Енап 20 HL, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Энап® 20 HL (Enap® 20 HL)

действующее вещество: 1 таблетка содержит эналаприла малеата 20 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг; вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки белого цвета со скошенным краем и насечкой с одной стороны.

Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Эналаприл и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Енап® 20 HL представляет собой комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (эналаприла малеата) и диуретика (гидрохлоротиазид). Эналаприла малеат АПФ – это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который подавляет АПФ. Подавление АПФ приводит к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме крови, что ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (через подавление отрицательной обратной связи при высвобождении ренина) и уменьшению секреции альдостерона. АПФ идентичен кининазе II. Эналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепрессорным пептидом. Однако роль этого факта в терапевтических эффектах эналаприла остается неизвестной. Хотя механизм, по которому эналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с подавлением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет основную роль в регуляции артериального давления, эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией. Два больших рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом), VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецептора ангиотензина II. ONTARGET – исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, которое сопровождалось признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на результаты со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также можно отнести к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (Исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) – исследование, призванное проверить преимущество добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обоими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт в группе алискирена были выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьезные побочные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо. Гидрохлоротиазид – это мочегонное и антигипертензивное средство, повышающее активность ренина плазмы крови. Немеланомный рак кожи (НМРК) На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), которую сравнивали с 1430833 и 172426 лицами контрольной популяции соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) ассоциировались с корректированным ОР 1,29 (95 % ДИ: 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68-4,31) для ПКК. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и ответом для БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губы сравнивали с 63067 лицами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборочной совокупности. Соотношение кумулятивная доза-ответ было продемонстрировано с корректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7-2,6), который увеличивался до ОР 3,9 (3,0-4,9) для высоких доз (~ 25000 мг) и ОР 7,7 (5,7-10,5) для наивысшей кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»). Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид Антигипертензивные эффекты двух компонентов являются аддитивными и обычно длятся 24 часов. Хотя один эналаприл оказывал гипотензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, одновременное применение с гидрохлоротиазидом у таких пациентов приводит к большему снижению артериального давления. Компонент эналаприла в препарате обычно ослабляет снижение калия, вызванное приемом гидрохлоротиазида.

После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации (С max) в сыворотке крови в течение 1 часа. Основываясь на показателе выведения с мочой, объём абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет примерно 60-70 %. После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется до эналаприлата – мощного ингибитора АПФ. С max эналаприлата в сыворотке крови достигается через 3-4 часа после перорального применения эналаприла малеата. Выводится эналаприл главным образом почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий примерно 40 % от дозы, и эналаприл в неизменённом виде, за исключением превращения в эналаприлат; признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентрации эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения эналаприла. Эффективный период полукумуляции эналаприлата после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 часов. Приём пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объём абсорбции и гидролиз эналаприла схожи при приёме различных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Гидрохлоротиазид. При мониторинге уровня гидрохлоротиазида в плазме крови в течение по меньшей мере 24 часов период полувыведения составил 5,6-14,8 часа. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. При пероральном применении не менее 61 % дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Эналаприла малеат/гидрохлоротиазид. Одновременное многократное применение эналаприла и гидрохлоротиазида незначительно или вообще не влияет на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка биоэквивалентна отдельным её компонентам, применяемым одновременно.

Клинические характеристики.

Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим препаратам, являющимся производными сульфонамидов. - Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, а также наследственного или идиопатического ангионевротического отека. - Тяжелые нарушения функции печени. - Стеноз почечных артерий. - Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин). - Анурия. - Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия. - Рефрактерная гипонатриемия. - Симптомная гиперурикемия (подагра). - Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). - Одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном из-за повышенного риска ангионевротического отека. Энап® 20 HL не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана — препарата, содержащего ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другой препарат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада РААС

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с приемом одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные средства

Сопутствующий прием этих препаратов может усилить гипотензивный эффект эналаприла. Сопутствующий прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снизить артериальное давление. Комбинация эналаприла малеата и бета-адреноблокаторов, метилдопы или блокаторов кальциевых каналов улучшает эффективность снижения артериального давления. Ганглиоблокаторы или адреноблокаторы в комбинации с эналаприлом следует применять только при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Литий

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития. Применение препарата одновременно с препаратами лития не рекомендуется, но если такая комбинация необходима, нужно тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сутки и неселективные НПВП

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных препаратов. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект по увеличению уровня калия в сыворотке крови и может приводить к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. Редко может развиваться почечная недостаточность, в частности у пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, получающих диуретики). Поэтому такую комбинацию препаратов следует с осторожностью назначать пациентам с ослабленной функцией почек.

Эналаприл

Калийсберегающие диуретики или добавки с калием либо заменители соли калия

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может возникать гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при совместном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если указанные выше средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предварительное лечение диуретиками в больших дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения объема потребления соли или если начать терапию с низкой дозы эналаприла.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/снотворные

Сопутствующий прием определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты золота

Сообщалось о редких нитритоидных реакциях (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у пациентов, получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, в том числе эналаприлом.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Сопутствующий прием с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина

Одновременное применение с ингибиторами неприлизина (например, сакубитрил, рацекадотрил) может повышать риск возникновения ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать до 36 часов после приема последней дозы терапии эналаприлом. Терапию эналаприлом нельзя начинать до 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Циклоспорин

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь потенцирует гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты (пероральные сахароснижающие препараты и инсулин)

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет иметь место в течение первых недель сопутствующего лечения и у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы

Эналаприл можно безопасно применять сопутствующе с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазиды могут усиливать чувствительность к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или наркотические анальгетики потенцируют развитие ортостатической гипотензии.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.

Карбамазепин

Ввиду риска симптомной гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Антидиабетические препараты (пероральные сахароснижающие препараты и инсулин)

На фоне лечения тиазидами возможно снижение глюкозотолерантности. При применении антидиабетических препаратов и тиазидных диуретиков может возникнуть потребность в изменении дозирования антидиабетического препарата. Метформин следует применять с осторожностью, учитывая риск возникновения лактоацидоза вследствие возможной функциональной почечной недостаточности, связанной с гидрохлоротиазидом.

Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятно появление необходимости в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Смолы холестирамина и колестипола

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается при наличии анионообменных смол. Разовая доза препарата холестирамина или колестиполовой смолы связывается с гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Ингибиторы простагландинсинтазы – у некоторых пациентов их применение может уменьшать диуретические, натрийуретические и антигипертензивные эффекты диуретиков.

Удлинение интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышают риск тахикардии типа «пируэт».

Лекарственные средства, вызывающие изменения уровня калия в сыворотке крови

• антиаритмические средства класса Iа (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифтороперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия может активизировать или усиливать реакцию со стороны сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ

Усиливается электролитный дисбаланс, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может увеличивать потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например, адреналин)

Эффект прессорных аминов может быть снижен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитостатические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Салицилаты

При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Метилдопа

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Соли кальция

Тиазидные диуретики повышают уровень кальция в сыворотке крови за счет уменьшения его выведения. Если необходимо назначение кальцийсодержащих пищевых добавок, следует осуществлять мониторинг уровня кальция в сыворотке и соответственно корректировать дозу кальция.

Йодсодержащие контрастные средства

При индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин B (для парентерального введения), стимулирующие слабительные средства

Гидрохлоротиазид усиливает нарушения электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

β-блокаторы и диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с β-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Дети

Исследования лекарственных взаимодействий проводили только с участием взрослых пациентов.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада РААС

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровня электролитов. В ходе нескольких исследований сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с конечным поражением органов двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обморочных состояний, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Не следует применять эналаприл с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Противопоказания» или «Особенности применения»). Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Артериальная гипотензия и электролитный/водный дисбаланс

Как и при применении других антигипертензивных препаратов, у некоторых пациентов возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Симптоматическую гипотензию наблюдали и у пациентов с сердечной недостаточностью, которая сопровождалась или не сопровождалась почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам применение препарата следует начинать под наблюдением врача.

Пациентов следует обследовать на наличие клинических признаков водного и электролитного дисбаланса, таких как дегидратация, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гипомагниемия или гипокалиемия, которые могут возникать вследствие диареи или рвоты. У таких пациентов следует периодически проверять уровень электролитов в сыворотке крови.

Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, если необходимо, ввести внутривенно 0,9 % раствор натрия хлорида. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению последующих доз препарата. Лечение препаратом можно начинать только после эффективной нормализации объема циркулирующей крови и артериального давления, а терапия может быть возобновлена в уменьшенных дозах или с применением каждого из компонентов препарата отдельно.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением препарат Энап® 20 HL может дополнительно снизить уровень артериального давления. Такая реакция на прием препарата ожидаема и обычно не является основанием для прекращения лечения. В случае, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует уменьшить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или препаратом.

Нарушения функции почек

Сообщалось о нарушении функции почек, вызванном эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без ранее существовавшей почечной недостаточности при приеме эналаприла вместе с диуретиком наблюдается повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретиков. В таком случае необходимо учитывать возможность существования стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

При комбинированном применении эналаприла и диуретика в низких дозах нельзя исключить возможность развития гиперкалиемии.

Литий

Одновременный прием эналаприла и лития обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Эналаприла малеат

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их приема следует избегать в случае кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, наблюдавшейся преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, обычно обратима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реноваскулярная гипертензия

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови, что обычно является обратимым при отмене препарата. Терапия таких пациентов должна быть начата под пристальным медицинским наблюдением с малых доз, тщательного титрования и мониторинга функции почек.

Пациенты, которым проводят гемодиализ

Применение эналаприла противопоказано пациентам, которым необходимо проведение диализа при почечной недостаточности. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой пропускной способностью (например, AN 69®), и получавших одновременно ингибиторы АПФ. Для таких пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные препараты других классов.

Трансплантация почки

Нет опыта применения препарата пациентам, которые недавно перенесли операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендуется лечение эналаприлом.

Печеночная недостаточность

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до фульминантного некротического гепатита (иногда) с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, у которых возникла желтуха или значительное повышение уровней ферментов печени, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующее медицинское наблюдение.

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщали о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Эналаприл следует очень осторожно назначать пациентам с коллагенозом сосудов, проходящим иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. У некоторых таких пациентов развивались серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечали на интенсивную антибиотикотерапию. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, и пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. К факторам развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст >70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, в частности дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, или другие препараты, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови, в том числе пациентам с нарушениями функции почек, может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьезной и даже летальной аритмии. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, тщательно контролируя функции почек и уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинающим принимать ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность/ангиоотек

При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприл, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Эти реакции могут возникать в любое время в течение лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение препаратом Энап® 20 HL и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью полного устранения симптомов до выписки пациента. Даже в случаях, когда наблюдается лишь отек языка без респираторного дистресса, необходимо длительное наблюдение за состоянием пациента, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным. Очень редко сообщалось о летальных случаях вследствие ангионевротического отека, сопровождавшегося отеком гортани или языка. У пациентов с отеком языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе. В случаях отека языка, голосовой щели или гортани, который может привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно раствор адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или осуществить другие меры по освобождению дыхательных путей. У чернокожих пациентов, принимавших АПФ, ангионевротический отек встречался чаще по сравнению с другими пациентами. Пациенты, у которых ранее возникал ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени предрасположены к возникновению ангионевротического отека во время терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском возникновения ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать до 36 часов после приема последней дозы терапии эналаприлом. Терапию эналаприлом нельзя начинать до 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека, например отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо соблюдать осторожность в начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Изредка у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до начала проведения десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

У пациентов, применявших ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛПНП с декстрана сульфатом, редко возникали угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив применение ингибитора АПФ перед проведением каждого сеанса афереза.

Кашель

Наблюдались случаи кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, возникающий вследствие применения ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия

Во время крупных хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, вызывающих гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Гипотензию, которая объясняется подобным механизмом, можно корригировать увеличением объема жидкости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, следует начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические различия

Как и при применении других ингибиторов АПФ, эналаприл является менее эффективным в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем распространенности низкоактивной ренин-ангиотензиновой системы среди пациентов негроидной расы, страдающих гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушениями функции почек и неэффективны при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже, то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Энап® 20 HL не следует назначать пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы препарата в комбинированной таблетке.

Заболевания печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метаболические и эндокринные расстройства

Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин. На фоне терапии тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет. Тиазиды могут снижать уровень натрия, магния и калия в сыворотке крови. Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками, однако при применении гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате Энап® 20 HL, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазида в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия. Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть свидетельством латентного гиперпаратиреоза. Перед проверкой функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить.

Терапия тиазидами может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

У пациентов, получающих диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровень электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени. Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, повышенная утомляемость, боли в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота.

Хотя во время применения тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным приемом электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

• препарат может снизить уровень связывания йода с белками плазмы;
• лечение препаратом следует прекратить до проведения лабораторного обследования, оценивающего функцию паращитовидных желез;
• препарат может повысить уровень свободного билирубина в сыворотке крови;
• гидрохлоротиазид может дать положительный аналитический результат в антидопинговом тесте.

Гиперчувствительность

Во время приема тиазидов реакции повышенной чувствительности могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, или без таких. Сообщалось о случаях обострения или реактивации системной красной волчанки во время применения тиазидов.

Немеланомный рак кожи

Во время двух эпидемиологических исследований, проведенных на базе Датского национального реестра рака, наблюдался повышенный риск развития НМРК (БКК и ПКК) при воздействии повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять их кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендованы возможные меры предосторожности, такие как ограниченное воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, а в случае воздействия пациентам следует посоветовать соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, ранее перенесших НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к возникновению хориоидального выпота с нарушениями зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают снижение остроты зрения или глазную боль, которые, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно быстрее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы включают аллергию на сульфонамид или пеницилин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС прием эналаприла/гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Особые предупреждения относительно неактивных компонентов

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами, непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Беременность

Лекарственный препарат противопоказан беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению у беременных.

Период грудного вскармливания

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или усталость (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипертензия Лечение гипертензии никогда не начинается с комбинации препаратов. Сначала необходимо установить адекватные дозы отдельных компонентов. Дозу назначает врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от его состояния. Назначать по 1 таблетке 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 2 таблетки 1 раз в сутки. Таблетки следует принимать внутрь целыми, во время или после еды, запивая жидкостью. Препарат необходимо принимать в одно и то же время в течение каждого дня. Если своевременный приём таблетки пропущен, то её следует принять как можно скорее, но не принимать, если до следующего приёма осталось несколько часов. В этом случае нужно подождать и принять только дозу по расписанию. Нельзя принимать две дозы одновременно. Для большинства пациентов 20 мг (исключительно 40 мг) эналаприла или 50 мг гидрохлоротиазида в сутки достаточно для контроля гипертензии, поэтому не рекомендуется принимать более 2 таблеток препарата Енап ® 20 HL в сутки. Если удовлетворительного ответа не достигнуто, рекомендуется добавить третий препарат или изменить терапию. Предшествующее лечение диуретиками В начале лечения препаратом может возникнуть симптоматическая гипотензия, которая чаще наблюдается у пациентов с нарушением водного или солевого баланса вследствие предшествующего применения диуретиков. Терапию диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала применения препарата Енап ® 20 HL. Продолжительность лечения не ограничивается временем. Дозирование при нарушении функции почек Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными у пациентов с нарушениями функции почек и неэффективны при клиренсе креатинина от 30 мл/мин и ниже или с уровнем креатинина в сыворотке крови менее 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл) (то есть при умеренном или выраженном нарушении функции почек). Пациентам с клиренсом креатинина в диапазоне от > 30 до < 80 мл/мин препарат Енап ® 20 HL можно применять только после предварительного подбора доз каждого из компонентов. Рекомендуемая начальная доза эналаприла малеата, применяемого отдельно, при легком нарушении функции почек составляет от 5 до 10 мг.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Конкретная информация о лечении передозировки препарата Энап® 20 HL отсутствует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Применение препарата следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Предлагаемые меры включают: провоцирование рвоты, если препарат был принят недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мер.

Эналаприла малеат

Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение 6 часов после приёма препарата и сопровождающаяся блокадой РААС и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель. Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приёме терапевтических доз, по сообщениям, регистрировались после приёма соответственно 300 мг и 440 мг эналаприла. После приёма большего количества таблеток рекомендуется прекращение приёма препарата, контроль жизненно важных показателей в медицинском учреждении, промывание желудка, активированный уголь и слабительное. Лечение симптоматическое. При появлении артериальной гипотензии рекомендовано внутривенное введение физиологического раствора. Обычно достаточно уложить пациента в положение лёжа на низкой подушке. В более тяжёлых случаях следует ввести инфузию физиологического раствора и, если это возможно, следует рассмотреть вопрос об инфузионном введении ангиотензина II и/или внутривенном введении катехоламинов. Следует постоянно контролировать артериальное давление, пульс, дыхание, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови, а также диурез. В более тяжёлых случаях токсичное количество эналаприла и/или эналаприлата следует вывести из кровотока гемодиализом (см. раздел «Особые указания»). При брадикардии, резистентной к проводимой терапии, показано применение кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности организма, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частыми распространёнными признаками и симптомами, которые наблюдаются, являются снижение количества электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие чрезмерного диуреза. Если также применяется препарат дигиталиса, гипокалиемия может усилить проявления сердечной аритмии. Также проявлениями передозировки могут быть тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, нарушения сознания, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). Следует постоянно контролировать важные показатели жизнедеятельности, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Энап® 20 HL обычно хорошо переносится. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и кашель, которые носили преходящий характер и не требовали прекращения терапии. О следующих побочных реакциях сообщалось при применении препарата, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом. Побочные реакции Класс системы органов/ нарушения Очень часто (≥1/10) Часто (от ≥1/100 до <1/10) Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) Редко (от ≥1/10000 до <1/1000) Очень редко (<1/10000) Частота неизвестна (невозможно рассчитать по имеющимся данным) Со стороны крови и лимфатической системы Анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию) Нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания Со стороны эндокринной системы Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH) Со стороны обмена веществ и питания Гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, гиперурикемия Гипогликемия 1), гипомагниемия, подагра 2) Повышение уровня глюкозы крови Гиперкальциемия 1) Со стороны нервной системы и психические нарушения Головная боль, депрессия, синкопе, изменение вкусовых ощущений Спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, утомляемость, парестезия, головокружение, снижение либидо 2) Патологические сны, нарушения сна, парез (вследствие гипокалиемии) Со стороны органов зрения Потеря остроты зрения Хориоидальный выпот Со стороны органов слуха и равновесия Шум в ушах Со стороны сердечно-сосудистой системы Головокружение Гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия Приливы, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или инсульт 3), возможно, вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска 1) Синдром Рейно Боль в грудной клетке Со стороны органов дыхания, грудной клетки и органов средостения Кашель Одышка Ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм/ астма Легочные инфильтраты, респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/ эозинофильная пневмония Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) 1) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Диарея, боль в животе Илеус, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, метеоризм 2) Стоматит/ афтозные язвы, глоссит Ангионевротический отек кишечника Со стороны гепатобилиарной системы Печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в том числе у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания (экзантема), гиперчувствительность/ ангионевротический отек: сообщалось об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани Диафорез, зуд, крапивница, алопеция Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная красная волчанка, эритродермия, пемфигоид Сообщалось о комплексе симптомов, который мог включать некоторые или все из следующих симптомов: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/ артрит, положительный результат анализа на антинуклеарный фактор, повышенную СОЭ, эозинофилию и лейкоцитоз. Могут возникать высыпания, фоточувствительность или другие дерматологические проявления Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии (включая кисты и полипы) НМРК (БКК и ПКК) 4) Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечные судороги 5) Артралгия 2) Со стороны почек и мочевыводящей системы Нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия Олигурия, интерстициальный нефрит Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Импотенция Гинекомастия Лабораторные исследования Гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови Повышение уровня азота мочевины крови, гипонатриемия Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови Гипохлоремический алкалоз 1) См. раздел «Особенности применения». 2) Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг. 3) Показатель частоты был сопоставим с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях. 4) Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРК (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). 5) Частота реакции «мышечные судороги» определена как «часто» для гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг, хотя частота этой реакции для гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто». Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении отдельных компонентов: Эналаприл. Анафилактический шок, астения, холестаз. Гидрохлоротиазид. Аритмия, холестаз, сиалоаденит, ксантопсия, некротизирующий ангиит (васкулит), анафилактическая реакция, беспокойство, спазмы мышц, дезориентация, изменения настроения, транзиторное нарушение зрения; чувство жажды, глюкозурия, снижение глюкозотолерантности, которое может привести к манифестации латентного сахарного диабета, половые расстройства, истощение; гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывное наблюдение баланса «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты здравоохранения обязаны подавать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

5 лет.

Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в месте, недоступном для детей.

10 таблеток в блистере; по 2 или по 3, или по 6, или по 10 блистеров в картонной коробке.

Вы не предоставили текст для перевода. Пожалуйста, вставьте секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.