Ендоксан 200 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНДОКСАН Ò 200 мг, ЭНДОКСАН Ò 500 мг, ЭНДОКСАН Ò 1 г (ENDOXAN Ò 200 mg, ENDOXAN Ò 500 mg, ENDOXAN Ò 1 g)

активное вещество: cyclophosphamide; 1 флакон содержит: название действующего вещества 200 мг 500 мг 1 г циклофосфамида моногидрат, соответствующий циклофосфамиду безводному 213,8 мг 200 мг 534,5 мг 500 мг 1069 мг 1000 мг

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: кристаллическое вещество белого цвета.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код АТХ L01A А01.

Циклофосфамид – это антинеопластический препарат класса оксазафосфоринов. Он родствен азотистому ипериту. Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии со своим таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамидный иприт и акролеин). Цитотоксическое действие циклофосфамида основано на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрёстному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется протекание фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако он отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида. Нельзя исключать перекрёстную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Уровни в крови после внутривенного и перорального применения являются биоэквивалентными. Всасывание Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. У человека после однократной внутривенной инъекции радиоактивно меченного циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются вплоть до 72 часов. Биотрансформация В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме. У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В связи с этим в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови. Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты преодолевают плацентарный барьер. Выведение Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа – у детей. Циклофосфамид сам по себе почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50 %. Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо регулировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50 % при уровне клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин. Рекомендуется снизить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1−5 мг/100 мл. Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, ведущих к их инактивации. В ходе многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови исходного соединения, скорее всего, вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов. Клинические характеристики.

ЭНДОКСАН® предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами: - индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе; - индукция ремиссии при болезни Ходжкина; - неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии); - хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) при отсутствии эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон); - индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном); - адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; - паллиативная терапия распространенного рака молочной железы; - распространенный рак яичников; - мелкоклеточный рак легких; - саркома Юинга; - нейробластома; - рабдомиосаркома у детей; - остеосаркома. Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при: - тяжелых апластических анемиях − в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином; - остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе − в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном; - хроническом миелоидном лейкозе − в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном. Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера.

Эндоксан® противопоказан при: · повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитам или к другим компонентам лекарственного средства; · тяжёлых нарушениях функций костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которые ранее проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапию); · воспалении мочевого пузыря (цистит); · непроходимости мочевыводящих путей; · активных инфекциях; · беременности или кормлении грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50−60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза, что необходимо тщательно выяснить до начала подготовительной терапии лекарственным средством Эндоксан®.

Особые меры безопасности. При применении лекарственного средства Эндоксан® и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивающих вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае. За пациентами, получающими комбинированное лечение, необходимо внимательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать на предмет возможного снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/ослабленной терапевтической эффективности и/или повышения частоты и тяжести побочных эффектов взаимодействующего вещества. Может потребоваться коррекция дозы. Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов. Сниженная активация циклофосфамида может уменьшать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, снижающим эффективность циклофосфамида, относятся: - апрепитант; - бупропион; - бусульфан: отмечалось, что помимо сниженной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часов после приема высокой дозы бусульфана; - ципрофлоксацин: сообщалось, что помимо сниженной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемой для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания; - хлорамфеникол; - флуконазол; - итраконазол; - прасугрел; - сульфонамиды; - тиотепа: отмечалось значительное подавление биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамида. Увеличение концентрации цитотоксичных метаболитов, приводящее к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможно при применении следующих препаратов: - аллопуринол; - хлоралгидрат; - циметидин; - дисульфирам; - глицеральдегид; - индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксичных метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предварительного или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды; - ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксичных метаболитов. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («CDE-схема»), по сравнению с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). Ондансетрон. Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, приводящем к уменьшению AUC циклофосфамида. Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида. Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с аналогичными токсическими эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов. Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать при комбинированном действии циклофосфамида и таких препаратов, как: - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению; - натализумаб; - паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела; - тиазидные диуретики; - зидовудин. Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов: - антрациклины; - цитарабин; - пентостатин; - лучевая терапия области сердца; - трастузумаб. Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов: - амиодарон; - ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ. Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов: - амфотерицин В; - индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина. Усиление других токсических воздействий: - азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени); - бусульфан: сообщалось о повышении частоты венookклюзионной болезни печени и мукозита; - ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита; - аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект. Другие взаимодействия. • Алкоголь. Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвоту и тошноту. • Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований. • Метронидазол. Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь не выяснена. В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида. • Тамоксифен. Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии усиливает риск тромбоэмболических осложнений. Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов. • Бупропион. Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что приводит к снижению эффективности. • Кумариновые препараты. Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (сниженная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом. • Циклоспорин. Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, применявших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина». • Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нервно-мышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога. • Дигоксин, β-ацетилдигоксин. Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов. • Вакцины. Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированным вакциной. • Верапамил. Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила. • Сульфонилмочевина. При одновременном применении может усиливаться гипогликемический эффект сульфонилмочевины.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказаниями к применению, если только лекарственный препарат ЭНДОКСАН® не применяют для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы. Как и все противоопухолевые средства, ЭНДОКСАН® следует с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, которые ранее прошли курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек и уже имеющимися заболеваниями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в ходе терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида.

Предупреждения

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальными исходами. Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции Применение циклофосфамида может вызвать миелосупрессию и значительно подавлять иммунный ответ. Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии. Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечались случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. Инфекции следует надлежащим образом лечить. В определенных случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика. В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и/или антимикотические средства. В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида. Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1−2 неделе лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней. Тяжелой миелосупрессии следует ожидать особенно у пациентов, которые ранее и/или одновременно проходят химиотерапию и/или радиотерапию. Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать. - Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм 3)]. В случае длительного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом примерно 14 дней. - Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.

Токсическое воздействие на почки и мочевыделительную систему На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря. В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию. Необходимость в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований. Сообщалось о случаях уротоксичности с летальными исходами. Уротоксическое воздействие возможно как при кратковременном, так и при долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после применения разовых доз циклофосфамида. Предшествующая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита. В целом цистит сначала абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация. Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности. Надлежащее применение «Мesna» и/или употребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительно уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь. Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может быть стойкой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить до нормализации состояния. На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев. При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, похожим на синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальными исходами.

Кардиотоксичность: применение пациентам с заболеваниями сердца На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности. Результаты гистопатологических исследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг. После прохождения схем лечения, включающих применение циклофосфамида, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, сопровождавшееся желудочковой тахиаритмией). Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может возрастать, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов пожилого возраста и лиц, которые ранее получали радиотерапию на область сердца и/или предшествующее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особой осторожности следует придерживаться пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися заболеваниями сердца.

Легочная токсичность Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмечены случаи веноокклюзионной болезни легких и другие формы легочной токсичности. Сообщалось о случаях легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный. Поздний начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом. Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников. Повышается риск рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественным новообразованиям, отмечаемым после применения циклофосфамида или схем лечения, предусматривающих его применение, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы. В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero. Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

• уже имеющиеся нарушения печеночных функций;
• предшествующая радиотерапия брюшной полости;
• низкий балл общего состояния.

Генотоксичность Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам – зачатия детей в ходе терапии циклофосфамидом. Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем начинать попытки зачать ребенка. Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты во время развития фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев. Половозрелым женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние на фертильность Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоих полов. Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения. У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратимой.

Женщины Аменорея, временная или постоянная, связанная со сниженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение циклофосфамидом. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Сообщалось также о развитии олигоменореи в связи с лечением циклофосфамидом. У девочек, проходящих лечение циклофосфамидом в препубертатный период, в целом нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации. Девочки, проходившие лечение циклофосфамидом в препубертатный период, впоследствии беременели. Девушки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины Мужчинам, проходящим лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться о консервации спермы перед началом терапии. У мужчин, получающих лечение циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона. Половая потенция и либидо, как правило, у этих пациентов не страдают. У мальчиков, проходящих лечение циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия. Может развиться некоторая степень атрофии яичек. Азооспермия, вызванная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии. Мужчины, которые стали временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии зачинали детей.

Нарушение заживления ран Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при увеличении дозы. Алопеция может прогрессировать до облысения. Волосы могут отрасти вновь после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако их текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота Циклофосфамид может вызывать тошноту и рвоту. Следует учитывать современные инструкции по применению противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты. Употребление алкоголя может усиливать рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит Циклофосфамид может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости). Следует учитывать современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.

Паравенозное введение Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низкий. В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через уже введенную иглу и предпринять другие необходимые меры.

Применение пациентам после адреналэктомии Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Для пациентов с нарушениями функции печени или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга необходимо осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащением для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата ЭНДОКСАН® зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важным факторам при принятии решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предшествующих схем лечения основной болезни, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга.

Беременность Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности. Если лечение показано в течение первого триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательна медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности. После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительном. Женщинам нельзя забеременеть во время лечения препаратом ЭНДОКСАН® и 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика. Грудное вскармливание Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять средства контрацепции. Относительно мутагенного влияния и возможных последствий для фертильности см. в разделе «Особенности применения».

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и ассоциированная слабость кровообращения, решение о том, могут ли пациенты, получающие препарат ЭНДОКСАН®, управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Дозирование следует подбирать для каждого пациента индивидуально. Нижеприведённые рекомендации по дозированию касаются и детей, и взрослых. Индукция ремиссии и консолидационная терапия при остром лимфоцитарном лейкозе Циклофосфамид применяют детям и взрослым в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичное дозирование с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например в комбинации с цитарабином и меркаптопурином. Хронический лимфоцитарный лейкоз 600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недель. Болезнь Ходжкина 650 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («COPP-протокол»). Неходжкинские лимфомы Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенями малигнизации: НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600−900 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3−4 недель; НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации: 750 мг/м 2 ППТ циклофосфамида в/в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP-протокол»); повторять каждые 3−4 недель. Плазмоцитома 1000 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недель. Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый «VBMCP-протокол», который приводится ниже: 400 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель. Рак молочной железы Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана: «CMF-протокол»: 600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3−4 недель. «CAF-протокол»: 500 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3−4 недель. Распространённый рак яичников 750 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недель. 500−600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недель. Мелкоклеточный рак лёгких Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый «CAV-протокол»: 1000 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недель. Саркома Юинга Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведённый ниже «VACA-протокол»: 500 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D. Остеосаркома Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведён протокол Мультиинституционального исследования остеосаркомы (МИОS) в качестве примера адъювантной терапии: 600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недели лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом. Нейробластома В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространённой нейробластомы является приведённый ниже «OPEC-протокол»: 600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недель. Рабдомиосаркома у детей Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичное дозирование для пациентов на стадии III (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдалённые метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол»). Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах 60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном. Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться при применении различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии. Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе 60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном. Примечание: при хроническом миелоидном лейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии. Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжёлой апластической анемии Нижеприведённые рекомендации по дозированию действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжёлой апластической анемии: 50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дней подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином. При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дней подряд. Тяжёлые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера Начальная доза 500−1000 мг/м 2 ППТ внутривенно. Нарушения функции почек У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжёлыми нарушениями почечной функции, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может вызывать повышенную токсичность, что следует учитывать при определении дозирования для таких пациентов. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50 % при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин. Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. Для пациентов, которым требуется диализ, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства ЭНДОКСАН® и сеансом диализа (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения функции печени Тяжёлые нарушения функции печени могут сопровождаться сниженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения препаратом ЭНДОКСАН®, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется снижение дозы примерно на 25 % при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл. Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга Количество лейкоцитов (мкл) Количество тромбоцитов (мкл) Дозирование > 4000 > 100000 100 % от запланированной дозы 4000−2500 100000−50000 50 % от запланированной дозы < 2500 < 50000 Подбор дозы до нормализации показателей или принятие отдельного решения Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста лекарственное средство ЭНДОКСАН® следует применять с особой осторожностью в связи с более высокой частотой ухудшения функции печени, почек, сердца или других органов, а также наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств в этой группе пациентов. В связи с этим необходим усиленный мониторинг на предмет развития токсических эффектов, а также может потребоваться коррекция дозы. Способ применения Введение лекарственного средства ЭНДОКСАН® должно осуществляться только врачами с опытом в области онкологии/ревматологии или под их наблюдением. Дозы, продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, применяемой, общего состояния здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови). В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с аналогичными уровнями токсичности может потребоваться уменьшить дозу или удлинить интервалы, в течение которых препарат не применяется. Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гемопоэза (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или облегчения применения необходимых доз. Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушения баланса электролитов необходимо исключить и/или вылечить до начала терапии (см. раздел «Особенности применения»). Во время применения лекарственного средства ЭНДОКСАН® или сразу после него пациентам необходимо употреблять или получать инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром (см. раздел «Особенности применения»). В течение лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида. Во время лечения лекарственным средством ЭНДОКСАН® следует регулярно делать анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особенности применения»). ЭНДОКСАН® вводят внутривенно в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенно препарат желательно вводить в виде инфузии. Чтобы снизить риск развития нежелательных реакций, которые считаются зависимыми от скорости введения лекарственного средства (например, отёк лица, головная боль, заложенность носа, ощущение жжения в волосистой части головы), ЭНДОКСАН® в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно. Продолжительность инфузии также должна соответствовать объёму и типу жидкости-носителя, которую планируется вводить. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов. Для парентерального применения в виде непосредственной болюсной инъекции лекарственное средство ЭНДОКСАН® следует растворить с помощью физиологического раствора (0,9 % натрия хлорида). При растворении лекарственного средства ЭНДОКСАН® водой образуется гипотонический раствор, который нельзя вводить непосредственно. Для применения в виде инфузии препарат ЭНДОКСАН® растворяют в стерильной воде или физиологическом растворе и добавляют к рекомендованному раствору для инфузий. Перед применением лекарственное средство нужно осмотреть на предмет видимых посторонних частиц и изменения окраски, если раствор и ёмкость, в которой он находится, позволяют это сделать. Перед внутривенным введением вещество должно полностью раствориться. Приготовление раствора Для приготовления 2 % изотонического раствора добавляют соответствующий объём физиологического раствора к сухому веществу (10 мл физиологического раствора к лекарственному средству ЭНДОКСАН® 200 мг, 25 мл – к лекарственному средству ЭНДОКСАН® 500 мг и 50 мл – к препарату ЭНДОКСАН® 1 г). Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут. При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата ЭНДОКСАН® добавляют к раствору Рингера, физиологическому раствору или раствору глюкозы до общего объёма приблизительно 500 мл.

Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов.

К серьёзным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), венookклюзионная болезнь печени и стоматит (см. раздел «Особенности применения»). За пациентами, получившими чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсических эффектов, в том числе гематотоксичности. Специфического антидота циклофосфамида не известно. Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренной передозировки показан быстрый гемодиализ. В случае передозировки необходимо прекратить применение лекарственного средства ЭНДОКСАН® и принять поддерживающие меры, в том числе провести надлежащее лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов. Профилактика цистита с помощью «Месны» может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел «Особенности применения»). «Месну» следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства ЭНДОКСАН®. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно «Месну» можно применять в течение 24−48 часов. Примечание: при непреднамеренном паравенозном введении должным образом разведённого циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, поскольку цитотоксическая активность в основном проявляется после биоактивации, которая происходит преимущественно в печени. Однако, если произошла экстравазация, следует немедленно прекратить инфузию, аспирировать введённый препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и иммобилизовать конечность.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе пострегистрационного наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Класс системы органов Нежелательная реакция Частота Инфекции и инвазии Инфекции 1 Пневмонии 2 Сепсис 1 Септический шок Часто Нечасто Нечасто Очень редко Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Вторичные опухоли 4 Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак мочеточника Синдром лизиса опухоли Лимфомы Прогрессирование основных злокачественных заболеваний Саркомы Почечноклеточная карцинома Переходно-клеточная карцинома почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенные эффекты у потомства Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы Миелосупрессия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение уровня гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания Гемолитико-уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны иммунной системы Иммуносупрессия Реакции гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактические/анафилактоидные реакции 2 Очень часто Нечасто Очень редко Очень редко Со стороны эндокринной системы Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона Водная интоксикация Очень редко Частота неизвестна Со стороны метаболизма и питания Анорексия Дегидратация Гипонатриемия Задержка жидкости Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или снижение) Часто Редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Психические расстройства Спутанность сознания Очень редко Со стороны нервной системы Периферическая нейропатия Полинейропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения восприятия вкуса Нейротоксичность Дисгевзия Гипогевзия Печеночная энцефалопатия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Миелопатия Дизестезия Гипестезия Тремор Паросмия Нечасто Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны органа зрения Размытость зрения Нарушение зрения Конъюнктивит Отек глаза Усиленное слезотечение Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Со стороны органа слуха и равновесия Глухота Шум в ушах Нечасто Частота неизвестна Со стороны сердца Кардиомиопатия Миокардит Сердечная недостаточность (в том числе отдельные случаи с летальным исходом) Тахикардия Аритмия Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция) Наджелудочковая аритмия Фибрилляция предсердий Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардиальный выпот/тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Левожелудочковая недостаточность Брадикардия Сердечные аритмии Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Снижение фракции выброса Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны сосудов Ощущение жара Низкое артериальное давление Тромбоэмболии Артериальная гипертензия Гипотензия Легочная эмболия Тромбоз вен Васкулит Периферическая ишемия Нечасто Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Пневмонит 4 Острый респираторный синдром Хронический интерстициальный фиброз легких Отек легких Легочная гипертензия Бронхоспазм Диспноэ Гипоксия Кашель Неуточненные нарушения функции легких Заложенность носа Дискомфорт в носу Ротоглоточная боль Ринорея Чихание Веноокклюзионная болезнь легких Облитерирующий бронхиолит Организующаяся пневмония Аллергический альвеолит Плевральный выпот Редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны пищеварительной системы Стоматит Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Образование язв слизистой оболочки Желудочно-кишечное кровотечение Абдоминальная боль Воспаление околоушной железы Колит Энтерит Аппендицит Часто Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны гепатобилиарной системы Нарушение функции печени Веноокклюзионная болезнь печени 4 Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза) Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печеночная энцефалопатия Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью Часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция Экзантема Дерматит Изменение окраски ладоней, ногтей и подошв стоп Синдром Стивенса–Джонсона Токсический эпидермальный некролиз Мультиформная эритема Радиационные повреждения кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсическая сыпь Синдром палмарно-плантарной эритродизестезии Крапивница Образование пузырей Покраснение кожи Отек лица Гипергидроз Очень часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Рабдомиолиз Склеродермия Мышечные спазмы Миалгия Артралгия Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны почек и мочевыводящих путей Цистит Микрогематурия Геморрагический цистит (в том числе отдельные летальные случаи) Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Повышение уровня креатинина в крови Некроз канальцев Поражение почечных канальцев Токсическая нефропатия Геморрагический уретерит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет Атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря Повышение уровня мочевины в крови Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния Преждевременные роды Частота неизвестна Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нарушение сперматогенеза Нарушения овуляции Аменорея 5 Азооспермия 5 Олигоспермия 5 Бесплодие Недостаточность функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичек Снижение уровня эстрогена в крови Повышение уровня гонадотропина в крови Часто Нечасто Редко Редко Редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Врожденные, семейные и генетические нарушения Внутриутробная гибель плода Деформация плода Замедленный рост плода Токсическое воздействие на плод (включая миелосупрессию/гастроэнтерит) Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Общие нарушения и состояния в месте введения Лихорадка Озноб Астения Повышенная утомляемость Дискомфорт Воспаление слизистой оболочки Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции/инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, припухлость, покраснение кожи) Отек Гриппоподобное заболевание Общая физическая нестабильность Задержка заживления ран Очень часто Часто Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Лабораторные исследования Гиперурикемия вследствие синдрома лизиса опухоли Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Повышение уровня С-реактивного белка Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна 1 В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Каннингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий герпес, стронгилоидоз, сепсис и септический шок (включая случаи с летальным исходом). 2 Включая летальные случаи. 3 Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз. 4 При терапии большими дозами: очень часто. 5 Персистирующее явление. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Оно позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

В закрытых флаконах – 3 лет. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 часов (при этом хранить при температуре не выше 8 °С). Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте. При транспортировке или хранении препарата ЭНДОКСАН® в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамида. Флаконы, содержащие расплавленное вещество, легко визуально отличить от тех, которые содержат неповреждённое действующее вещество: расплавленный циклофосфамид представляет собой прозрачную или желтоватого цвета вязкую жидкость (которая обычно проявляется в связанной фазе или в виде капелек на стенках флаконов). Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержимым запрещается! Несовместимость. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

По 200 мг или 500 мг, или 1 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла. По 1 флакону с порошком в картонной коробке. Для лекарственного средства ЭНДОКСАН ® 200 мг дополнительно: по 10 картонных коробок в бандероли из пленки.

по рецепту

Бакстер Онкологи ГмбХ / Baxter Oncology GmbH.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия/ Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany.