Ендастазол 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эндастазол (Endastazol ®)

действующее вещество: цилостазол (cilostazol); 1 таблетка содержит цилостазола 100 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета, с риской с одной стороны, диаметром около 8 мм. Таблетку можно разделить на две равные дозы.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ B01A C23.

Механизм действия. Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы, МДХ) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболевой дистанции ходьбы, БДХ) при тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метров максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100 % относительно плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом. Цилостазол обладает вазодилатирующим эффектом, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 у тромбоцитов человека. Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратимое подавление агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а после завершения приёма цилостазола восстановление агрегации происходило в пределах 48 − 96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Приём препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не привело к увеличению уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Абсорбция. При регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг два раза в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Cmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существует два главных метаболита – дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4 − 7 раза более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно. Метаболизм. Цилостазол выводится преимущественно путём метаболизма, далее метаболиты выводятся и с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, – CYP3A4, в меньшей степени – CYP2C19 и в ещё меньшей степени – CYP1A2. Выведение. Основной путь выведения – с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизменённого цилостазола выделяются с мочой, а менее чем 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % исходной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общего количества. Распределение. Цилостазол связывается с белками крови на 95 − 98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками крови на 97,4 % и 66 % соответственно. Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной мере от возраста или пола пациентов 50−80 лет. У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью. Клинические характеристики.

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в состоянии покоя и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну). В качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы физических упражнений) и другие соответствующие вмешательства не привели к достаточному улучшению симптомов перемежающейся хромоты.

- Известная гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту препарата; - тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин); - умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность; - застойная сердечная недостаточность; - беременность; - любая известная склонность к кровотечению (например, активная пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, плохо контролируемая артериальная гипертензия); - желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультифокальная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, которые проходили или не проходили соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT; - тяжёлая тахиаритмия в анамнезе; - одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан); - нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Антитромботические средства Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозировке 150 мг дважды в сутки в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения. Ацетилсалициловая кислота (АСК) Совместное применение с АСК в течение короткого времени (≤ 4 дней) было связано с повышением на 23−25 % подавления АДФ-индуцированной ex vivo агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, как и принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК. Клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и при совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Необходимо рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства. Более высокая частота случаев кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE. Пероральные антикоагулянты (например варфарин) При однократном приеме не было выявлено угнетения метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства. Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP) Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени – CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антитромбоцитарной активностью, в 4−7 раз более активен, чем цилостазол, предположительно образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, активность которого равна 1/5 активности цилостазола, предположительно образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы), повышают общую фармакологическую активность на 32 % и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости. Прием цилостазола с эритромицином (ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводил к увеличению значения AUC цилостазола на 72 %, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 6 % и увеличением AUC на 119 % 4 '-транс-гидрокси-метаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34 % при одновременном приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными средствами (например, кларитромицином). Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением AUC дегидрометаболита на 15 % и увеличением AUC 4 '-транс-гидроксиметаболита на 87 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35 % при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом). Применение цилостазола с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44 %, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4 % и увеличением AUC 4 '-транс-гидроксиметаболита на 43 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19 % при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется. Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. В связи с этим корректировка дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола. Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22 %, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68 % и снижением AUC 4 '-транс-гидроксиметаболита на 36 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47 % при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом. Субстраты фермента цитохрома Р450 Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительного субстрата CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола со статинами, метаболизирующимися ферментами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином. Индукторы фермента цитохрома Р450 Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, поэтому необходим мониторинг при применении цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19. В ходе исследований курение табака (индуктор CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %. Другие потенциальные взаимодействия Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, из-за возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождающегося рефлекторной тахикардией.

Оценку приемлемости лечения цилостазолом следует тщательно проводить наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация. В силу своего механизма действия цилостазол может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту, поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может вызывать стенокардию. Пациентов, которые могут быть склонны к повышенному риску серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например, пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, или с тяжелой тахиаритмией в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с эктопией предсердий и желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий. Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. При появлении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить. Поскольку препарат способен подавлять агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции. Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или имеются любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови. У пациентов, принимавших мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось увеличение уровней цилостазола в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий. Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией. Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с любыми другими антитромботическими средствами. Эффект торможения приступа инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Беременность. Отсутствуют подтверждённые данные о применении цилостазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен, поэтому цилостазол нельзя принимать в период беременности.

Грудное вскармливание. Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребёнка, применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Фертильность. Цилостазол обратимо ухудшает фертильность самок мышей, но не других видов животных. Клиническое значение неизвестно.

Следует соблюдать осторожность, так как при приёме препарата возможно головокружение.

Дозирование. Рекомендуемая доза препарата − по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до приёма пищи или через 2 часа после приёма пищи утром и вечером. Приём препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови (С max), что увеличивает риск побочных реакций. Цилостазол должны назначать врачи с опытом лечения перемежающейся хромоты. Если в течение 3 месяцев лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует придерживаться изменений в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, приём гиполипидемических и антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения. Снижение дозы до 50 мг раза в сутки рекомендовано для пациентов, получающих препараты, которые сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозирования препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу не нужно изменять. Отсутствуют данные о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Препарат не рекомендован для применения детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности применения.

Информация об остром передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или путём промывания.

Наиболее распространённые побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях препарата, были головная боль (> 30 %), диарея (> 15 %) и нарушения работы кишечника (> 15 %). Эти реакции, как правило, имели лёгкую или умеренную интенсивность и иногда облегчались за счёт снижения дозы. Нежелательные эффекты, которые иногда могут возникнуть во время применения цилостазола, перечислены в таблице ниже. Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Частота побочных реакций, наблюдавшихся в период пострегистрационного применения, считается неизвестной (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – экхимоз; нечасто – анемия; редко – удлинение времени кровотечения, тромбоцитемия; неизвестно – тенденция к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия. Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергическая реакция. Со стороны обмена веществ и питания: часто – периферические отёки, отёк лица, анорексия; нечасто – гипергликемия, сахарный диабет. Со стороны психики: нечасто – тревожность. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; нечасто – бессонница, кошмарные сны; неизвестно – парез, гипестезия. Со стороны органов зрения: неизвестно – конъюнктивит. Со стороны органов слуха: неизвестно – звон и шум в ушах. Со стороны сердечной системы: часто – сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия; нечасто – инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок. Со стороны сосудистой системы: нечасто – кровоизлияние в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неясные кровотечения, ортостатическая гипотензия; неизвестно – приливы, гипертония, гипотония, кровоизлияния в мозг, лёгкие, мышцы, дыхательные пути; подкожные кровоизлияния. Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, фарингит; нечасто – одышка, пневмония, кашель; неизвестно – интерстициальная пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, нарушения опорожнения кишечника; часто – тошнота и рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто – гастрит. Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно – гепатит, аномалии функции печени, желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; неизвестно – экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – миалгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – почечная недостаточность, нарушение функции почек; неизвестно – гематурия, полакиурия. Общие нарушения: часто – боль в груди, астения; нечасто – озноб, недомогание; неизвестно – пирексия, боль. Лабораторные исследования: неизвестно – повышение уровня мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина в крови. Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отёков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов. Единственным побочным эффектом, при котором требовалась отмена лечения у ≥3 % пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другими распространёнными причинами отмены лечения были сильное сердцебиение и диарея (которые возникали с частотой 1,1 %). Цилостазол сам по себе может быть связан с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приёме препарата с любым другим лекарственным средством, оказывающим такое же действие. Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 год и . Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Данный препарат не требует особого температурного режима хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в блистере; по 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту

АЛКАЛОИД АД Скопье / ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония / Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.