Емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат 200 мг/300 мг, таблетки

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate)

действующие вещества: эмтрицитабин; тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry II 31K80956 Blue (лактоза, моногидрат; гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; индигокармин (Е 132) алюминиевого лака).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы синего цвета, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением «M117» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код АТХ J05A R03.

Механизм действия Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозинмонофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, специфичную к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при сочетании вместе в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК-цепи. Как эмтрицитабин, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих, нет свидетельств митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.

Противовирусная активность in vitro Синергическая противовирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнение к синергическим эффектам наблюдали в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность In vitro. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V/I мутаций с эмтрицитабином или K65R мутации с тенофовиром. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I были перекрестно резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также отбираться абакавиром или диданозином и приводит к уменьшенной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. Пациенты с ВИЧ-1, у которых было выявлено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), включавших либо мутацию обратной транскриптазы M41L, либо L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовира дизопроксилу фумарату.

In vivo. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48, 96 или 144 неделе или на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. К 144-й неделе: · Согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов, которым применяли эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов, которым применяли ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера пациентов, которые применяли эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, и пациентов, которые применяли ламивудин/зидовудин). · Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E. · Генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68 %) пациентов, которые применяли эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, по сравнению с 21 из 29 (72 %) пациентов группы сравнения.

Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 12 лет не установлены. Не проводилось клинических исследований лекарственного средства с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1. Клиническая эффективность и безопасность применения лекарственного средства были установлены в исследованиях, проведенных с применением эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в качестве монотерапии.

Исследование эмтрицитабина У большинства младенцев и детей в возрасте от 4 месяцев, которые принимали эмтрицитабин, достигнуто или поддерживалось полное подавление РНК ВИЧ-1 плазмы крови через 48 недель (у 89 % достигнуто ≤ 400 копий/мл и у 77 % достигнуто ≤ 50 копий/мл).

Исследование тенофовира дизопроксила фумарата В исследовании GS-US-104-0321 87 ВИЧ-1-инфицированным пациентам в возрасте от 12 до 18 лет был назначен тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предыдущей схемой (OBR) на 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество применения тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо на основании анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24 неделе не зафиксировано, однако ожидается польза для пациентов-подростков по данным экстраполяции данных взрослых и сравнительных фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом или плацебо, средние Z-показатели минеральной плотности костей (МПК) поясничного отдела позвоночника составили -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МПК всего тела составили -0,866 и -0,584 для тенофовира дизопроксила фумарата и плацебо соответственно. Средние изменения на 48-й неделе (конец двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 по Z-показателям МПК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МПК всего тела при применении тенофовира дизопроксила фумарата или плацебо соответственно. Средний коэффициент МПК был меньшим при применении тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо. На 48-й неделе шесть подростков, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат, и один подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МПК поясничного отдела позвоночника (определено как > 4 %). У 28 пациентов, которые в течение 96 недель получали лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом, Z-показатели МПК снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и до -0,458 для всего тела.

В исследовании GS-US-104-0352 97 пациентов, ранее проходивших лечение, в возрасте от 2 до 12 лет со стабильной супрессией вируса с помощью режима с применением ставудина или зидовудина были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина тенофовиром дизопроксила фумаратом (n = 48) или продолжения исходного режима лечения (n = 49) в течение 48 недель. На 48-й неделе 83 % пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом и 92 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию ВИЧ-1 РНК < 400 копий/мл. На разницу в доле пациентов, имевших показатель на уровне < 400 копий/мл на 48 неделе, преимущественно повлияло более высокое количество пациентов, прервавших лечение, в группе применения тенофовира дизопроксила фумарата. Когда отсутствующие данные были исключены, 91 % пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом и 94 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию ВИЧ-1 РНК < 400 копий/мл на 48 неделе. Поступали сообщения о снижении МПК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовира дизопроксилом фумаратом или ставудином либо зидовудином, средние Z-показатели МПК поясничного отдела позвоночника составили -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МПК всего тела составили -0,471 и -0,386 соответственно. Средние изменения на 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 по Z-показателям МПК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 по Z-показателям МПК всего тела при применении тенофовира дизопроксила фумарата и ставудина или зидовудина соответственно. Средние изменения на 48 неделе в поясничном отделе позвоночника схожи в группе лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом и ставудином или зидовудином. Общий коэффициент изменения МПК всего тела в группе лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом ниже, чем в группе лечения ставудином или зидовудином. Лечение только тенофовиром дизопроксила фумаратом без применения ставудина или зидовудина приведет к значительной (> 4 %) потере МПК поясничного отдела позвоночника на 48 неделе. Z-показатель МПК снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 лиц, которые применяли тенофовира дизопроксила фумарат в течение 96 недель. Z-показатели МПК не скорректированы в соответствии с ростом и массой тела пациента.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 педиатрических пациентов (9,0 %), подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила фумарата, прекратили клинические исследования лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования по проксимальной почечной тубулопатии с участием пяти пациентов (5,6 %), четверо из которых прекратили лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом (средний срок воздействия тенофовира дизопроксила фумарата – 331 недель).

Абсорбция Биоэквивалентность одной таблетки лекарственного средства, покрытой пленочной оболочкой, и одной твердой капсулы эмтрицитабина по 200 мг + одной таблетки тенофовира дизопроксила фумарата, покрытой пленочной оболочкой, по 300 мг была установлена после приема натощак однократной дозы здоровыми добровольцами. После перорального приема лекарственного средства здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывались, а тенофовира дизопроксила фумарат превращался в тенофовир. Максимальная концентрация (C max ) эмтрицитабина и тенофовира достигается в сыворотке крови через 0,5–3,0 часа после приема натощак. Прием лекарственного средства с пищей приводил к задержке приблизительно на три четверти часа достижения максимальной концентрации тенофовира. Увеличивались значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и C max тенофовира приблизительно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием лекарственного средства с пищей.

Распределение После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял приблизительно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 мкг/мл до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или с белками сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 мкг/мл до 25 мкг/мл.

Биотрансформация Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9 % от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4 % дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронидацию.

Выведение Эмтрицитабин главным образом выводится почками, при этом полная доза обнаруживается в моче (приблизительно 86 %) и фекалиях (приблизительно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде 3 метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Кажущийся средний клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс – приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Этническое происхождение Нет клинически значимой фармакокинетической разницы эмтрицитабина в зависимости от этнической группы пациентов. Фармакокинетика тенофовира специально не изучалась в различных этнических группах.

Дети Исследования фармакокинетики препарата не проводились с участием детей и подростков (младше 18 лет). Стационарную фармакокинетику тенофовира определяли у 8 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (12–18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 12 лет). Воздействие тенофовира у педиатрических пациентов, получавших пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было схожим с воздействием у взрослых, получавших ежедневные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Фармакокинетические исследования не проводились с тенофовира дизопроксилом (в виде фумарата) с участием детей младше 2 лет. Фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) сходна с наблюдаемой у взрослых. Ожидается, что фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (в виде тенофовира дизопроксила фумарата) будет одинаковой у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных подростков на основании сходной экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных подростков и взрослых, а также сходной экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных взрослых.

Почечная недостаточность Нет достаточных данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного приема этих лекарственных средств отдельно или в составе данного лекарственного средства. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после приема однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированными пациентами с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения – при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения – при CrCl = 30–49 мл/мин и тяжелые нарушения – при CrCl = 10–29 мл/мин). Средняя (% CV – коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг•ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг•ч/мл (6 %), 25 мкг•ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч (6 %) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2 185 нг•ч/мл (12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3 064 нг•ч/мл (30 %), 6 009 нг•ч/мл (42 %) и 15 985 нг•ч/мл (45 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Ожидается, что увеличенный интервал дозирования лекарственного средства у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, к увеличению C max в плазме крови и к уменьшению минимальной концентрации (C min ). У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease – ESRD), нуждающихся в гемодиализе, экспозиция препарата значительно увеличивалась: в течение 72 часов – до 53 мкг•ч/мл (19 %) эмтрицитабина и в течение 48 часов – до 42 857 нг•ч/мл (29 %) тенофовира. Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным CrCl 50–60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению экспозиции тенофовира и к нарушению функции почек. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не изучена. Нет данных для получения рекомендаций по дозе (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность Фармакокинетика лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В (HBV), с различной степенью печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогичной фармакокинетике у пациентов без HBV и ВИЧ-инфицированных пациентов. Однократная доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась не инфицированными ВИЧ пациентами с различной степенью печеночной недостаточности, определявшейся в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что для этих пациентов нет необходимости корректировать дозы. Средние (% CV) значения C max и AUC 0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8 %) и 2 050 нг•ч/мл (50,8 %) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46 %) и 2 310 нг•ч/мл (43,5 %) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8 %) и 2 740 нг•ч/мл (44 %) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых. Препарат также назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет с устойчивостью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающей применение препаратов первого ряда (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Противопоказано детям в возрасте до 12 лет.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Поскольку данный лекарственный препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, возникавшие при применении этих веществ по отдельности, могут возникнуть и при применении лекарственного препарата. Фармакокинетика в стационарном состоянии эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли вместе, в отличие от применения каждого лекарственного препарата отдельно. Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования взаимодействия показали, что возможность опосредованных CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными препаратами является низкой. Одновременное применение не рекомендуется. Лекарственный препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственный препарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Одновременное применение лекарственного препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1). Лекарственные препараты, выводящиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся в первую очередь почками, одновременное применение лекарственного препарата с другими лекарственными препаратами, выводящимися путем активной канальцевой секреции (например, с цидофовиром), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов вследствие конкуренции за этот путь выведения. Следует избегать применения лекарственного препарата при одновременном или недавнем приеме нефротоксичных лекарственных препаратов, в том числе аминогликозидов, амфотерицина B, фосфонофор, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2 (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействия между лекарственным средством или его отдельным компонентом (-ами) и другими лекарственными средствами представлены в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – «b.i.d.» и 1 раз в сутки – «q.d.»). Если такие есть, 90 % доверительные интервалы указаны в скобках. Таблица 1 Взаимодействие между лекарственным средством Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат или его компонентом (-ами) и другими лекарственными средствами Лекарственные средства по направлениям лечения Влияние на уровень концентрации лекарственных средств Среднее значение процентного изменения AUC, C max , C min с 90 % доверительными интервалами, если такие есть (механизм) Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством (эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг) ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) Атазанавир: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) C max : ↓ 28 % (↓ 50 до ↑ 5) C min : ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37 % C max : ↑ 34 % C min : ↑ 29 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Даруновир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) Даруновир: AUC: ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22 % C min : ↑ 37 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Даруновир/ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Лопинавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.) Лопинавир/ритонавир: AUC: ↔ С max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 до ↑ 38) С max : ↔ C min : ↑ 51 % (↑ 37 до ↑ 66) Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) Диданозин/тенофовира дизопроксила фумарат Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина. Одновременное применение данного лекарственного средства и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Повышенная системная экспозиция диданозина может увеличить риск связанных с диданозином побочных реакций. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки связывали с существенным снижением числа лимфоцитов CD4, возможно, из-за увеличения внутриклеточного взаимодействия фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина 250 мг, которую применяли одновременно с тенофовира дизопроксилом, связывали с высокими показателями вирусологической неэффективности при терапии несколькими контролируемыми комбинациями для лечения ВИЧ-1-инфекции. Диданозин/эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Ламивудин/тенофовира дизопроксила фумарат Ламивудин: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 до ↑ 15) С max : ↓ 24 % (↓ 44 до ↓ 12) C min : NC Тенофовир: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 до ↑ 8) С max : ↓ 102 % (↓ 96 до ↑ 108) C min : NC Ламивудин и данное лекарственное средство не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»). Эфавиренз/тенофовира дизопроксила фумарат Эфавиренз: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 до ↓ 1)↓ С max : 4 % (↓ 9 до ↑ 2) C min : NC Тенофовир: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 до ↑ 6) С max : ↑ 7 % (↓ 6 до ↑ 22) C min : NC Коррекция дозы эфавиренза не требуется. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА Противовирусные препараты при вирусе гепатита B (HBV) Адефовира дипивоксил/тенофовира дизопроксила фумарат Адефовира дипивоксил: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 до ↓ 7) С max : ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 0) C min : NC Тенофовир: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 до ↑ 0) С max : ↓ 1 % (↓ 7 до ↑ 6) C min : NC Адефовира дипивоксил и данный лекарственный препарат не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»). Противовирусные препараты при вирусе гепатита C (HCV) Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 до ↓ 121) С max : ↑ 68 % (↑ 54 до ↑ 84) C min : ↑ 118 % (↑ 91 до ↑ 150) Софосбувир: AUC: ↔ С max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ С max : ↔ C min : ↑ 42 % (↑ 34 до ↑ 49) Атазанавир: AUC: ↔ С max : ↔ C min : ↑ 63 % (↑ 45 до ↑ 84) Ритонавир: AUC: ↔ С max : ↔ C min : ↑ 45 % (↑ 27 до ↑ 64) Эмтрицитабин: AUC: ↔ С max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С max : ↑ 47 % (↑ 37 до ↑ 58) C min : ↑ 47 % (↑ 38 до ↑ 57) Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Леденасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 до ↓ 18) Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 до ↓ 25) GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 до ↑ 63) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 до ↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 до ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 до ↑ 70) Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 до ↓ 25) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 до ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 до ↑ 24) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 до ↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 до ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 до ↑ 197) Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение концентрации тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 до ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 до ↑ 110) Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 до ↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 до ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 до ↑ 126) Коррекция дозы не требуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 до ↑ 49) Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 до ↑ 164) Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 до ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 до ↑ 350) Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 до ↑ 61) Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 до ↑ 44) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 до ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 до ↑ 48) Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 до ↓ 20) Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 до ↓ 29) GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 до ↓ 11) Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 до ↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 до ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 до ↑ 59) Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении со софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг q.d./200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 до ↓ 22) Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 до ↓ 29) GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 до ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 до ↑ 85) Лопинавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 до ↑ 57) Cmin: ↔ Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 до ↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 до ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 до ↑ 79) Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 до ↑ 67) GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 до ↓ 43) Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 до ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 до ↓ 48) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 до ↑ 94) Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 до ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 до ↑ 143) Одновременный прием софосбувира/велпатасвира и эфавиренза снижает концентрацию велпатасвира в плазме крови. Одновременный прием софосбувира/велпатасвира в схемах лечения, содержащих эфавиренз, не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 до ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 до ↑ 92) Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение концентрации тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг q.d.) 3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143 % Cmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ритонавир: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир (400 мг раз в сутки) + эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг раз в сутки) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 до ↑ 10) GS-331007 2: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 до ↑ 16) Эфавиренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 до ↑ 45) Cmin: ↔ Коррекция дозы не требуется. Рибавирин/тенофовира дизопроксила фумарат Рибавирин: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 до ↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 до ↑ 1) Cmin: NC Коррекция дозы рибавирина не требуется. Противовирусные препараты при вирусе герпеса Фамцикловир/эмтрицитабин Фамцикловир: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 до ↓ 1) Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 до ↑ 11) Cmin: NC Эмтрицитабин AUC: ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 до ↑ 1) Cmin: NC Коррекция дозы фамцикловира не требуется. Антимикобактериальные препараты Рифампицин/тенофовира дизопроксила фумарат Тенофовир: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 до ↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 до ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 до ↓ 9) Коррекция дозы не требуется. ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат/этинилэстрадиол/тенофовира дизопроксила фумарат Норгестимат: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 до ↑ 34) Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 до ↑ 24) Cmin: NC Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 до ↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 до ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 до ↑ 6) Коррекция дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Такролимус/тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин Такролимус: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 до ↑ 11) Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 до ↑ 9) Cmin: NC Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 до ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 до ↓ 5) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 до ↑ 13) Cmax: ↑ 13 % (↑ 1 до ↑ 27) Cmin: NC Коррекция дозы такролимуса не требуется. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон/тенофовира дизопроксила фумарат Метадон: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 до ↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 до ↑ 14) Cmin: NC Коррекция дозы метадона не требуется. NC – не рассчитано. N/A - не применимо. 1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты. 2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира. 3 Исследование, проведённое с дополнительной концентрацией воксилапревира 100 мг для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа С.

Передача ВИЧ Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением препаратом Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск не может быть исключён. Меры по предотвращению передачи необходимо принять в соответствии с национальными рекомендациями. Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1 Следует избегать применения лекарственного средства уже леченным антиретровирусными препаратами пациентам со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к действующим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV) и C (HCV). Назначая сопутствующую противовирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»). Тенофовир (дизопроксила фумарат) назначается для лечения вируса гепатита B, а эмтрицитабин демонстрирует динамику борьбы с вирусом гепатита B в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат для лечения пациентов с хронической инфекцией HBV не были установлены. Прекращение применения лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжёлым острым обострением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающими приём лекарственного средства, должно быть установлено пристальное наблюдение посредством как клинического, так и последующего лабораторного обследования по меньшей мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печёночной декомпенсации. Заболевания печени Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам с ранее существовавшими значительными нарушениями функции печени не были установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет необходимости в коррекции дозы у этих пациентов. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печёночной недостаточностью не исследовалась. Ввиду минимального печёночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина маловероятно, что пациенты с нарушениями функции печени будут нуждаться в коррекции дозы лекарственного средства (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). ВИЧ-инфицированные пациенты с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если имеются доказательства ухудшения течения заболевания печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены. Влияние на почки и кости у взрослых Влияние на почки Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками путём сочетания клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Побочные реакции»). Наблюдение за почками Перед началом лечения инфекции ВИЧ-1 данным лекарственным средством рекомендуется определить уровень клиренса креатинина у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболевания почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и фосфата в сыворотке крови) в течение 2–4 недель после трёхмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболевания почек необходимо чаще проверять функцию почек. См. также «Одновременный приём других лекарственных средств» ниже. Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего лекарственное средство, функцию почек следует ещё раз проверить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо прекратить применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или сниженной концентрацией фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Также следует рассмотреть необходимость отмены применения лекарственного средства при постепенном снижении функции почек, если не была выявлена никакая другая причина. Безопасность применения лекарственного средства без влияния на почки частично изучена у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервалов приёма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что длительные интервалы между приёмами не являются оптимальными и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, к неизвестной реакции. Также в небольшом клиническом исследовании у пациентов с клиренсом креатинина от 50 мл/мин до 60 мл/мин, которые принимали тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часов, был в 2–4 раза повышен уровень тенофовира и ухудшилась функция почек (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск и внимательно следить за функцией почек, если лекарственное средство принимают пациенты с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Кроме того, клинический ответ на терапию следует тщательно контролировать у пациентов, применяющих лекарственное средство с длительным интервалом между приёмами. Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам со значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого снижения дозы (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Влияние на кости Костные аномалии, например остеомаляция, которые могут проявляться постоянной болью или ухудшением боли в костях и которые иногда были одной из причин переломов, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»). Тенофовира дизопроксила фумарат может быть причиной снижения МПК. При возникновении подозрения или выявлении костных аномалий следует получить соответствующие консультации. Лечение ВИЧ-1-инфекции В обеих группах пациентов на 144-й неделе контролируемого клинического исследования (GS-99-903), сравнивавшего тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавиренцем у неантиретровирусных пациентов, наблюдалось незначительное снижение МПК бедра и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовира дизопроксилом фумаратом в течение 144 недель. Снижение МПК бедра было значительно большим в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель этого исследования не наблюдали повышенного риска переломов или клинически значимых отклонений состояния костей от нормы. В других исследованиях (проспективных и поперечного среза) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. В целом, ввиду костных нарушений, связанных с тенофовира дизопроксилом, а также имеющихся ограниченных данных о долгосрочном влиянии такого препарата на состояние костей и риск переломов, необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов. Влияние на почки и кости у педиатрических групп Существует неопределённость, связанная с долговременным влиянием тенофовира дизопроксила фумарата на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить обратимость токсичности почек. Поэтому рекомендуется использовать мультидисциплинарный подход в отношении каждого конкретного случая для определения соотношения пользы и риска лечения, принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотреть необходимость дополнительных мер. Влияние на почки Поступали сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет в клиническом исследовании GS-US-104-0352 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Наблюдение за почками Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше). Контроль за функцией почек Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего лекарственное средство, необходимо провести повторное наблюдение за функцией почек в течение одной недели, включая определение уровня концентрации глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Если подозревается или была выявлена почечная аномалия, следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Прекращение лечения препаратом следует также рассмотреть при постепенном снижении функции почек, если не была выявлена никакая другая причина. Одновременный приём других лекарственных средств и риск почечной токсичности Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. раздел «Одновременный приём других лекарственных средств» ниже). Почечная недостаточность Не рекомендуется применение данного лекарственного средства пациентам в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не следует начинать у педиатрических больных с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность во время применения лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат. Влияние на кости Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МПК. Последствия изменений МПК, связанных с тенофовира дизопроксилом фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до настоящего времени не определены (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов были выявлены нарушения функций костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом. Масса тела и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приёма каких-либо конкретных лекарственных средств. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация по контролю уровня липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушения уровня липидов. Нарушения митохондриальной функции вследствие внутриутробного воздействия Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут существенно влиять на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это преимущественно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До настоящего времени неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты необходимо учитывать в отношении любого ребёнка, подвергшегося внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, если в отношении него было вынесено клиническое заключение неизвестной этиологии, особенно неврологические заключения. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьёзных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение. Сообщалось также о аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации, однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировало и эти явления возможны через много месяцев после начала лечения. Оппортунистические инфекции ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут далее быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Остеонекроз Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, негибкость суставов или затруднения при движениях. Одновременный приём других лекарственных средств Следует избегать приёма лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат при одновременном или недавнем применении нефротоксичного лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат и нефротоксичных средств избежать невозможно, контролировать функцию почек необходимо еженедельно. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имевших факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи острой почечной недостаточности после начала приёма больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если лекарственное средство применяют с НПВП, функцию почек следует внимательно контролировать. Более высокий риск нарушения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в чётком контроле функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы. Лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или софосбувиром, велпатасвиром и воксилапревиром Установлено, что применение тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовира дизопроксилом фумаратом и усиленным ВИЧ-ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом фумаратом. Одновременный приём тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина Одновременный приём тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тройная терапия нуклеозидами Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и о возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же самые проблемы могут проявляться, если лекарственное средство принимают с третьим нуклеозидным аналогом. Пациенты пожилого возраста Действие лекарственного средства не исследовали у лиц в возрасте от 65 лет. Лица в возрасте от 65 лет часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приёме лекарственного средства этими пациентами. Вспомогательные вещества Лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушения глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать это лекарственное средство. Этот препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах (более чем 1000 завершённых беременностей) указывает на отсутствие пороков развития или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанной с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение лекарственного средства возможно в период беременности, если это необходимо.

Период грудного вскармливания

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Недостаточно информации о последствиях воздействия эмтрицитабина и тенофовира на новорождённых/грудных детей. Поэтому лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять в период грудного вскармливания. Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным женщинам кормить детей грудью ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Нет данных о влиянии лекарственного средства на человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовира дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Лекарственное средство должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: одна таблетка 1 раз в сутки. Для лечения ВИЧ-1 инфекции доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость прекращения применения или изменения дозы одного из компонентов лекарственного средства (см. «Краткую характеристику лекарственного средства» для этих лекарственных средств). Если прошло менее 12 часов с момента пропуска обычного приема лекарственного средства, дозу нужно принять как можно скорее и восстановить нормальный режим применения. Если с последнего приема лекарственного средства прошло более 12 часов и уже почти наступило время для приема следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить обычное дозирование по графику. Если в течение 1 часа после приема лекарственного средства возникает рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает более чем через 1 час после приема лекарственного средства, принимать ещё одну дозу не нужно. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости изменять дозу (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и воздействие эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Взрослые с почечной недостаточностью. Данное лекарственное средство можно применять пациентам с CrCl < 80 мл/мин только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. таблицу 2). Таблица 2 Рекомендации по дозированию для взрослых пациентов с почечной недостаточностью Лечение ВИЧ-1 инфекции Незначительные нарушения функции почек (CrCl 50–80 мл/мин) Ограниченные данные, полученные в процессе клинических исследований, свидетельствуют в пользу приёма препарата Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек средней тяжести (CrCl 30–49 мл/мин) Рекомендуется применение лекарственного средства каждые 48 часов на основе моделирования фармакокинетических данных однократной дозы для эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у неинфицированных ВИЧ-инфекцией лиц с различной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Острая почечная недостаточность (CrCl < 30 мл/мин) и пациенты на гемодиализе Приём лекарственного средства не рекомендуется, поскольку соответствующего уменьшения дозы невозможно достичь с помощью комбинированных лекарственных средств. Педиатрические пациенты с почечной недостаточностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат пациентам в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения: Пероральное применение. Следует принимать таблетки Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат во время приема пищи. Таблетки Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»); если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение. До 30 % дозы эмтрицитабина и примерно 10 % дозы тенофовира может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путём перитонеального диализа.

Профиль безопасности В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием взрослых (GS-01-934, см. раздел «Фармакодинамика») наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовира дизопроксила фумаратом, были тошнота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения каждого из этих веществ отдельно с другими антиретровирусными препаратами. Сводная таблица побочных реакций Побочные реакции, которые, возможно, были связаны с воздействием компонентов лекарственного средства и наблюдались в клинических исследованиях и пострегистрационном применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, перечислены в таблице 3 по системам органов и частоте. Внутри каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Таблица 3 Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами лекарственного средства, на основе клинического исследования и постмаркетингового опыта Частота Эмтрицитабин Тенофовира дизопроксила фумарат Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто нейтропения Нечасто анемия 2 Нарушения со стороны иммунной системы Часто аллергические реакции Нарушения питания и обмена веществ Очень часто гипофосфатемия 1 Часто гипергликемия, гипertriglицеридемия Нечасто гипокалиемия 1 Редко лактоацидоз Психические расстройства Часто бессонница, аномальные сновидения Нарушения со стороны нервной системы Очень часто головная боль головокружение Часто головокружение головная боль Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто диарея, тошнота Часто повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия боль в животе, вздутие живота, метеоризм Нечасто панкреатит Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Часто повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия повышенный уровень трансаминаз Редко жировая дегенерация печени, гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто сыпь Часто везикулобулезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) 2 Нечасто ангионевротический отек 3 Редко ангионевротический отек Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани Очень часто повышенный уровень креатинкиназы Нечасто острый некроз скелетных мышц 1,3, мышечная слабость 1 Редко остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1,3, миопатия 1 Нарушения со стороны мочевыделительной системы Нечасто повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, в т.ч. с синдромом Фанкони Редко почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 3, нефрогенный несахарный диабет Системные нарушения и нарушения, связанные со способом введения Очень часто астения Часто боль, астения 1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается причинно связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень частым, когда эмтрицитабин применялся педиатрическим пациентам. 3 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях лечения эмтрицитабином ВИЧ у детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена на основе статистических расчетов по общему количеству пациентов, принимавших эмтрицитабин в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1 563) или тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7 319). Описание отдельных побочных реакций Почечная недостаточность. Поскольку препарат Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезло, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска нарушений функции почек, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз. Зарегистрированы случаи лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с соответствующей предрасположенностью, а именно пациенты с декомпенсированной болезнью печени или пациенты, одновременно применяющие лекарственные средства, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск развития тяжелого лактоацидоза при лечении тенофовира дизопроксилом, иногда с летальным исходом. Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента и уровень липидов в крови и глюкозы могут расти (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировало, и эти явления могут произойти через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развившимся ВИЧ-заболеванием или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Применение лекарственного средства пациентам пожилого возраста не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при применении лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрические пациенты Оценка побочных реакций относительно эмтрицитабина основана на трех педиатрических исследованиях (n = 169), во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: пациенты, впервые проходящие лечение (n = 123), и те, которые уже проходили лечение (n = 46). Помимо побочных реакций, о которых сообщали у взрослых, анемия (9,5 %) и изменения цвета кожи (31,8 %) чаще встречались в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций). Оценка побочных реакций относительно тенофовира дизопроксила фумарата основана на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), во время которых 184 ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста (в возрасте от 2 до 18 лет) проходили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 93) или плацебо/активным компаратором (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение длилось 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции у педиатрических пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций). У педиатрических пациентов сообщалось о снижении плотности костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) показатели Z ЩКТ при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 15 лет) показатели Z ЩКТ, зафиксированные после перехода на тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем при продолжении лечения по схеме, содержащей ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). В рамках исследования GS-US-104-0352 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (в возрасте от 2 до 15 лет) принимали тенофовира дизопроксила фумарат в среднем в течение 331 недели. 8 из 89 пациентов (9,0 %) прекратили клинические исследования лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования относительно проксимальной почечной тубулопатии с участием пяти пациентов (5,6 %), четверо из которых прекратили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. У 7 пациентов измеряли скорость клубочковой фильтрации (GFR) в пределах от 70 до 90 мл/мин/1,73 м 2. Из них у трех пациентов выявили клинически значимое снижение GFR во время терапии, которое улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата. Другие особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих лекарственное средство (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применять данное лекарственное средство педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типов B (n = 13) и C (n = 26) в ходе исследования GS-01-934, был аналогичен тому, что наблюдалось у пациентов, инфицированных ВИЧ, без сопутствующей инфекции. Однако, как и следовало ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ. Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа B, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе с осушителем, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Майлан Лабораторис Лимитед

Участок №№ 11, 12 и 13, Индор Спешл Экономик Зоун, Фарма Зоун, Фэйз II, Сектор III, Питхампур, Дистрикт Дхар, Мадхья-Прадеш, 454775, Индия Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India или H-12 и H-13, MIDC, Уолуж, Аурангабад, Махараштра Стейт, 431136, Индия H-12 & H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, India

Заявитель: М.БИОТЕК ЛИМИТЕД M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя: Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгхам TW20 9HY, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom