Енхерту 100 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНХЕРТУ (ENHERTU ®)

активное вещество: трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan); 1 флакон со стерильным лиофилизированным порошком для концентрата для раствора для инфузий содержит 107 мг трастузумаба дерукстекана, что соответствует номинальному количеству 100 мг в 5 мл восстановленного раствора; после восстановления 1 флакон объемом 5 мл содержит 20 мг/мл трастузумаба дерукстекана (см. раздел «Способ применения и дозы»); вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80. Лекарственная форма: порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до желтовато-белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа). Трастузумаб дерукстекан. Код АТХ L01F D04. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия: лекарственное средство Энхерту является конъюгатом антитела к HER2-рецептору с лекарственным средством. Антитело представляет собой гуманизированный IgG1 к рецептору HER2, который связан с дерукстеканом, ингибитором топоизомеразы I (DXd), посредством расщепляемого линкера на основе тетрапептида. В плазме крови конъюгат остается стабильным. Функция части антитела заключается в связывании с HER2, экспрессируемым на поверхности определенных опухолевых клеток. После связывания с рецепторами на опухолевых клетках трастузумаб дерукстекан подвергается интернализации и внутриклеточному расщеплению линкера лизосомальными ферментами, которые активируются в опухолевых клетках. После высвобождения проникающий через мембрану DXd вызывает повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптоз клеток опухоли. DXd, производное экатекана, примерно в 10 раз эффективнее SN-38, активного метаболита иринотекана. Исследования in vitro показывают, что часть антитела трастузумаба дерукстекана, которая имеет ту же аминокислотную последовательность, что и трастузумаб, также связывается с FcγRIIIa и комплементом C1q. Антитело опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые сверхэкспрессируют HER2. Кроме того, антитело подавляет передачу сигналов через путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) в клетках рака молочной железы человека, которые сверхэкспрессируют HER2. Клиническая эффективность HER2-позитивный рак молочной железы Исследование DESTINY-Breast03 (NCT03529110) Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast03, многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 фазы с активным контролем, которое проводилось в двух группах. В исследовании участвовали пациенты с HER2-позитивным нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали терапию трастузумабом и таксанами для лечения метастатического заболевания или у которых был рецидив заболевания во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после её завершения. Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-позитивного статуса, определённого по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 immunohistochemical (IHC) 3+), или позитивный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (in situ hybridization (ISH)-positive). В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу интерстициальной болезни лёгких/пневмонита (ИБЛ/пневмонита) или с наличием ИБЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов, и пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца, которые ранее получали лечение анти-HER2 конъюгатом антитело-лекарственное средство по поводу метастатического заболевания. Пациенты проходили рандомизацию в соотношении 1:1 с назначением лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг (N = 261) или трастузумаба эмтанзина в дозе 3,6 мг/кг (N = 263), вводимых путём внутривенной инфузии один раз в три недели. Рандомизация проводилась со стратификацией по статусу гормональных рецепторов, предшествующему лечению пертузумабом и наличию в анамнезе висцеральных метастазов. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая оценивалась с помощью независимой центральной оценки в слепом режиме (Blinded Independent Central Review (BICR)) в соответствии с критериями ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), версия 1.1). Ключевой вторичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПО). Демографические данные и исходные характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения. Исходные демографические данные и характеристики заболевания у 524 рандомизированных пациентов были следующими: медиана возраста — 54 лет (диапазон от 20 до 83 лет); возраст 65 лет и старше (20,2 %); женский пол (99,6 %); относились к монголоидной расе (59,9 %); относились к европеоидной расе (27,3 %); относились к негроидной расе или афроамериканцы (3,6 %); функциональный статус 0 баллов (62,8 %) или 1 (36,8 %) балл по классификации Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)); статус гормональных рецепторов (положительный — 51,9 %); наличие висцеральных метастазов (73,3 %); наличие метастазов в головном мозге на исходном уровне (15,6 %), одну линию предшествующей системной терапии по поводу метастатического заболевания получили 48,3 % пациентов. Доля пациентов, которые не получали предшествующей терапии по поводу метастатического заболевания, составила 9,5 %. Доля пациентов, которые ранее получали терапию пертузумабом, составила 61,1 %. На момент проведения предварительно определенного промежуточного анализа ВБП, охватывавшего 245 событий (73 % от всего запланированного количества событий для окончательного анализа), исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП по оценке BICR у пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Энхерту, по сравнению с пациентами группы применения трастузумаба эмтанзина. ВБП по оценке BICR из первичного анализа (дата прекращения сбора данных 21 мая 2021 г.) и обновленные результаты ОВ, ЧОВ и ТВ после даты прекращения сбора данных 25 июля 2022 г. представлены в таблице 1. Таблица 1: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast03 Показатель эффективности Энхерту N = 261 трастузумаб эмтанзин N = 263 Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке BICR a Количество событий (%) 87 (33,3) 158 (60,1) Медиана, месяцы (95 % ДИ) НД (18,5; НПО) 6,8 (5,6; 8,2) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,28 (0,22; 0,37) p-значение p < 0,000001 † Общая выживаемость (ОВ) b Количество событий (%) 72 (27,6) 97 (36,9) Медиана, месяцы (95 % ДИ) НД (40,5; НПО) НД (34,0; НПО) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,64 (0,47; 0,87) p-значение c p = 0,0037 ВБП по оценке BICR (обновлено) b Количество событий (%) 117 (44,8) 171 (65,0) Медиана, месяцы (95 % ДИ) 28,8 (22,4; 37,9) 6,8 (5,6; 8,2) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,33 (0,26; 0,43) Подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) по оценке BICR b n (%) 205 (78,5) 92 (35,0) 95 % ДИ (73,1; 83,4) (29,2; 41,1) Полный ответ, n (%) 55 (21,1) 25 (9,5) Частичный ответ, n (%) 150 (57,5) 67 (25,5) Продолжительность ответа по оценке BICR b Медиана, месяцы (95 % ДИ) 36,6 (22,4; НПО) 23,8 (12,6; 34,7) ДИ — доверительный интервал; НПО — не поддается оценке; НД — не достигнуто. † Представлено в виде 6 десятичных знаков. a Дата прекращения сбора данных 21 мая 2021 г. b Дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 г. для предварительно запланированного промежуточного анализа ОВ. c р-значение основано на стратифицированном лог-ранговом критерии; результаты были выше границы эффективности 0,013. Рис. 1. Кривая общей выживаемости по Каплану – Мейеру (дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 г.) Общая выживаемость, % Энхерту (n = 261) Трастузумаб эмтанзин (n = 263) Время, месяцев Количество пациентов в группе риска: Энхерту (261) 261 256 256 255 254 251 249 244 243 241 238 236 236 236 231 224 218 213 211 206 201 200 196 193 187 182 173 156 142 124 109 91 73 64 51 44 38 30 22 18 11 9 7 6 1 1 0 Трастузумаб эмтанзин (263) 263 257 252 248 243 242 237 233 232 227 224 217 211 203 199 197 191 186 183 179 172 169 167 164 164 158 140 129 117 106 90 70 59 45 41 38 27 20 15 8 7 4 3 3 1 0 Рис. 2. Кривая выживаемости без прогрессирования по Каплану-Мейеру по оценке BICR (дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 г.) Выживаемость без прогрессирования, % Энхерту (n = 261) Трастузумаб эмтанзин (n = 263) Время, месяцев Количество пациентов в группе риска: Энхерту (261) 261 256 250 244 240 225 216 207 205 191 176 173 167 154 146 140 134 131 130 125 123 117 113 107 99 96 90 82 73 64 55 41 32 28 23 20 18 13 7 5 4 2 1 0 Трастузумаб эмтанзин (263) 263 253 201 164 156 134 111 99 96 81 69 67 63 58 54 51 49 49 47 47 42 41 39 37 36 32 28 27 22 19 15 14 8 7 6 4 2 2 2 1 1 1 1 1 1 0 Сходные результаты ВБП наблюдались в предварительно определённых подгруппах, включая подгруппы по предшествующей терапии пертузумабом, статусу гормональных рецепторов и наличию висцеральных метастазов. Исследование DESTINY-Breast02 (NCT03523585) Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast02, многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 фазы с активным контролем, в которое были включены пациенты с нерезектабельным или метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы, у которых была резистентность или рефрактерность к предшествующей терапии T-DM1. Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-позитивного статуса, определённого по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 IHC 3+), или положительный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (SH-positive). В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИЛЛ/пневмонита или с наличием ИЛЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с нелечеными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов и пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг (n = 406) путём внутривенной инфузии один раз в три недели или терапию по выбору врача (n = 202, трастузумаб плюс капецитабин или лапатиниб плюс капецитабин). Рандомизация проводилась со стратификацией по статусу гормональных рецепторов, предшествующему лечению пертузумабом и наличию висцеральных метастазов в анамнезе. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая оценивалась с помощью независимой центральной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевой вторичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) и длительность ответа (ДО). Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сходными во всех группах лечения. Медиана возраста 608 рандомизированных пациентов составила 54 лет (диапазон от 22 до 88 лет); 99,2 % участников исследования были женского пола; принадлежали к европеоидной расе 63,2 %, принадлежали к монголоидной расе – 29,3 %, принадлежали к негроидной расе или афроамериканцам – 2,8 %; функциональный статус 0 баллов по классификации ECOG имели 57,4 % пациентов или 1 балл – 42,4 % пациентов; положительный статус гормональных рецепторов имели 58,6 %; наличие висцеральных метастазов – 78,3 %; наличие метастазов в головной мозг на исходном уровне – 18,1 %; одну линию предшествующей системной терапии по поводу метастатического заболевания получили 4,9 % пациентов. Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 2 и на рисунках 3 и 4. Таблица 2: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast02 Показатель эффективности Энхерту N = 406 Терапия по выбору врача N = 202 ВБП по оценке BICR Количество событий (%) 200 (49,3) 125 (61,9) Медиана, месяцы (95 % ДИ) 17,8 (14,3; 20,8) 6,9 (5,5; 8,4) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,36 (0,28; 0,45) p-значение p < 0,000001 † Общая выживаемость (ОВ) Количество событий (%) 143 (35,2) 86 (42,6) Медиана, месяцы (95 % ДИ) 39,2 (32,7; НПО) 26,5 (21,0; НПО) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,66 (0,50; 0,86) p-значение a p = 0,0021 ВБП по оценке исследователя Количество событий (%) 206 (50,7) 152 (75,2) Медиана, месяцы (95 % ДИ) 16,7 (14,3; 19,6) 5,5 (4,4; 7,0) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,28 (0,23; 0,35) Подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) по оценке BICR n (%) 283 (69,7) 59 (29,2) 95 % ДИ (65,0; 74,1) (23,0; 36,0) Полный ответ, n (%) 57 (14,0) 10 (5,0) Частичный ответ, n (%) 226 (55,7) 49 (24,3) Продолжительность ответа по оценке BICR Медиана, месяцы (95 % ДИ) 19,6 (15,9; НПО) 8,3 (5,8; 9,5) ДИ — доверительный интервал; НПО — не поддается оцениванию. † Представлено в виде 6 десятичных знаков. a p-значение основано на стратифицированном лог-ранговом критерии; результаты были выше границы эффективности 0,004. Рис. 3. Крив выживаемости без прогрессирования по оценке BICR по Каплану – Майеру Выживаемость без прогрессирования, % Энхерту (n = 406) Терапия по выбору врача (n = 202) Время, месяцев Количество пациентов в группе риска: Энхерту (406) 406 400 374 359 355 330 296 278 260 239 213 203 194 179 170 161 149 141 132 119 109 88 83 76 65 60 55 47 38 35 31 27 23 19 15 14 12 10 6 4 4 3 1 1 1 1 0 Терапия по выбору врача (202) 202 180 148 126 118 95 78 72 64 48 39 37 32 28 24 20 17 13 11 9 9 8 8 6 3 3 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 0 Рис. 4. Кривая общей выживаемости по Каплану-Майеру Общая выживаемость, % Энхерту (n = 406) Терапия по выбору врача (n = 202) Время, месяцев Количество пациентов в группе риска: Энхерту (406) 406 404 400 390 385 382 374 366 357 352 350 346 339 331 317 306 295 282 277 257 234 215 196 83 160 144 139 122 104 93 82 72 63 51 40 34 29 25 19 10 8 6 3 1 1 1 0 Терапия по выбору врача (202) 202 192 187 182 178 173 167 161 157 151 142 136 130 124 118 114 111 110 106 95 89 79 76 72 61 53 50 46 38 33 29 28 25 22 22 18 15 13 12 7 6 5 4 3 1 1 0 Исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492) Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast01, многоцентровом, открытом, одногрупповом исследовании фазы 2, в котором участвовали пациенты с HER2-позитивным нерезектабельным и/или метастатическим раком молочной железы, получившие две или более предшествующие схемы терапии на основе анти-HER2, включая трастузумаб эмтанзин (100 %), трастузумаб (100 %) и пертузумаб (65,8 %). Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-позитивного статуса, определенного по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 IHC 3+), или позитивный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (ISH-positive). В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения по поводу интерстициальной болезни легких (ИБЛ) или с наличием ИБЛ при скрининге, пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов и пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца. Пациенты, включенные в исследование, имели не менее 1 измеряемый очаг согласно RECIST, версия 1.1. Лекарственный препарат Энхерту вводили путем внутривенной инфузии в дозе 5,4 мг/кг один раз в три недели до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) согласно критериям RECIST, версия 1.1, в популяции всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (intent-to-treat (ITT)), которая оценивалась с помощью независимой центральной оценки (independent central review (ICR)). Вторичной конечной точкой эффективности была продолжительность ответа (ПО). Исходные демографические данные и характеристики заболевания 184 пациентов, включенных в исследование DESTINY-Breast01, были следующими: медиана возраста — 55 лет (диапазон от 28 до 96 лет); возраст от 65 лет (23,9 %); женский пол (100 %); принадлежали к европеоидной расе (54,9 %); принадлежали к монголоидной расе (38,0 %); принадлежали к негроидной расе или афроамериканцы (2,2 %); функциональный статус 0 баллов (55,4 %) или 1 (44,0 %) балл по классификации ECOG; положительный статус гормональных рецепторов (52,7 %); наличие висцеральных метастазов (91,8 %); ранее леченные и стабильные метастазы в головной мозг (13,0 %); медиана количества предыдущих линий терапии при наличии метастазов составляет 5 (диапазон от 2 до 17); сумма диаметров всех целевых очагов (< 5 см – 42,4 %, ≥ 5 см – 50,0 %). Ранее проведённый анализ (медиана продолжительности последующего наблюдения 11,1 месяца [диапазон от 0,7 до 19,9 месяца]) показал подтверждённую частоту объективного ответа 60,9 % (95 % ДИ 53,4; 68,0), из которых 6,0 % пациентов с полным ответом и 54,9 % пациентов с частичным ответом; 36,4 % имели стабильное заболевание, у 1,6 % произошло прогрессирование заболевания, а данные 1,1 % не поддавались оценке. Медиана продолжительности ответа на момент анализа составила 14,8 месяца (95 % ДИ 13,8; 16,9), при этом у 81,3 % пациентов продолжительность ответа составила ≥ 6 месяцев (95 % ДИ 71,9; 87,8). Результаты оценки эффективности на момент обновлённой даты прекращения сбора данных с медианой продолжительности последующего наблюдения 20,5 месяцев (диапазон от 0,7 до 31,4 месяцев) приведены в таблице 3. Таблица 3: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast01 (популяция для полного анализа) DESTINY-Breast01 N = 184 Подтверждённая частота объективного ответа (95 % ДИ)* † 61,4 % (54,0; 68,5) Полный ответ (ПО) 6,5 % Частичный ответ (ЧО) 54,9 % Продолжительность ответа ‡ Медиана, месяцы (95 % ДИ) 20,8 (15,0; НД) % пациентов с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев (95 % ДИ) § 81,5 % (72,2; 88,0) ЧОО 95 % ДИ, рассчитанный по методу Клоппера – Пирсона. ДИ – доверительный интервал. 95 % ДИ, рассчитанный по методу Брукмейера – Кроули. * Подтверждённые ответы (по результатам независимой центральной оценки в слепом режиме) определялись как зафиксированный ПО/ЧО, повторно подтверждённый визуализационным методом не менее чем через 4 недель после визита, во время которого ответ наблюдали впервые. † Из 184 пациентов 35,9 % имели стабильное заболевание, у 1,6 % произошло прогрессирование заболевания, а данные 1,1 % не поддавались оценке. ‡ Включает 73 пациентов с цензурированными данными. § На основе оценки по методу Каплана-Майера. НД — не достигнуто. Стабильная противоопухолевая активность наблюдалась в предварительно определённых подгруппах в соответствии с результатами предшествующей терапии пертузумабом и статусом гормональных рецепторов. Рак молочной железы с низкой экспрессией HER2 Исследование DESTINY-Breast04 (NCT03734029) Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту изучали в исследовании DESTINY-Breast04, многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3, в которое было включено 557 взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы с низкой экспрессией HER2. Исследование включает 2 когорты: 494 пациентов с положительным статусом гормональных рецепторов (HR+) и 63 пациентов с отрицательным статусом гормональных рецепторов (HR-). Низкую экспрессию HER2 оценивали в центральной лаборатории как IHC 1+ (определялась как слабое частичное окрашивание мембраны более чем у 10 % раковых клеток) или IHC 2+/ISH- на приборе PATHWAY/VENTANA с помощью клона 4B5 для определения статуса HER2 (anti-HER2/neu (4B5)). Пациенты должны были получать химиотерапию по поводу метастатического заболевания или иметь рецидив заболевания во время адъювантной химиотерапии либо в течение 6 месяцев после её завершения. Согласно критериям включения на момент рандомизации пациенты с HR+ должны были получить по меньшей мере одну схему эндокринной терапии или иметь противопоказания к дальнейшей эндокринной терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг (N = 373) путём внутривенной инфузии один раз в три недели или химиотерапии на выбор врача (N = 184, эрибулин – 51,1 %, капецитабин – 20,1 %, гемцитабин – 10,3 %, наб-паклитаксел – 10,3 % или паклитаксел – 8,2 %). Рандомизация была стратифицирована по статусу HER2 по IHC, определенному по результатам иммуногистохимического анализа образцов опухолевой ткани молочной железы (IHC 1+ или IHC 2+/ISH-), количеству предшествующих линий химиотерапии при метастатической стадии заболевания (1 или 2) и статусу HR/перед CDK4/6i (HR+ с предшествующим лечением ингибитором CDK4/6, HR+ без предшествующего лечения ингибитором CDK4/6 или HR-). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИЛЛ/пневмонита или с наличием ИЛЛ/пневмонита на скрининге, а также пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца. В исследование также не включали пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов или функциональным статусом по шкале ECOG >1 балла. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с HR+ раком молочной железы, оценка которой проводилась по BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были ВБП, оценка которых проводилась по BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1, в общей популяции (все рандомизированные пациенты с HR+ и HR-), общая выживаемость (ОВ) у пациентов с HR+ и ОВ в общей популяции. Вторичными конечными точками были ЧОО, ТО и результаты, сообщаемые пациентом (patient-reported outcomes (PRO)). Демографические данные и характеристики опухоли на исходном уровне были сопоставимы в группах лечения. Средний возраст 557 рандомизированных пациентов составил 57 лет (диапазон от 28 до 81 года); 23,5 % были в возрасте от 65 лет; 99,6 % были женского пола и 0,4 % мужского пола; 47,9 % были представителями европеоидной расы, 40,0 % — представителями монголоидной расы и 1,8 % — представителями негроидной расы или афроамериканцами. На исходном уровне пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 (54,8 %) или 1 (45,2 %) балла; 57,6 % имели IHC 1+; 42,4 % — IHC 2+/ISH-; 88,7 % — HR+ и 11,3 % — HR-; 69,8 % имели метастазы в печени, 32,9 % — метастазы в легких и 5,7 % — метастазы в головной мозг. Доля пациентов, ранее получавших антрациклины в (нео)адъювантной терапии, составила 46,3 % и 19,4 % при местно распространенном и/или метастатическом заболевании. При метастатическом заболевании пациенты в среднем получали 3 предшествующих линий системной терапии (диапазон от 1 до 9), при этом 57,6 % получили 1 и 40,9 % получили 2 предшествующих схем химиотерапии; у 3,9 % было раннее прогрессирование заболевания (прогрессирование во время нео/адъювантной терапии). У пациентов с HR+ средняя количество предшествующих линий эндокринной терапии составила 2 (диапазон от 0 до 9), и 70 % ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6. Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 4 и на рисунках 5 и 6. Таблица 4: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast04

Показатель эффективности | Когорта HR+: Энхерту (N = 331) | Когорта HR+: Химиотерапия (N = 163) | Общая популяция (когорты HR+ и HR-): Энхерту (N = 373) | Общая популяция (когорты HR+ и HR-): Химиотерапия (N = 184)

Общая выживаемость Количество событий (%) | 126 (38,1) | 73 (44,8) | 149 (39,9) | 90 (48,9) Медиана, месяцы (95 % ДИ) | 23,9 (20,8; 24,8) | 17,5 (15,2; 22,4) | 23,4 (20,0; 24,8) | 16,8 (14,5; 20,0) Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,64 (0,48; 0,86) | 0,64 (0,49; 0,84) p-значение | 0,0028 | 0,001

Выживаемость без прогрессирования по оценке BICR Количество событий (%) | 211 (63,7) | 110 (67,5) | 243 (65,1) | 127 (69,0) Медиана, месяцы (95 % ДИ) | 10,1 (9,5; 11,5) | 5,4 (4,4; 7,1) | 9,9 (9,0; 11,3) | 5,1 (4,2; 6,8) Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,51 (0,40; 0,64) | 0,50 (0,40; 0,63) p-значение | < 0,0001 | < 0,0001

Подтвержденная частота объективного ответа по оценке BICR* n (%) | 175 (52,6) | 27 (16,3) | 195 (52,3) | 30 (16,3) % ДИ | 95; 47,0 | 58,0; 11,0 | 22,8; 47,1 | 57,4; 11,3; 22,5 Полный ответ, n (%) | 12 (3,6) | 1 (0,6) | 13 (3,5) | 2 (1,1) Частичный ответ, n (%) | 164 (49,2) | 26 (15,7) | 183 (49,1) | 28 (15,2)

Продолжительность ответа по оценке BICR* Медиана, месяцы (95 % ДИ) | 10,7 (8,5; 13,7) | 6,8 (6,5; 9,9) | 10,7 (8,5; 13,2) | 6,8 (6,0; 9,9)

ДИ — доверительный интервал. * На основе данных электронных индивидуальных регистрационных форм для когорты HR+: N = 333 в группе применения лекарственного средства Энхерту и N = 166 в группе химиотерапии.

В подгруппах пациентов, предварительно определенных на основании статуса HR, предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6i, количества предыдущих линий химиотерапии, статуса IHC1+ и IHC2+/ISH-, было показано улучшение ОВ и ВБП. В подгруппе пациентов с HR- медиана ОВ составила 18,2 месяца (95 % ДИ 13,6, невозможно оценить) в группе применения лекарственного средства Энхерту по сравнению с 8,3 месяцев (95 % ДИ 5,6; 20,6) в группе химиотерапии с отношением рисков 0,48 (95 % ДИ 0,24; 0,95). Медиана ВБП составляла 8,5 месяцев (95 % ДИ 4,3; 11,7) у пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Энхерту, и 2,9 (95 % ДИ 1,4; 5,1) у пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, с отношением рисков 0,46 (95 % ДИ 0,24; 0,89). В ходе обновлённого описательного анализа с медианой последующего наблюдения 32 месяца улучшение показателей ВБП соответствовало результатам первичного анализа. ОР в общей популяции составил 0,69 (95 % ДИ 0,55; 0,86), медиана ОВ — 22,9 месяца (95 % ДИ 21,2; 24,5) в группе применения лекарственного средства Энхерту и 16,8 месяца (95 % ДИ 14,1; 19,5) в группе применения химиотерапии. Кривые Каплана – Мейера по данным обновлённого анализа ОВ приведены на рисунке 5. Рис. 5. Кривая общей выживаемости по Каплану – Мейеру (общая популяция) (обновлённый анализ) Общая выживаемость, % Количество цензурированных Энхерту (373) Химиотерапия (184) Время (месяцев) Количество пациентов в группе риска Энхерту (373) 373 366 363 366 350 342 337 325 314 306 256 235 276 269 257 254 240 231 217 206 199 191 182 168 160 148 137 122 107 94 81 75 62 52 48 39 26 21 18 11 7 6 5 3 1 1 1 0 Химиотерапия (184) 184 170 164 160 156 152 145 137 127 119 113 107 106 100 96 88 81 76 73 69 64 59 58 53 49 45 45 44 37 33 27 18 15 12 12 10 8 5 2 2 2 1 0 Рис. 6. Кривая выживаемости без прогрессирования по оценке BICR по Каплану – Мейеру (общая популяция) Выживаемость без прогрессирования, % Количество цензурированных Энхерту (373) Химиотерапия (184) Время (месяцев) Количество пациентов в группе риска Энхерту (373) 373 365 325 295 290 272 238 217 201 183 156 142 118 100 88 81 71 53 42 35 32 21 18 15 8 4 4 1 1 0 Химиотерапия (184) 184 166 119 93 90 73 60 51 45 34 32 29 26 22 15 13 9 5 4 3 1 1 1 1 1 1 0 НМРЛ (NSCLC) Исследование DESTINY-Lung02 (NCT04644237) Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту изучали в исследовании DESTINY-Lung02 – рандомизированном исследовании фазы 2, в котором оценивали два уровня доз. Назначение дозы лечения проводили в слепом режиме для пациентов и исследователей. В исследование были включены взрослые пациенты с метастатическим НМРЛ с мутациями гена HER2, которые получили по меньшей мере одну схему химиотерапии препаратами на основе платины. Выявление активирующей мутации HER2 (ERBB2) проспективно определялось в опухолевой ткани местными лабораториями с помощью валидированного теста, такого как секвенирование следующего поколения, полимеразная цепная реакция или масс-спектрометрия. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг или 6,4 мг/кг каждые 3 недель. Рандомизация была стратифицирована по предшествующему лечению антителом к белку 1 запрограммированной смерти клетки (PD-1) и/или антителом к лиганду 1 запрограммированной смерти клетки (PD-L1) (да или нет). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИЛЛ/пневмонита или с наличием ИЛЛ/пневмонита при скрининге, а также пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца. В исследование также не включали пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг и с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов или функциональным статусом по шкале ECOG > 1 балла. Первичным критерием эффективности была подтвержденная ОВО по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичной конечной точкой эффективности была ДО. Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания 102 участников исследования, которые получали дозу 5,4 мг/кг, были следующими: средний возраст 59,4 лет (диапазон от 31 до 84 лет); женский пол (63,7 %); принадлежали к монголоидной расе (63,7 %), принадлежали к европеоидной расе (22,5 %), другие (13,7 %); функциональный статус по шкале ECOG 0 (28,4 %) или 1 (71,6 %) балл; 97,1 % имели мутацию в киназном домене ERBB2, 2,9 % — во внеклеточном домене; 96,1 % имели мутацию HER2 в экзоне 19 или экзоне 20; 34,3 % имели стабильные метастазы в головной мозг; 46,1 % курили в прошлом, ни один из них не был курильщиком на момент исследования; 21,6 % ранее перенесли резекцию легкого. При метастатическом заболевании 32,4 % пациентов получили более 2 предыдущих линий системной терапии, 100 % получили химиотерапию препаратами платины, 73,5 % получили терапию анти-PD-1/PD-L1 и 50,0 % получили химиотерапию препаратами платины и терапию анти-PD-1/PD-L1 в комбинации. Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 5. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 11,5 месяца (дата прекращения сбора данных 23 декабря 2022 г.). Таблица 5: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Lung02 Показатель эффективности DESTINY-Lung02 5,4 мг/кг N = 102 Подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) по оценке BICR n (%) 50 (49,0) (95 % ДИ)* (39,0; 59,1) Полный ответ (ПО), n (%) 1 (1,0) Частичный ответ (ЧО), n (%) 49 (48,0) Продолжительность ответа Медиана, месяцы (95 % ДИ) † 16,8 (6,4; НПО) * 95 % ДИ, рассчитанный по методу Клоппера – Пирсона. ДИ — доверительный интервал, НПО — не поддается оценке. † 95 % ДИ, рассчитанный по методу Брукмейера – Кроули. Рак желудка Исследование DESTINY-Gastric02 (NCT04014075) Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту изучали в исследовании DESTINY-Gastric02 — многоцентровом рандомизированном открытом несравнительном исследовании фазы 2, которое проводили в исследовательских центрах Европы и США. У исследование включали пациентов с местно распространённой или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП), у которых произошло прогрессирование заболевания на фоне предшествующей схемы терапии на основе трастузумаба. Для пациентов необходимо было получить подтверждённый в центральной лаборатории HER2-положительный статус, определённый как IHC 3+ или IHC 2+/ISH-положительный. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИЛЛ/пневмонита или с наличием ИЛЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца, а также пациентов с активными метастазами в головной мозг. Лекарственный препарат Энхерту вводили путём внутривенной инфузии в дозе 6,4 мг/кг один раз в три недели до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была подтверждённая ОЧО по оценке ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичными конечными точками были ТВ и ДО. Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания 79 участников исследования DESTINY-Gastric02 были следующими: средний возраст – 61 лет (диапазон от 20 до 78 лет); 72 % пациентов были мужского пола; 87 % – относились к европеоидной расе, 5,0 % относились к монголоидной расе и 1,0 % относились к негроидной расе или афроамериканцам. Пациенты имели статус ECOG 0 (37 %) или 1 (63 %); у 34 % была аденокарцинома желудка, а у 66 % — аденокарцинома ПЖП; 86 % имели IHC 3+, 13 % имели IHC 2+/ISH-положительный, а у 63 % были метастазы в печени. Результаты оценки эффективности по показателям ОЧО и ТВ обобщены в таблице 6. Таблица 6: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Gastric02 (популяция для полного анализа *) Показатель эффективности DESTINY-Gastric02 N = 79 Дата прекращения сбора данных 08 ноября 2021 г. Подтверждённая частота объективного ответа † % (95 % ДИ) ‡ 41,8 (30,8; 53,4) Полный ответ, n (%) 4 (5,1) Частичный ответ, n (%) 29 (36,7) Продолжительность ответа Медиана § , месяцы (95 % ДИ) ¶ 8,1 (5,9; НПО) НПО — не поддаётся оценке. * Включает всех пациентов, получивших не менее одной дозы лекарственного средства Энхерту. † По независимой централизованной оценке в слепом режиме. ‡ Рассчитано по методу Клоппера – Пирсона. § На основании оценки по методу Каплана – Мейера. ¶ Рассчитано по методу Брукмейера – Кроули. Исследование DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерту изучали в исследовании DESTINY-Gastric01 – многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 2, которое проводилось в исследовательских центрах Японии и Южной Кореи. В это подтверждающее исследование были включены взрослые пациенты с местно распространённой или метастатической HER2-позитивной аденокарциномой желудка или ГЭП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после как минимум двух предыдущих схем терапии, включая применение трастузумаба, фторпиримидина и препарата платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения лекарственного средства Энхерту (N = 126) или химиотерапии по выбору врача: иринотекан (N = 55) или паклитаксел (N = 7). Для образцов опухолей необходимо было получить подтверждённый в центральной лаборатории HER2-позитивный статус, определённый как IHC 3+ или IHC 2+/ISH-позитивный. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИЛЛ/пневмонита или с наличием ИЛЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца, а также пациентов с активными метастазами в головной мозг. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была подтверждённая ОЧО по оценке ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичными критериями эффективности были общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП), ДО и подтверждённая ОЧО. Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сходными во всех группах лечения. Медиана возраста 188 пациентов составляла 66 лет (диапазон от 28 до 82 лет); 76 % участников были мужчинами; 100 % – принадлежали к монголоидной расе. Пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 (49 %) или 1 (51 %); у 87 % была аденокарцинома желудка, у 13 % – аденокарцинома ГПЖ; 76 % имели IHC 3+ и 23 % имели IHC 2+/ISH-положительный статус; у 54 % были метастазы в печени; у 29 % – метастазы в лёгком; сумма диаметров всех целевых очагов составляла < 5 см у 47 %, от ≥ 5 до < 10 см у 30 % и ≥ 10 см у 17 %; 55 % получили две и 45 % – три или более предшествующих схем терапии при местно распространённом или метастатическом заболевании. Результаты эффективности (дата прекращения сбора данных 03 июня 2020 г.) применения лекарственного средства Энхерту (n = 126) по сравнению с химиотерапией по выбору врача (n = 62) были подтверждены ОЧО 39,7 % (95 % ДИ 31,1; 48,8) и 11,3 % (95 % ДИ 4,7; 21,9). Количество пациентов с полным ответом составило 7,9 % и 0 %, а с частичным ответом – 31,7 % и 11,3 %. Дополнительными результатами эффективности применения лекарственного средства Энхерту по сравнению с химиотерапией по выбору врача были медиана ДО 12,5 месяца (95 % ДИ 5,6; НПО) по сравнению с 3,9 месяца (95 % ДИ 3,0; 4,9). Медиана ВБП составила 5,6 месяца (95 % ДИ 4,3; 6,9) по сравнению с 3,5 месяца (95 % ДИ 2,0; 4,3; отношение рисков = 0,47 [95 % ДИ 0,3; 1; 0,71]). Анализ ОВ, предварительно определённой на уровне 133 случаев смерти, показал улучшение выживаемости в группе применения лекарственного средства Энхерту по сравнению с группой терапии по выбору врача (отношение рисков = 0,60). Медиана ВБП составила 12,5 месяца (95 % ДИ 10,3; 15,2) в группе применения лекарственного средства Энхерту и 8,9 месяца (95 % ДИ 6,4; 10,4) в группе терапии по выбору врача. Педиатрическая популяция Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не представлять результаты исследований во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы, НМРЛ и раком желудка (информация о применении лекарственного средства в педиатрической популяции приведена в разделе «Дети»). Данное лекарственное средство было зарегистрировано по так называемой схеме «условного одобрения». Это означает, что ожидается получение дополнительных доказательств в отношении данного лекарственного средства. Европейское агентство по лекарственным средствам будет ежегодно рассматривать любую новую информацию, которая может появиться, а производитель при необходимости будет обновлять настоящую инструкцию. Фармакокинетика Всасывание Трастузумаб дерукстекан вводят внутривенно. Другие способы применения лекарственного средства в исследованиях не изучались. Распределение По результатам популяционного фармакокинетического анализа рассчитанный объём распределения центрального компартмента (Vc) трастузумаба дерукстекана и ингибитора топоизомеразы I (DXd) составил 2,68 л и 28,0 л соответственно. Средний уровень связывания DXd с белками плазмы крови человека in vitro составлял приблизительно 97 %. Соотношение концентраций DXd в крови и плазме in vitro составляло приблизительно 0,6. Биотрансформация Трастузумаб дерукстекан подвергается внутриклеточному расщеплению лизосомальными ферментами с высвобождением DXd. Ожидается, что гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к рецептору HER2 будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты катаболическими путями аналогично эндогенному IgG. Результаты исследований метаболизма in vitro в микросомах печени человека показывают, что DXd метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 окислительным путём. Вывод По результатам популяционного фармакокинетического анализа известно, что после внутривенного введения трастузумаба дерукстекана пациентам с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы, раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2 или НМРЛ с мутациями гена HER2 клиренс трастузумаба дерукстекана составлял 0,4 л/сутки, а клиренс DXd составлял 18,4 л/ч. У пациентов с местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или ГЭП клиренс трастузумаба дерукстекана был на 20 % выше, чем у пациентов с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. Во время цикла 3 период полувыведения (t 1/2 ) трастузумаба дерукстекана и высвободившегося DXd составлял приблизительно 7 дней. Наблюдалось умеренное накопление трастузумаба дерукстекана (примерно на 35 % во время цикла 3 по сравнению с циклом 1). После внутривенного введения DXd крысам основным путем элиминации было выведение с желчью с выведением через кишечник. DXd был наиболее распространенным компонентом, обнаруженным в моче, кале и желчи. После внутривенного введения обезьянам разовой дозы трастузумаба дерукстекана (6,4 мг/кг) высвободившийся неизмененный DXd был наиболее распространенным компонентом, обнаруженным в моче и кале. Выведение DXd у человека не изучалось. Взаимодействия in vitro Влияние лекарственного средства Энхерту на фармакокинетику других лекарственных средств Исследования in vitro показывают, что DXd не ингибирует основные ферменты CYP450, включая CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A. Исследования in vitro показывают, что DXd не ингибирует транспортеры OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP и BSEP. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику Энхерту В условиях in vitro DXd служил субстратом P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 и BCRP. Клинически значимого взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами транспортеров MATE2 K, MRP1, P-gp, OATP1B или BCRP, не ожидается (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Линейность/нелинейность Экспозиция трастузумаба дерукстекана и высвобождённого DXd при внутривенном введении увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 3,2 мг/кг до 8,0 мг/кг (примерно в 0,6–1,5 раза выше рекомендуемой дозы) с низкой и средней межиндивидуальной вариабельностью. По данным популяционного фармакокинетического анализа межиндивидуальная вариабельность значений клиренса трастузумаба дерукстекана и DXd составила 24 % и 28 % соответственно, а центрального объёма распределения — 16 % и 55 % соответственно. Межиндивидуальная вариабельность значений AUC (площадь под кривой концентрация-время) трастузумаба дерукстекана и DXd составила примерно 8 % и 14 % соответственно. Особые группы пациентов На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст (20–96 лет), расовая и этническая принадлежность, пол и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию трастузумаба дерукстекана или высвобождённого DXd. Пациенты пожилого возраста Популяционный ФК анализ показал, что возраст (диапазон 20–96 лет) пациента не влиял на ФК трастузумаба дерукстекана. Нарушение функции почек Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Результаты популяционного фармакокинетического анализа с включением пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 и < 90 мл/мин) или средней степени (КК ≥ 30 и < 60 мл/мин; значения КК рассчитывали по формуле Кокрофта – Голта) тяжести показали, что фармакокинетика высвобождённого DXd не изменялась у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести по сравнению с фармакокинетикой у лиц с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин). Нарушение функции печени Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа определено, что влияние на изменения фармакокинетики трастузумаба дерукстекана у пациентов с общим билирубином ≤ 1,5 раза ВГН, независимо от уровня АСТ, не является клинически значимым. Данных о пациентах с общим билирубином > 1,5–3 раза ВГН, независимо от уровня АСТ, недостаточно для того, чтобы делать выводы, а данных о пациентах с общим билирубином > 3 раз ВГН, независимо от уровня АСТ, нет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Дети Исследования фармакокинетики трастузумаба дерукстекана у детей не проводились. Клинические характеристики Показания Рак молочной железы HER2-позитивный рак молочной железы Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы, которые ранее получили одну или несколько схем терапии на основе анти-HER2 препаратов. Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2 Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2, которые ранее получали химиотерапию при метастазировании или у которых развился рецидив во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с распространенным НМРЛ, в опухолях которых имеется активирующая мутация HER2 (ERBB2) и которым требуется системная терапия после химиотерапии на основе препаратов платины с иммунотерапией или без нее. Рак желудка Монотерапия лекарственным средством Энхерту показана для лечения взрослых пациентов с распространенной HER2-позитивной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного перехода (ЖПП), которые ранее получали лечение на основе трастузумаба. Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Одновременное применение с ритонавиром, ингибитором OATP1B, CYP3A и P-gp, или с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A и P-gp, не привело к клинически значимому (примерно на 10–20 %) увеличению воздействия трастузумаба дерукстекана или высвободившегося ингибитора топоизомеразы I DXd. При одновременном применении трастузумаба дерукстекана с лекарственными средствами, которые не являются ингибиторами транспортеров CYP3A, OATP1B или P-gp, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения Чтобы исключить ошибочное применение, важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовлено для применения лекарственное средство Энхерту (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Прослеживаемость Чтобы облегчить прослеживаемость биологических лекарственных средств, необходимо четко указывать название и номер серии применявшегося лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит При применении лекарственного средства Энхерту были зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и/или пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Зарегистрированы летальные исходы. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о кашле, одышке, лихорадке и/или о любых новых или усиливающихся имеющихся симптомах со стороны дыхательной системы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать на предмет появления признаков и симптомов ИБЛ/пневмонита. Необходимо незамедлительно провести обследование пациента при наличии признаков ИБЛ/пневмонита. Пациентам с подозрением на ИБЛ/пневмонит необходимо провести рентгенографию органов грудной клетки, желательно компьютерную томографию (КТ). Следует рассмотреть возможность консультации пульмонолога. При бессимптомном течении ИЛЛ/пневмонита (1 степень тяжести) следует рассмотреть возможность применения кортикостероидов (например, преднизолон в дозе ≥ 0,5 мг/кг/сутки или другой препарат в эквивалентной дозе). Введение лекарственного средства Энхерту следует отложить до тех пор, пока тяжесть побочной реакции не снизится до степени 0, и тогда можно возобновить лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 8 (см. раздел «Способ применения и дозы»). При ИЛЛ/пневмоните с наличием симптомов (2 степень тяжести или выше) следует немедленно начать системную терапию кортикостероидами (например, преднизолон в дозе ≥ 1 мг/кг/сутки или другой препарат в эквивалентной дозе) и продолжать ее в течение не менее 14 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение не менее 4 недель. В случае подтверждения диагноза ИЛЛ/пневмонита с наличием симптомов (2 степень тяжести или выше) следует прекратить применение лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с наличием в анамнезе ИЛЛ/пневмонита или пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени могут иметь повышенный риск развития ИЛЛ/пневмонита и должны находиться под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейтропения В клинических исследованиях при применении лекарственного средства Энхерту были зарегистрированы случаи нейтропении, включая фебрильную нейтропению с летальным исходом. Перед началом применения лекарственного средства Энхерту и перед введением каждой последующей дозы, а также по клиническим показаниям следует контролировать показатели общего анализа крови. В зависимости от степени тяжести нейтропении может потребоваться прекращение терапии или снижение дозы лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение фракции выброса левого желудочка При применении анти-HER2 лекарственных средств наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Стандартное исследование функции сердца (эхокардиография или исследование MUGA [радиоизотопная вентрикулография]) следует проводить для оценки ФВЛЖ до начала применения лекарственного средства Энхерту и через регулярные промежутки времени во время лечения по клиническим показаниям. Снижение ФВЛЖ следует устранять путём прерывания лечения. Применение лекарственного средства Энхерту следует полностью прекратить в случае подтверждения ФВЛЖ менее чем 40 % или абсолютного снижения показателя более чем на 20 % от исходного уровня. Следует полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту пациентам с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) с симптомами (см. таблицу 8 в разделе «Способ применения и дозы»). Эмбриофетальная токсичность Применение лекарственного средства Энхерту во время беременности может нанести вред плоду. Согласно сообщениям, полученным в пострегистрационный период, использование трастузумаба, блокатора рецепторов HER2, во время беременности вызывало маловодие, которое приводило к летальной гипоплазии лёгких, аномалиям скелета и смерти новорождённых. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и имеющихся знаний о механизме действия лекарственного средства Энхерту предполагается, что ингибитор топоизомеразы I DXd, входящий в его состав, также может нанести вред эмбриону и плоду при введении лекарственного средства беременной женщине (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). До начала применения лекарственного средства Энхерту у пациенток репродуктивного возраста следует исключить беременность. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода. Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 7 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту. Пациентам мужского пола, которые ведут половую жизнь с женщинами детородного возраста, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее чем 4 месяца после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени Данные о пациентах с нарушением функции печени средней степени ограничены, о пациентах с нарушением функции печени тяжёлой степени — отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными путями выведения ингибитора топоизомеразы I (DXd), лекарственное средство Энхерту следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Применение в период беременности или кормления грудью Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин До начала применения лекарственного средства Энхерту у пациенток репродуктивного возраста следует исключить беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии лекарственным средством Энхерту и в течение как минимум 7 месяцев после её завершения. Пациентам мужского пола, которые ведут половую жизнь с женщинами детородного возраста, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время терапии лекарственным средством Энхерту и в течение как минимум 4 месяцев после её завершения. Беременность Данных о применении лекарственного средства Энхерту беременным женщинам нет. Однако применение трастузумаба, блокатора рецепторов HER2, во время беременности может навредить плоду. Согласно сообщениям, полученным в пострегистрационный период, использование трастузумаба во время беременности приводило к маловодию, которое в некоторых случаях вызывало летальную гипоплазию лёгких, аномалии скелета и смерть новорождённых. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и имеющихся знаний о механизме действия лекарственного средства Энхерту, предполагается, что ингибитор топоизомеразы I DXd, входящий в его состав, также может причинить вред эмбриону и плоду при введении лекарственного средства беременной женщине. Лекарственное средство Энхерту не рекомендуется назначать беременным женщинам. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода до планирования беременности. В случае наступления беременности женщина должна немедленно обратиться к врачу. Если пациентка забеременела во время лечения или в течение 7 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту, рекомендуется тщательное наблюдение. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли трастузумаб дерукстекан в грудное молоко человека. IgG человека выделяется в грудное молоко человека, а вероятность его всасывания и возникновения серьезных побочных реакций у младенца неизвестна. Поэтому женщинам не следует кормить грудью во время лечения лекарственным средством Энхерту и в течение 7 месяцев после применения последней дозы. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии лекарственным средством следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и/или пользу терапии лекарственным средством Энхерту для женщины. Фертильность Специальных исследований фертильности с применением трастузумаба дерукстекана не проводилось. Учитывая результаты исследований токсичности на животных, лекарственное средство Энхерту может приводить к нарушениям репродуктивной функции и фертильности. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб дерукстекан или его метаболиты в семенную жидкость. Перед началом лечения пациентам мужского пола следует посоветовать обратиться за консультацией по криоконсервации спермы. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму для криоконсервации или быть её донорами в течение всего периода лечения и не менее чем 4 месяцы после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственный препарат Энхерту может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать быть осторожными при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, если они ощущают повышенную утомляемость, головную боль или головокружение во время терапии лекарственным препаратом Энхерту (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Лекарственный препарат Энхерту должен назначаться врачом и применяться под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Чтобы исключить ошибочное применение, важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовлен для применения лекарственный препарат Энхерту (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин. Лекарственный препарат Энхерту не следует заменять на трастузумаб или трастузумаб эмтанзин. Отбор пациентов HER2-позитивный рак молочной железы У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения рака молочной железы, должен быть документально подтвержден HER2-позитивный статус опухоли, определенный по результатам иммуногистохимического (IHC) анализа как 3+ балла или анализа методом гибридизации in situ (ISH) с соотношением ≥ 2,0 или методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), оцененной с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (in vitro diagnostic (IVD)) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступно, статус HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста. Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2 У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан, должен быть документально подтвержден статус опухоли с низким уровнем экспрессии HER2, определенный по результатам IHC как 1+ или IHC 2+/ISH-, оцененный с помощью медицинского изделия для IVD. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»). НМРЛ У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения распространённого НМРЛ, в опухолях должна присутствовать активирующая мутация HER2 (ERBB2), выявленная с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус мутации HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста. Рак желудка У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения рака желудка или пищеводно-желудочного перехода, должен быть документально подтверждённый HER2-позитивный статус опухоли, определённый по результатам иммуногистохимического (IHC) анализа как 3+ балла или анализа методом гибридизации in situ (ISH) с соотношением ≥ 2 или методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), оценённой с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус HER2 необходимо оценивать с помощью альтернативного валидированного теста. Дозирование Рак молочной железы Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерту составляет 5,4 мг/кг, вводимая путём внутривенной инфузии каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. НМРЛ Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерту составляет 5,4 мг/кг, вводимая путём внутривенной инфузии каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Рак желудка Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерту составляет 6,4 мг/кг, вводимая путём внутривенной инфузии каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Начальную дозу следует вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 90 минут. Если предыдущая инфузия хорошо переносилась, продолжительность последующих инфузий лекарственного средства Энхерту может составлять 30 минут. Если у пациента развиваются симптомы, связанные с инфузией, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить введение лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии тяжелых реакций, связанных с инфузией, введение лекарственного средства Энхерту следует полностью прекратить. Премедикация Лекарственное средство Энхерту является эметогенным (см. раздел «Побочные реакции»), что предполагает возможное возникновение отсроченной тошноты и/или рвоты. Перед каждым введением лекарственного средства Энхерту пациентам следует проводить премедикацию комбинацией двух или трех лекарственных средств (например дексаметазоном в комбинации с антагонистом 5-HT3 рецепторов и/или антагонистом NK1 рецепторов, а также с другими необходимыми лекарственными средствами) для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Модификации дозы Лечение побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии, снижения дозы или прекращения терапии лекарственным средством Энхерту в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 7 и 8. В случае снижения дозы лекарственного средства Энхерту не следует повторно увеличивать его дозу. Таблица 7: Схема снижения дозы Схема снижения дозы Рак молочной железы и НМРЛ Рак желудка Рекомендуемая начальная доза 5,4 мг/кг 6,4 мг/кг Первое снижение дозы 4,4 мг/кг 5,4 мг/кг Второе снижение дозы 3,2 мг/кг 4,4 мг/кг Необходимость дальнейшего снижения дозы Прекращение лечения Прекращение лечения Таблица 8: Корректировка дозы при побочных реакциях Побочная реакция Степень тяжести Корректировка схемы лечения Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит Бессимптомная ИБЛ/пневмонит (1 степень тяжести) Приостановить терапию лекарственным средством Энхерту, пока тяжесть побочной реакции не снизится до степени 0, затем: — в случае исчезновения побочной реакции в течение 28 дней или менее со дня их возникновения рекомендуется возобновить терапию в предыдущей дозе; — в случае исчезновения побочной реакции в течение более чем 28 дней со дня их возникновения рекомендуется снижение дозы на один уровень (см. таблицу 7); — в случае подозрения на ИБЛ/пневмонит следует рассмотреть немедленное назначение глюкокортикостероидов (см. раздел «Особенности применения»). ИБЛ/пневмонит с симптомами (2 степень тяжести или выше) — Полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту. — В случае подозрения на ИБЛ/пневмонит следует немедленно назначить глюкокортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»). Нейтропения 3 степень тяжести (менее чем 1,0–0,5 × 10 9 /л) — Приостановить терапию лекарственным средством Энхерту, пока тяжесть побочной реакции не снизится до степени 2 или менее, затем возобновить терапию в предыдущей дозе. 4 степень тяжести (менее чем 0,5 × 10 9 /л) — Приостановить терапию лекарственным средством Энхерту, пока тяжесть побочной реакции не снизится до степени 2 или менее. — Снизить дозу на один уровень (см. таблицу 7). Фебрильная нейтропения Снижение абсолютного количества нейтрофилов до уровня менее чем 1,0 × 10 9 /л и повышение температуры тела выше 38,3 °C или стойкая температура 38 °C и выше в течение более чем одного часа. — Рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Энхерту до исчезновения побочной реакции. — Снизить дозу на один уровень (см. таблицу 7). Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ФВЛЖ более 45 % и абсолютное снижение от исходного уровня на 10 – 20 % — Рекомендуется продолжать применение лекарственного средства Энхерту. ФВЛЖ от 40 % до 45 % и абсолютное снижение показателя менее чем на 10 % от исходного уровня — Рекомендуется продолжать применение лекарственного средства Энхерту. — Провести повторную оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. и абсолютное снижение показателя на 10–20 % от исходного уровня — Рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Энхерту. — Провести повторную оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. — Если показатель ФВЛЖ не восстанавливается до значений, которые были до его снижения, не более чем на 10 % от исходного уровня, рекомендуется полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту. — Если показатель ФВЛЖ восстанавливается до значений, которые были до его снижения, не более чем на 10 % от исходного уровня, рекомендуется возобновить применение лекарственного средства Энхерту в той же дозе. ФВЛЖ менее 40 % или абсолютное снижение от исходного уровня более чем на 20 % — Рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Энхерту. — Провести повторную оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. — При подтверждении ФВЛЖ менее 40 % или абсолютного снижения этого показателя более чем на 20 % от исходного уровня необходимо прекратить применение лекарственного средства Энхерту. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с симптомами — Полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерту. Степень тяжести токсичности указана в соответствии с Общими критериями терминологии для обозначения побочных явлений, версия 5.0 (NCI-CTCAE, версия 5.0). Задержка или пропуск введения дозы лекарственного средства Если введение плановой дозы задержано или пропущено, её следует ввести как можно скорее, не дожидаясь следующего запланированного цикла. График последующих введений следует скорректировать так, чтобы поддерживать 3-недельный интервал между введением доз. Лекарственное средство следует вводить в той же дозе и с той же скоростью, при которых пациент хорошо переносил последнюю инфузию.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы лекарственного средства Энхерту не требуется. Имеются ограниченные данные о применении лекарственного средства пациентам в возрасте ≥ 75 лет.

Нарушение функции почек Для пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 и < 90 мл/мин) или средней (КК ≥ 30 и < 60 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальную необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией болезни почек определить невозможно, поскольку нарушение функции почек тяжелой степени было критерием невключения в клинические исследования. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести чаще отмечалось возникновение ИЛЛ/пневмонита 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек средней степени на исходном уровне, которые получали лекарственное средство Энхерту в дозе 6,4 мг/кг, частота серьезных побочных реакций была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития побочных реакций, в том числе ИЛЛ/пневмонита (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени Пациентам с концентрацией общего билирубина ≤ 1,5 раза верхней границы нормы (ВГН) коррекция дозы не требуется, независимо от уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ). Потенциальная необходимость коррекции дозы для пациентов с концентрацией общего билирубина > 1,5 раза ВГН, независимо от уровня АСТ, не может быть определена из-за ограниченности данных; поэтому эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением (см. Особенности применения и Фармакологические свойства

Способ применения

Лекарственное средство Энхерту предназначено для внутривенного введения. Приготовление концентрата, приготовление раствора для инфузий и введение данного лекарственного средства путем внутривенной инфузии должен осуществлять медицинский работник. Лекарственное средство Энхерту нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Инструкции по приготовлению концентрата для раствора для инфузий и разведению лекарственного средства перед применением

Чтобы исключить ошибочное применение, важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовлено для применения лекарственное средство Энхерту (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин. Следует выполнять соответствующие процедуры для приготовления химиотерапевтических лекарственных средств. Также следует соблюдать необходимые асептические условия при проведении указанных ниже процедур восстановления и разведения раствора.

Приготовление концентрата для раствора для инфузий

Приготовление концентрата необходимо выполнять непосредственно перед разведением. Для получения полной дозы может потребоваться более одного флакона со стерильным лиофилизированным порошком. Следует рассчитать дозу (в миллиграммах), общий объем необходимого концентрата лекарственного средства Энхерту и необходимое количество флаконов лекарственного средства Энхерту.

Для восстановления содержимого флакона для получения дозы 100 мг трастузумаба дерукстекана, во флакон стерильным шприцем медленно вводят 5 мл воды для инъекций до получения конечной концентрации 20 мг/мл. Осторожно перемешивают содержимое флакона до полного восстановления. Не встряхивать.

Если приготовленный концентрат лекарственного средства Энхерту не был использован сразу, его следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 24 часов с момента приготовления концентрата в защищенном от света месте. Не замораживать. Восстановленное лекарственное средство не содержит консервантов и предназначено только для однократного применения. Разведение

Рассчитанный объём концентрата набирают из флакона(ов) с помощью стерильного шприца. Проверяют концентрат на наличие твёрдых частиц и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным или светло-жёлтого цвета. Не используйте раствор, если в нём есть посторонние частицы или если раствор выглядит мутным или его цвет изменился. Рассчитанный объём концентрата лекарственного средства Энхерту разводят в пакете для инфузий, содержащем 100 мл 5 % раствора глюкозы. Не используйте раствор натрия хлорида (см. раздел «Несовместимость»). Рекомендуется использовать пакет для инфузий из поливинилхлорида или полиолефина (сополимер этилена и полипропилена). Осторожно переворачивают пакет для инфузий, чтобы тщательно перемешать раствор. Не встряхивать. Следует накрыть пакет для инфузий для защиты от действия света. Если приготовленный раствор не был использован сразу, его следует хранить при комнатной температуре не более чем 4 часов, включая время приготовления концентрата и проведения инфузии, или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 24 часов в защищённом от света месте. Не замораживать. Неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе, нужно утилизировать.

Введение

Если приготовленный раствор для инфузий хранился в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °C), перед введением рекомендуется довести раствор до комнатной температуры в защищённом от света месте. Лекарственное средство Энхерту следует вводить путём внутривенной инфузии только с использованием встроенного фильтра (0,20 или 0,22 мкм) из полиэфирсульфона (ПЭС) или полисульфона (ПС). Начальную дозу следует вводить путём внутривенной инфузии длительностью 90 минут. Если предыдущая инфузия хорошо переносилась, длительность последующих инфузий лекарственного средства Энхерту может составлять 30 минут. Лекарственное средство нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Необходимо накрыть пакет для инфузий для защиты от действия света. Не следует смешивать Энхерту с другими лекарственными средствами, а также не следует вводить другие лекарственные средства через ту же систему для внутривенных инфузий. Утилизация Любой неиспользованный лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Энхерту детям (в возрасте до 18 лет) еще не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка Максимальная переносимая доза трастузумаба дерукстекана не определена. В клинических исследованиях не изучали разовые дозы, превышающие 8,0 мг/кг. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, если необходимо, получать симптоматическое лечение. Побочные реакции ▼ Этот лекарственный препарат находится под дополнительным мониторингом. Это позволит быстро получать новую информацию о безопасности. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях. Резюме профиля безопасности Энхерту 5,4 мг/кг В объединенной выборке была оценена безопасность применения лекарственного средства для пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу лекарственного средства Энхерту 5,4 мг/кг (n = 1449) в клинических исследованиях различных типов опухолей. Медиана продолжительности лечения в этой объединенной выборке составила 9,8 месяца (диапазон 0,7–45,1 месяца). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (75,0 %), утомляемость (57,3 %), рвота (42,1 %), алопеция (37,6 %), нейтропения (35,2 %), запор (35,0 %), анемия (34.4 %), снижение аппетита (33,1 %), диарея (28,8 %), повышение уровня трансаминаз (26,5 %), мышечно-скелетная боль (26,2 %), тромбоцитопения (24,5 %) и лейкопения (23,7 %). Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени тяжести согласно Общим критериям терминологии для обозначения побочных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE версии 5.0) были нейтропения (17,0 %), анемия (9,5 %), утомляемость (8,4 %), лейкопения (6,4 %), тошнота (5,9 %), тромбоцитопения (5,0 %), лимфопения (4,8 %), гипокалиемия (3,8 %), повышение уровня трансаминаз (3,6 %), рвота (2,7 %), диарея (2,0 %), снижение аппетита (1,7 %), пневмония (1,4 %) и снижение фракции выброса (1,1 %). Побочные реакции 5 степени возникли у 1,4 % пациентов, включая ИЛЛ (1,0 %). Временное прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 34,3 % пациентов, получавших лекарственный препарат Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с временным прекращением лечения, были нейтропения (13,3 %), утомляемость (5,0 %), анемия (4,7 %), лейкопения (3,7 %), тромбоцитопения (3,0 %), инфекция верхних дыхательных путей (2,7 %) и ИЛЛ (2,6 %). Снижение дозы регистрировалось у 20,6 % пациентов, получавших лекарственный препарат Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными со снижением дозы, были утомляемость (5,0 %), тошнота (4,9 %), нейтропения (3,5 %) и тромбоцитопения (2,1 %). Прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 13,0 % пациентов, получавших лекарственный препарат Энхерту. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с окончательным прекращением лечения, была ИЛЛ (9,2 %). Энхерту 6,4 мг/кг В объединенной выборке для оценки безопасности проводилась оценка пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу лекарственного препарата Энхерту 6,4 мг/кг (n = 669) в клинических исследованиях различных типов опухолей. Медиана продолжительности лечения в этой объединенной выборке составила 5,7 месяцев (диапазон: 0,7–41,0 месяцев). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (72,2 %), утомляемость (58,4 %), снижение аппетита (53,5 %), анемия (44,7 %), нейтропения (43,5 %), рвота (40,1 %), диарея (35,9 %), алопеция (35,4 %), запор (32,3 %), тромбоцитопения (30,8 %), лейкопения (29,3 %) и повышение уровня трансаминаз (24,2 %). Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени тяжести в соответствии с Общими критериями терминологии для обозначения побочных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE, версия 5.0) были нейтропения (28,7 %), анемия (22,6 %), лейкопения (13,3 %), тромбоцитопения (9,1 %), утомляемость (8,4 %), снижение аппетита (7,8 %), лимфопения (6,9 %), тошнота (5,8 %), повышение уровня трансаминаз (4,3 %), гипокалиемия (4,3 %), пневмония (3,1 %), фебрильная нейтропения (2,8 %), рвота (2,4 %), диарея (2,2 %), снижение массы тела (1,9 %), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (1,6 %), интерстициальная болезнь легких (ИБЛ, 1,5 %), одышка (1,2 %), снижение фракции выброса (1,2 %) и повышение уровня билирубина в крови (1,2 %). Побочные реакции 5 степени, включая ИБЛ (2,1 %), возникли у 2,7 % пациентов. Временное прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 40,7 % пациентов, получавших препарат Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с временным прекращением лечения, были нейтропения (16,6 %), анемия (7,8 %), утомляемость (5,7 %), ИБЛ (4,8 %), лейкопения (4,2 %), снижение аппетита (3,7 %), пневмония (3,6 %), инфекция верхних дыхательных путей (3,4 %) и тромбоцитопения (3,1 %). Снижение дозы регистрировалось у 31,1 % пациентов, получавших препарат Энхерту. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными со снижением дозы, были утомляемость (10,6 %), нейтропения (6,6 %), тошнота (6,4 %), снижение аппетита (5,4 %) и тромбоцитопения (3,0 %). Прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 17,6 % пациентов, получавших препарат Энхерту. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с окончательным прекращением лечения, была ИХЛ (12,9 %). 25,3 % пациентов с раком желудка, получавших лекарственный препарат Энхерту в дозе 6,4 мг/кг (n = 229), проводили переливание крови в течение 28 дней после начала анемии или тромбоцитопении. Переливания проводились преимущественно при анемии. Перечень побочных реакций, представленный в форме таблицы: Побочные реакции у пациентов, получивших хотя бы одну дозу лекарственного препарата Энхерту в клинических исследованиях, представлены в таблице 9. Побочные реакции сгруппированы по классам систем органов (КСО) в соответствии с Медицинским словарем по вопросам регуляторной деятельности (MedDRA) и по частоте. Частота возникновения классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочных реакций по частоте они представлены в порядке уменьшения серьезности. Таблица 9: Нежелательные реакции у пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан в дозе 5,4 мг/кг и 6,4 мг/кг при различных типах опухолей Класс систем органов 5,4 мг/кг 6,4 мг/кг Категория частоты Нежелательная реакция Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто инфекция верхних дыхательных путей a пневмония, инфекция верхних дыхательных путей a Часто пневмония Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто анемия б , нейтропения в , тромбоцитопения г , лейкопения ґ , лимфопения д анемия б , нейтропения в , тромбоцитопения г , лейкопения ґ , лимфопения д Часто фебрильная нейтропения Нечасто фебрильная нейтропения Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто гипокалиемия е , снижение аппетита гипокалиемия е , снижение аппетита Часто дегидратация дегидратация Нарушения со стороны нервной системы Очень часто головная боль є , головокружение головная боль є , дисгевзия Часто дисгевзия головокружение Нарушения со стороны органа зрения Часто сухость глаз, нечеткость зрения ж сухость глаз, нечеткость зрения ж Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто интерстициальная болезнь легких з , одышка, кашель, носовое кровотечение интерстициальная болезнь легких з , одышка, кашель Часто носовое кровотечение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто тошнота, рвота, запор, диарея, боль в животе и , стоматит л , диспепсия тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе и , стоматит л Часто вздутие живота, гастрит, метеоризм диспепсия, вздутие живота, гастрит, метеоризм Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто повышение уровня трансаминаз ї повышение уровня трансаминаз ї Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто алопеция алопеция Часто сыпь й , зуд, гиперпигментация кожи к сыпь ї , зуд, гиперпигментация кожи к Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто мышечно-скелетная боль л мышечно-скелетная боль л Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто утомляемость м , пирексия утомляемость м , пирексия, периферический отек Часто периферический отек Результаты лабораторных и инструментальных исследований Очень часто снижение фракции выброса н , снижение массы тела снижение фракции выброса н , снижение массы тела Часто повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови о , повышение уровня креатинина в крови повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови о , повышение уровня креатинина в крови Травмы, отравления и осложнения процедур Часто инфузионные реакции п инфузионные реакции п а Включает грипп, гриппоподобные состояния, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит и инфекции верхних дыхательных путей. б Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг отмечаются анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение количества эритроцитов и снижение уровня гематокрита. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг отмечаются анемия, снижение уровня гемоглобина и снижение количества эритроцитов. в Включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов. г Включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов. ґ Включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов. д Включает лимфопению и снижение количества лимфоцитов. е Включает гипокалиемию и снижение уровня калия в крови. є Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает головную боль, синусовую головную боль и мигрень. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает головную боль и мигрень. ж Включает нечеткость зрения и нарушение зрения. з Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были расценены как ИБЛ: пневмонит (n = 88), интерстициальная болезнь легких (n = 72), организующая пневмония (n = 6), пневмония (n = 4), дыхательная недостаточность (n = 5), радиационный пневмонит (n = 2), альveолит (n = 2), легочная токсичность (n = 2), грибковая пневмония (n = 1), опухоль легкого (n = 1), острая дыхательная недостаточность (n = 1), инфильтрация легких (n = 1), лимфангит (n = 1), легочный фиброз (n = 1), идиопатическая интерстициальная пневмония (n = 1), заболевание легких (n = 1), гиперчувствительный пневмонит (n = 1) и затемнение в легких (n = 1). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были расценены как ИБЛ: пневмонит (n = 75), интерстициальная болезнь легких (n = 39), организующая пневмония (n = 4), дыхательная недостаточность (n = 4), затемнение в легких (n = 2), пневмония (n = 1) и лучевой пневмонит (n = 1). и Включает дискомфорт в животе, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота. і Для всіх типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает стоматит, афтозную язву, язву слизистой оболочки полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта и сыпь на слизистой оболочке полости рта. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает только стоматит. ї Включает повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени, патологические показатели функциональных проб печени, повышение показателей функциональных проб печени и гипертрансаминаземию. й Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает сыпь, пустулёзную сыпь, маculopapulёзную сыпь, папулёзную сыпь, макулярную сыпь и зудящую сыпь. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает сыпь, пустулёзную сыпь, маculopapulёзную сыпь и зудящую сыпь. к Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает гиперпигментацию кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает гиперпигментацию кожи и нарушение пигментации. л Включает боль в спине, миалгию, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль, мышечные спазмы, боль в костях, боль в шее, мышечно-скелетную боль в грудной клетке и дискомфорт в конечностях. м Включает астению, утомляемость, общее недомогание и сонливость. н Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг термин «снижение фракции выброса» включает лабораторные показатели снижения ФВЛЖ (n = 214) и/или преимущественно следующие термины: снижение фракции выброса (n = 52), сердечная недостаточность (n = 3), застойная сердечная недостаточность (n = 1) и дисфункция левого желудочка (n = 2). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг термин «снижение фракции выброса» включает лабораторные показатели снижения ФВЛЖ (n = 97) и/или преимущественно следующие термины: снижение фракции выброса (n = 11) и дисфункция левого желудочка (n = 1). Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает повышение уровня билирубина в крови, гипербилирубинемию, повышение уровня связанного билирубина и повышение уровня несвязанного билирубина в крови. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает повышение уровня билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение уровня связанного билирубина. п Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг случаи инфузионных реакций включают инфузионную реакцию (n = 16) и гиперчувствительность (n = 2). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг случаи инфузионных реакций включают инфузионную реакцию (n = 6) и гиперчувствительность (n = 1). Все случаи инфузионных реакций были 1 и 2 степени тяжести. Описание отдельных побочных реакций Интерстициальная болезнь легких/пневмонит В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 1449) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг ИБЛ возникала у 12,5 % пациентов. Большинство случаев ИБЛ были 1 (3,2 %) и 2 степени (7,4 %) тяжести. Случаи 3 степени тяжести наблюдались у 0,8 % пациентов, а случаев 4 степени не зарегистрировано. Явления 5 степени (летальные) возникли у 1,0 % пациентов. Медиана времени до наступления первого явления составила 5,5 месяца (диапазон от 26 дней до 31,5 месяца) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 669) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг ИБЛ возникала у 17,9 % пациентов. Большинство случаев ИБЛ были 1 (4,9 %) и 2 степени (9,4 %) тяжести. Случаи 3 степени тяжести наблюдались у 1,3 % пациентов, а случаи 4 степени — у 0,1 % пациентов. Явления 5 степени (летальные) возникли у 2,1 % пациентов. У одного пациента была имеющаяся ИБЛ, которая усилилась после лечения и привела к ИБЛ 5 степени (летальная). Медиана времени до наступления первого явления составила 4,2 месяца (диапазон от -0,5 до 21,0) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Нейтропения

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг нейтропения наблюдалась у 35,2 % пациентов, а у 17,0 % – явления были 3 или 4 степени тяжести. Медиана времени до наступления нейтропении составила 43 дня (диапазон от 1 дня до 31,9 месяца), а медиана продолжительности первого явления составила 22 дней (диапазон от 1 дня до 17,1 месяца). Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,9 % пациентов, а 0,1 % имели 5 степень (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях (n = 669) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг нейтропения наблюдалась у 43,5 % пациентов, а у 28,7 % – явления были 3 или 4 степени тяжести. Медиана времени до наступления явления составила 16 дней (диапазон от 1 дня до 24,8 месяца), а медиана продолжительности первого явления составила 9 дней (диапазон от 2 дней до 17,2 месяца). Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 3,0 % пациентов, а 0,1 % имели явления 5 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка

В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 1449) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 57 пациентов (3,9 %), из них у 10 (0,7 %) это явление было 1 степени тяжести, у 40 (2,8 %) – 2 степени, а у 7 (0,5 %) – 3 степени. По данным лабораторных показателей (эхокардиограмма или исследование MUGA) частота случаев снижения ФВЛЖ 2 степени составила 202/1341 (15,1 %), а 3 степени – 12/1341 (0,9 %). Применение лекарственного средства Энхерту пациентам, у которых до начала лечения ФВЛЖ была менее 50 %, не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»). У клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 669) при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 12 пациентов (1,8 %), из которых у 1 (0,1 %) это явление было 1 степени тяжести, у 8 (1,2 %) – 2 степени, а у 3 (0,4 %) — 3 степени. По данным лабораторных показателей (эхокардиограмма или исследование MUGA) частота случаев снижения ФВЛЖ 2 степени составила 89/597 (14,9 %), а 3 степени – 8/597 (1,3 %). Инфузионные реакции В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 5,4 мг/кг инфузионные реакции наблюдались у 18 пациентов (1,2 %), все явления были 1 или 2 степени тяжести. Явлений 3 степени тяжести зарегистрировано не было. В трех случаях (0,2 %) инфузионные реакции привели к временному прекращению лечения, а явлений, которые бы привели к полному прекращению лечения, не было. В клинических исследованиях (n = 669) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерту в дозе 6,4 мг/кг инфузионные реакции наблюдались у 7 пациентов (1,0 %), все явления были 1 или 2 степени тяжести. Явлений 3 степени тяжести зарегистрировано не было. В одном случае (0,1 %) инфузионная реакция привела к временному прекращению лечения, а явлений, которые бы привели к полному прекращению лечения, не было. Иммуногенность Как и все лекарственные средства белкового происхождения, Энхерту может быть иммуногенным. Во всем диапазоне доз, оцененных в клинических исследованиях, у 2,1 % (47/2213) пациентов после применения лекарственного средства Энхерту вырабатывались антитела к трастузумаба дерукстекану. Частота появления нейтрализующих антител к трастузумабу дерукстекану во время лечения составила 0,1 % (2/2213). Взаимосвязи между образованием антител и аллергическими реакциями не было выявлено. Педиатрическая популяция Безопасность применения лекарственного средства Энхерту для этой популяции не установлена. Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей, в которых лекарственный препарат Энхерту применяли в дозе 5,4 мг/кг, 24,2 % пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4,3 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет (50,0 %) наблюдалась более высокая частота побочных реакций 3–4 степени тяжести по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет (42,7 %), что приводило к большему количеству случаев прекращения лечения из-за побочных реакций. Из 669 пациентов с несколькими типами опухолей, которые участвовали в клинических исследованиях применения лекарственного препарата Энхерту в дозе 6,4 мг/кг, 39,2 % были в возрасте от 65 лет, а 7,6 % — в возрасте от 75 лет. Частота побочных реакций 3–4 степени тяжести, наблюдавшихся у пациентов в возрасте от 65 лет, составила 59,9 %, а у более молодых пациентов — 62,9 %. Частота побочных реакций 3–4 степени наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет — 64,7 %, а у пациентов в возрасте до 75 лет — 61,5 %. У пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалась более высокая частота серьезных побочных реакций (37,3 %) и летальных исходов (7,8 %) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет (20,7 % и 2,3 %). Имеется ограниченное количество данных о безопасности применения для пациентов в возрасте от 75 лет.

Различия по этническому признаку

В клинических исследованиях не наблюдалось существенных различий в действии или эффективности данного лекарственного препарата между пациентами различных этнических групп. У пациентов азиатского происхождения, получавших лекарственный препарат Энхерту в дозе 6,4 мг/кг, наблюдалась более высокая частота (разница ≥ 10 %) нейтропении (58,1 % по сравнению с 18,6 %), анемии (51,1 % против 32,4 %), лейкопении (42,7 % по сравнению с 6,9 %), тромбоцитопении (40,5 % по сравнению с 15,4 %) и лимфопении (17,6 % по сравнению с 7,3 %), чем у пациентов других этнических групп. У 4,3 % пациентов азиатского происхождения наблюдались кровотечения в течение 14 дней после появления тромбоцитопении по сравнению с 1,6 % пациентов других этнических групп. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 48 месяцев. Предлагаемый срок годности (после восстановления и разведения) Восстановленный раствор Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно после восстановления содержимого флакона. Если оно не было использовано немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения до начала использования и при применении несёт пользователь. Если восстановление раствора не происходило в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями, время его хранения обычно не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C. Разведённый раствор Разведённый раствор рекомендуется использовать немедленно. Если он не был использован немедленно, восстановленный раствор, разведённый в инфузионных пакетах, с 5 % раствором глюкозы, можно хранить при комнатной температуре (≤ 30 °C) в течение 4 часов или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 часов, в защищённом от света месте. Указанные сроки хранения начинаются с момента восстановления раствора. Условия хранения Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость Данные о совместимости Энхерту с другими лекарственными средствами отсутствуют, поэтому этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы». Раствор натрия хлорида для инфузий нельзя использовать для приготовления раствора или разведения, поскольку это может привести к образованию твердых частиц. Упаковка Стерильный лиофилизированный порошок для концентрата для раствора для инфузий для однократного использования в стеклянном флаконе, закупоренном резиновой пробкой с обжимным колпачком «flip-off crimp cap»; по 1 флакону в картонной коробке с маркировкой на украинском языке. Категория отпуска По рецепту. Производитель

Daiichi Sankyo Europe GmbH / Дайити Санкио Юроп ГмбХ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности