Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы). Редко: миелодиспластический синдром. Вспомогательное вещество желтый закат FCF (E 110), входящее в состав препарата, может вызывать аллергические реакции.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 200 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 3 стрипов в картонной коробке. Таблетки по 300 мг или 500 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 1 или по 3 стрипов в картонной коробке.

По рецепту.

1. Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд. 2. Сан Фарма Лабораториз Лимитед

1. Сурвей № 214, Участок № 20, Гавт. Индл. Эриа, Фаза II, Пипариа, Сильвасса – 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия. 2. 6-9, ЭПИП, Картоли, Бари Брахмана, Джамму – 181133, Джамму и Кашмир, Индия.