Елтвір 400 мг/300 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛТВИР ( ELTVIR )

действующие вещества: эфавиренц, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка содержит 400 мг эфавиренца, 300 мг ламивудина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; натрия лаурилсульфат; оксид железа желтый (Е 172); Opadry II White 85F18422 (спирт поливиниловый (Е 1203); макрогол (Е 1521); титана диоксид (Е 171); тальк (Е 553b)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, овальной формы, двояковыпуклые со скошенными краями, с надписью «Н» с одной стороны и «Е 66» – с другой.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТ Х J05A R11.

Механизм действия. Эфавиренц является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и РНК-независимую активность ДНК полимеразы путем активации конформационного изменения, которое вызывает разрушение каталитического участка фермента. Активность эфавиренца не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Эфавиренц не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и эукариотические ДНК полимеразы (такие, как полимеразы α, β, γ и δ ДНК человека. Ламивудин, негативный энантиомер 2′-дезокси-3′-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовира дизопроксил превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозинмонофосфата. Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентным путем подавляют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК. Оба вещества активны в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также вируса гепатита В. Противовирусная активность. Противовирусную активность ламивудина против ВИЧ-1 оценивали с использованием ряда клеточных линий, включая моноциты и МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови), методами стандартного анализа чувствительности. Значения ЕК50 составляли 0,003–15 мкМ в отношении типов A-G и вирусов группы О. Противовирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали с использованием клеточных линий Т лимфобластоидов, первичных моноцитов/макрофагов и МКПК. Значения ЕК50 тенофовира составляли 0,04–8,5 мкМ. Продемонстрирована противовирусная активность в клеточных культурах против типов A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (значения ЕК50 составляли 0,5–2,2 мкМ). Резистентность. У значительного количества пациентов, у которых произошла вирусологическая неудача терапии с применением эфавиренца, развивается резистентность к эфавиренцу. Главные мутации претерпевают K103N, G190S/A/E и Y188L; каждой из этих мутаций достаточно для резистентности высокой степени. Перекрестная резистентность к эфавиренцу и невирапину или делавирдину является существенной; следовательно, пациенты, у которых произошла вирусологическая неудача терапии с применением любого из этих препаратов, с высокой вероятностью инфицированы вирусом, нечувствительным и к эфавиренцу, и наоборот. С увеличением количества мутаций при получении ННИОТ чувствительность к етравирину также снижается. Вследствие длительного периода полувыведения эфавиренца после завершения эффективной антиретровирусной терапии по схеме, содержащей эфавиренц, продолжается период функциональной монотерапии эфавиренцом. Это может привести к существенной резистентности и снижению эффективности эфавиренца, невирапина и делавирдина при их применении в будущем (см. раздел «Особенности применения»). Во многих случаях неудачи лечения по схеме, содержащей ламивудин, мутация M184V происходит уже на ранней стадии. Мутация M184V обусловливает резистентность к ламивудину высокой степени (снижение чувствительности > 300 раз). Репликация вирусов с мутацией M184V хуже по сравнению с таковой вирусов дикого типа. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что при продолжении антиретровирусной терапии с применением ламивудина вопреки мутации M184V возможна остаточная антиретровирусная активность (вероятно, благодаря снижению репликативной способности вируса). Клиническая значимость этих данных неизвестна. Перекрестная резистентность, обусловленная мутацией M184V, ограничена только антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов. Мутация M184V обусловливает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. Антиретровирусная активность зидовудина и ставудина в отношении ВИЧ-1, резистентного к ламивудину, сохраняется. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ВИЧ-1, резистентного к ламивудину, вследствие только мутации M184V. Мутация M184V вызывает снижение чувствительности к диданозину в < 4 раза; клиническая значимость этих данных неизвестна. Мутация K65R происходит in vitro при выращивании ВИЧ-1 в присутствии тенофовира в возрастающей концентрации. Она может также возникнуть in vivo при вирусологической неудаче терапии с применением тенофовира. Мутация K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно вдвое, а также ассоциируется с отсутствием ответа на схемы с тенофовиром. Мутация K65R возможна также под влиянием абакавира или диданозина и приводит к снижению чувствительности к этим препаратам плюс ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Вирусы с мутацией K65R сохраняют полную чувствительность к эфавиренцу. Кроме того, под влиянием тенофовира происходит замена К70Е в составе обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. У пациентов с ВИЧ, экспрессирующим три и более аналога тимидина (ТАМ) с мутациями M41L или L210W, наблюдали снижение чувствительности к тенофовиру. Результаты клинических исследований. Эффективность индивидуальных компонентов данного комбинированного препарата с фиксированными дозами активных веществ была подтверждена в ряде клинических исследований. Эфавиренц, ламивудин и тенофовира дизопроксил в форме отдельных препаратов применяли в различных схемах комбинированной терапии. Клинических исследований комбинации эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводили. При применении тенофовира дизопроксила и ламивудина в комбинации с эфавиренцом в терапии пациентов с ВИЧ-1, не получавших лечения ранее, количество пациентов (нуждающихся в лечении) с РНК-ВИЧ < 50 копий/мл составило 79 % и 68 % через 48 и 144 недель соответственно. Специфические исследования результатов применения комбинации эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила в терапии подростков не проводили.

Влияние пищи на эфавиренц, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, не оценивали. Эфавиренц. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, время до достижения максимальной концентрации в плазме крови составляло приблизительно 3–5 часов, а динамическое равновесие концентрации в плазме крови достигалось через 6–10 дней. Эфавиренц почти полностью (примерно на 99,5–99,75 %) связывается с белками плазмы крови, преимущественно альбумином. После введения эфавиренца, меченного 14 С, 14–34 % от введенной дозы выводилось с мочой (преимущественно в форме метаболитов) и 16–61 % выводилось с калом (преимущественно в форме неизмененного вещества). Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что CYP3A и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболическое превращение эфавиренца. Продемонстрировано, что эфавиренц активирует ферментные системы CYP, что приводит и к активации метаболического превращения самого вещества. Длительность терминального периода полувыведения эфавиренца составляет 52–76 часов после приема однократной дозы и 40–55 часов при многократном приеме. Ламивудин. После перорального приема ламивудина дозой 2 мг/кг два раза в сутки девятью взрослыми, инфицированными ВИЧ-1, максимальная концентрация (C max) ламивудина в сыворотке крови составляла 1,5 ± 0,5 мкг/мл (среднее ± СО). Площадь под кривой концентрация в плазме крови – время (AUC) и C max возрастали пропорционально пероральной дозе в диапазоне 0,25–10 мг/кг, а абсолютная биодоступность составляла 86 % ± 16 % (среднее ± СО) при приеме 12 взрослыми пациентами таблеток по 150 мг, и 87 % ± 13 % при приеме в форме перорального раствора. Связывание ламивудина с белками плазмы крови низкое (< 36 %). Через 12 часов после однократного перорального приема ламивудина шестью взрослыми, инфицированными ВИЧ-1, 5,2 % ± 1,4 % (среднее ± СО) полученной дозы было выведено в форме транс-сульфоксидных метаболитов с мочой. Большая часть ламивудина выводится с мочой в неизмененной форме белками-транспортерами органических катионов, наблюдаемая длительность периода полувыведения (t 1/2) составляла 5–7 часов в большинстве исследований с однократным приемом, в которых образцы сыворотки крови получали в течение 24 часов после приема. Тенофовира дизопроксила фумарат. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата однократной дозой 300 мг добровольцами, инфицированными ВИЧ-1, натощак, максимальная концентрация (C max) в сыворотке крови достигалась через 1,0 ± 0,4 часа (среднее ± СО), а значения C max и AUC составляли 296 ± 90 нг/мл и 2287 ± 685 нг•ч/мл соответственно. Биодоступность тенофовира при пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата натощак составляет примерно 25 %. Менее 0,7 % тенофовира связывается с белками плазмы крови человека in vitro, и уровень связывания не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл. Примерно 70–80 % тенофовира при внутривенном введении выводится с мочой в неизмененной форме. Выведение тенофовира обеспечивается гломерулярной фильтрацией и активной канальцевой секрецией; почечный клиренс у взрослых с нормальной функцией почек составляет 243 ± 33 мл/мин (среднее ± СО). После перорального приема однократной дозы длительность периода терминального полувыведения тенофовира составляет примерно 17 часов. Пациенты особых популяций. Возраст и пол. Показатели экспозиции тенофовира у пациентов-подростков при ежедневном пероральном приеме тенофовира дизопроксила по 245 мг были подобными показателям у взрослых, ежедневно принимавших тенофовира дизопроксил дозой 245 мг. Фармакокинетические исследования с включением детей и лиц пожилого возраста (от 65 лет) не проводили. Значимой или клинически важной разницы фармакокинетических характеристик ламивудина и тенофовира, обусловленной полом, выявлено не было. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что показатели экспозиции эфавиренца могут быть выше у женщин, однако переносимость эфавиренца у женщин не снижается. Раса. Отсутствуют свидетельства необходимости коррекции дозы эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата вследствие влияния этнических особенностей на фармакокинетические параметры. Почечная недостаточность. Фармакокинетические характеристики эфавиренца не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью. Однако известно, что менее 1 % введенной дозы эфавиренца выводится с мочой в неизмененной форме, следовательно, влияние почечной недостаточности на показатели эфавиренца, вероятно, минимально. Фармакокинетические параметры определяли после однократного приема ламивудина дозой 300 мг и тенофовира дизопроксила дозой 245 мг, в форме изолированных препаратов, пациентами с различной степенью почечной недостаточности, не инфицированными ВИЧ. Препарат Элтвир не рекомендован пациентам с почечной недостаточностью средней-высокой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней-высокой степени тяжести необходима коррекция режима дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированного препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. При применении препарата Элтвир в терапии пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести необходима осторожность (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Элтвир не следует применять в терапии пациентов с печеночной недостаточностью высокой степени тяжести (см. раздел «Противопоказания»), его применение не рекомендовано пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. В исследовании с приемом эфавиренца однократной дозой период полувыведения увеличился вдвое у единственного пациента с печеночной недостаточностью высокой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта), что свидетельствует о возможности значительно большего накопления. В исследовании с многократным приемом эфавиренца существенного влияния на фармакокинетические характеристики эфавиренца у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью-Туркотта) по сравнению с показателями участников контрольной группы выявлено не было. Данных для оценки влияния печеночной недостаточности средней или высокой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта) на фармакокинетические характеристики эфавиренца недостаточно. Фармакокинетические параметры ламивудина не изменяются при ухудшении печеночных функций. Безопасность и эффективность ламивудина при наличии декомпенсированного заболевания печени не оценивали. Фармакокинетические параметры тенофовира оценивали при однократном приеме тенофовира дизопроксила дозой 245 мг пациентами с печеночной недостаточностью средней или высокой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта), не инфицированными ВИЧ. Существенного различия фармакокинетических характеристик тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с показателями у участников без поражения печени не было. Клинические характеристики.

В качестве полного режима лечения инфекции вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых и детей с массой тела не менее 35 кг.

Гиперчувствительность к эфавиренцу, ламивудину, тенофовира дизопроксила фумарату или к любому вспомогательному веществу препарата. Нарушение функции печени тяжелой степени (степень С по шкале Чайлд-Пью). Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином). Конкуренция эфавиренца за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцировать развитие серьезных побочных реакций, угрожающих жизни (например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с элбасвиром/гразопревиром вследствие ожидаемого значительного снижения концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с вориконазолом, поскольку эфавиренц существенно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Коррекция дозы эфавиренца в составе комбинированного препарата с фиксированными дозами компонентов невозможна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир. При одновременном применении возможно повышение содержания АЛТ, также ожидается снижение терапевтического эффекта дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска снижения концентрации в плазме крови и снижения клинического эффекта эфавиренца. Применение пациентам с: – семейным анамнезом внезапного летального исхода или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограммах или с любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc; – наличием в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или с клинически значимой брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся уменьшением фракции выброса левого желудочка; – серьезными нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией. Одновременное применение с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (антиаритмические средства). К таким препаратам относятся: - антиаритмические средства классов IA и III; - нейролептики, антидепрессанты; - некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол и триазольные противогрибковые средства; - некоторые антигистаминные препараты, не обладающие седативным эффектом (терфенадин, астемизол); - цизаприд; - флекаинид; - некоторые противомалярийные средства; - метадон.

Исследования взаимодействий препарата Элтвир с другими препаратами не проводили. Поскольку в состав препарата входят эфавиренц, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, наблюдавшиеся при применении этих лекарственных средств по отдельности. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводили с участием взрослых пациентов. Поскольку препарат Элтвир является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества – ламивудин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Элтвир не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц. Вследствие сходства с ламивудином этот лекарственный препарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Также препарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид. Эфавиренц in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут снижать концентрацию эфавиренца в плазме крови при одновременном применении. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалось ингибирование in vitro, а суммарное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснено. Экспозиция эфавиренца может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например с ритонавиром) или пищей (например с грейпфрутовым соком), ингибирующими активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентраций эфавиренца в плазме крови. Растительные препараты (например экстракт гинкго билоба или зверобоя), индуцирующие эти энзимы, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцом. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется. При одновременном применении с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином) конкуренция с эфавиренцом за изофермент CYP3A4 может привести к ингибированию метаболизма и возможности развития серьезных и/или угрожающих для жизни нежелательных реакций (таких как сердечные аритмии, длительный седативный эффект или угнетение дыхания). Элбасвир/гразопревир. Одновременное применение препарата Элтвир с элбасвиром/гразопревиром противопоказано вследствие возможности вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Одновременное применение препарата Элтвир с дасабувиром + омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром противопоказано, так как может привести к повышению содержания АЛТ, также ожидается снижение терапевтического эффекта дасабувира + омбитасвира/паритапревира/ ритонавира. Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Элтвир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Элтвир. Исследования in vitro и исследования клинического фармакокинетического взаимодействия свидетельствуют о том, что вероятность взаимодействия, опосредованного изоферментами системы CYP, ламивудина и тенофовира дизопроксила с другими лекарственными препаратами, низкая. Триметоприм/сульфаметоксазол. Триметоприм/сульфаметоксазол повышает концентрацию ламивудина в плазме крови, но клинически значимого влияния не ожидается; необходим мониторинг пациентов с существенным нарушением почечных функций или при применении триметоприма/сульфаметоксазола высокой дозой (например, в связи с пневмонитом, вызванным Pneumocystis jirovecii) для своевременного выявления признаков токсического воздействия ламивудина. Атазанавир/ритонавир. Данных для обоснования рекомендаций по дозированию атазанавира/ритонавира вместе с фиксированной комбинацией эфавиренц/ламивудин/тенофовира дизопроксил фумарат недостаточно. Следовательно, одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Элтвир не рекомендуется. Позаконазол. Следует избегать одновременного применения позаконазола и препарата Элтвир, поскольку происходит снижение концентрации позаконазола в плазме крови. Диданозин. Одновременное применение препарата Элтвир и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Кладрибин. Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, следствием чего является потенциальный риск снижения эффективности кладрибина в клинических условиях при комбинированном применении этих препаратов. Имеются также клинические данные, свидетельствующие о возможности взаимодействия ламивудина и кладрибина. Следовательно, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг перорального раствора ламивудина приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина на 14 %, 32 % и 36 % (AUC ∞) и 28 %, 52 % и 55 % C max ламивудина у взрослых. По возможности следует избегать длительного одновременного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбитол или другие осмотически действующие полиспирты или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактитол, мальтитол). Следует рассмотреть возможность более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда нельзя избежать длительного одновременного применения. Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку ламивудин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение препарата Элтвир с лекарственными средствами, способными ухудшать почечные функции или конкурировать за активную канальцевую секрецию, может приводить к росту концентрации в сыворотке крови ламивудина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения препарата Элтвир и лекарственных средств нефротоксического действия. Примерами таких средств, без ограничения указанным, являются аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая, что такролимус может влиять на почечные функции, рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном его получении пациентом с тенофовиром. Взаимодействие с тестом на каннабиноиды. Эфавиренц не связывается с рецепторами каннабиноидов. Ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды были сообщены с помощью некоторых скрининговых анализов у неинфицированных и ВИЧ-инфицированных субъектов, получавших эфавиренц. В таких случаях рекомендуется подтверждающее тестирование более специфичным инструментальным методом. Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Элтвир и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, не относящимися к антиретровирусным, представлены ниже. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Антиретровирусные препараты (В принципе, этот препарат обеспечивает полную схему антиретровирусной терапии; однако ниже описаны взаимодействия с другими антиретровирусными препаратами для обеспечения полноты всей соответствующей информации). Аналоги нуклеозидов. Эмтрицитабин/ламивудин. Эмтрицитабин и Элтвир не следует применять одновременно из-за сходства между эмтрицитабином и ламивудином и, следовательно, ожидаемого отсутствия аддитивных эффектов (см. раздел «Особенности применения»). Диданозин (400 мг)/тенофовир. Повышение AUC диданозина на 40-60 %. Риск побочных эффектов, связанных с диданозином (например, панкреатит, лактоацидоз), как представляется, повышается, а клетки CD4 могут значительно уменьшаться при одновременном применении. Также диданозин в дозе 250 мг при одновременном применении с тенофовиром в рамках нескольких различных комбинированных антиретровирусных схем ассоциируется с высоким уровнем вирусологической неудачи. Одновременное применение Элтвира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Невирапин, етравирин. Одновременное применение не рекомендуется из-за аддитивной токсичности и отсутствия пользы с точки зрения эффективности. Ингибиторы протеазы. Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг)/эфавиренц. Клинически значимое взаимодействие в равновесном состоянии отсутствовало при приеме два раза в сутки. Коррекция дозы не требуется. Фосампренавир/ритонавир (1400/200 мг)/эфавиренц. Снижение C min амprenавира на 36 % в равновесном состоянии. Следует избегать одновременного применения препарата Элтвир и фосампренавира один раз в сутки. Саквинавир/ритонавир (1000/100 мг)/эфавиренц. Клинически значимое взаимодействие выявлено не было. Данных для обоснования рекомендаций по дозированию саквинавира, с ритонавиром или без него, в комбинации с препаратом Элтвир недостаточно. Одновременное применение саквинавира с ритонавиром или без него не рекомендуется. Индинавир (800 мг)/эфавиренц (200 мг). Одновременное применение неусиленного индинавира не рекомендуется. Индинавир/ритонавир (800/100 мг)/эфавиренц. Одновременное применение с усиленным индинавиром рекомендуется только при наличии возможности мониторинга концентрации индинавира в плазме крови. Ритонавир (500 мг)/эфавиренц (600 мг). Исследования взаимодействия свидетельствуют об умеренном повышении AUC как ритонавира, так и эфавиренца. Следует избегать одновременного применения с полной дозой ритонавира из-за низкой переносимости. Лопинавир/ритонавир. Данных для обоснования рекомендаций по дозированию лопинавира/ритонавира в комбинации с препаратом Элтвир недостаточно. Одновременное применение не рекомендуется. Атазанавир (400 мг). Одновременное применение препарата Элтвир и неусиленного атазанавира не рекомендуется. Атазанавир/ритонавир (300/100 мг). Одновременное применение с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут приводить к возникновению побочных реакций, включая нарушения функции почек. Одновременное применение с эфавиренцем не рекомендуется. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Элтвир не рекомендуется. Типранавир/ритонавир. Отсутствуют соответствующие данные о взаимодействии типранавира при применении одобренным режимом дозирования и эфавиренца. Следует избегать применения препарата Элтвир в комбинации с типранавиром/ритонавиром. Дарунавир/ритонавир (300/100 мг). Взаимодействие с эфавиренцем и тенофовиром: Элтвир в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням C min дарунавира. Если препарат Элтвир применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, комбинацию дарунавира/ритонавира следует применять в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Элтвир (см. ритонавир ниже). Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, применяющих нефротоксичные препараты. Антагонисты CCR5. Маравирок. Концентрации эфавиренца и тенофовира не определяли; влияния не ожидается. Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий маравирок. Ингибитор переноса цепи интегразы. Ралтегравир (400 мг). Элтвир и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозирования. Средства против вируса гепатита В. Адефовира дипивоксил. Элтвир не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом вследствие ожидаемого отсутствия аддитивного эффекта (см. раздел «Особенности применения»). Энтекавир. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при применении препарата Элтвир вместе с энтекавиром не ожидаются. Средства против вируса гепатита С. Боцепревир (800 мг). Концентрации боцепревира в плазме крови снижаются при одновременном применении с эфавиренцем. Клиническое значение такого наблюдаемого снижения минимальной концентрации боцепревира непосредственно не оценивали. Телапревир. Если Элтвир и телапревир применять одновременно, доза телапревира должна составлять 1,125 мг с интервалом 8 часов. Симепревир (150 мг). При одновременном применении симепревира и эфавиренца существенно снижалась концентрация симепревира в плазме крови вследствие активации CYP3A эфавиренцом, что может привести к утрате терапевтического действия симепревира. Одновременное применение симепревира и препарата Элтвир не рекомендуется. Элбасвир/гразопревир (50/200 мг). Одновременное применение препарата Элтвир с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, так как это может привести к утрате вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Эта утрата объясняется значительным снижением концентрации элбасвира/гразопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4 или P-gp. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции на элбасвир/гразопревир. Даклатасвир (60 мг). Дозу даклатасвира следует увеличивать до 90 мг один раз в сутки при одновременном применении с препаратом Элтвир. Дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Комбинация схемы, включающей эфавиренц (активатор ферментов) и дасабувир + паритапревир/ритонавир, приводит к повышению содержания АЛТ, вероятно, вследствие активации эфавиренцем. Одновременное применение дасабувира + омбитасвира/паритапревира/ритонавира с препаратом Элтвир противопоказано. Софосбувир. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие софосбувира с эфавиренцем и тенофовиром отсутствует. Препарат Элтвир и софосбувир можно применять одновременно без коррекции дозы. Софосбувир/велпатасвир. Одновременное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренца приводит к снижению (примерно на 50 %) системной экспозиции велпатасвира. Одновременное применение со схемами, включающими эфавиренц, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Одновременное применение софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и эфавиренца не рекомендуется, так как возможна утрата терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира/воксилапревира. Ледипасвир/софосбувир. Коррекция дозы не требуется. При росте экспозиции тенофовира возможно усиление нежелательных реакций, ассоциированных с тенофовира дизопроксилом, включая нарушения со стороны почек. Необходим тщательный мониторинг почечных функций (см. раздел «Особенности применения»). Антимикобактериальные препараты и антибиотики. Кларитромицин (500 мг). Клиническая значимость изменений показателей экспозиции кларитромицина, если и существует, неизвестна. При одновременном применении препаратов здоровыми добровольцами кожные высыпания были частыми. При возможности следует рассмотреть целесообразность замены кларитромицина на азитромицин. Азитромицин (600 мг). Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия отсутствуют. Коррекция дозы обоих препаратов не требуется. Рифампицин (600 мг). Недостаточно данных для рекомендаций по дозированию рифампицина в комбинации с таблетками Элтвир, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Рифабутин (300 мг). Дозу рифабутина следует повысить на 50 % при одновременном применении с препаратом Элтвир. Противогрибковые препараты. Флуконазол (200 мг). Клинически значимое взаимодействие отсутствует. Коррекция дозы обоих препаратов не требуется. Итраконазол (200 мг). При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций итраконазола. Следует рассмотреть возможность применения альтернативного противогрибкового препарата. Позаконазол (400 мг). При взаимодействии с эфавиренцем (400 мг 1 раз в сутки) происходило значительное снижение AUC и C max. Одновременного применения позаконазола и препарата Элтвир следует избегать. Вориконазол (200 мг). Одновременное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Элтвир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно Элтвир и вориконазол. Противомалярийные препараты. Хлорохин, мефлохин, прогуанил, сульфадоксин, пириметамин. Нет официальных исследований взаимодействия. Лекарственное взаимодействие и безопасность при одновременном применении с эфавиренцем систематически не оценивали. На теоретической основе клинически значимое лекарственное взаимодействие с эфавиренцем маловероятно. Амодиахин/артесунат. Исследование взаимодействия (эфавиренц в состоянии динамического равновесия) было прекращено после того, как у первых двух участников произошло бессимптомное, но существенное повышение печеночных ферментов после трехдневного курса амодиахина. Возможно повышение токсического воздействия на печень. Следует избегать одновременного применения амодиахина и препарата Элтвир. Хинин. Официальные исследования взаимодействия не проводили. Метаболическое превращение хинина происходит с участием изофермента CYP3A. При одновременном применении с эфавиренцем возможно снижение экспозиции хинина и уменьшение противомалярийного действия. По возможности следует использовать альтернативный препарат, а не хинин, в терапии пациентов, получающих Элтвир. Лумефантрин/галофантрин. Официальные исследования взаимодействия не проводили. Метаболическое превращение этих препаратов происходит с участием изофермента CYP3A; следовательно, при одновременном применении с эфавиренцем возможно снижение экспозиции. При одновременном применении с препаратом Элтвир возможно снижение противомалярийной эффективности. При одновременном применении необходима осторожность. Артеметер/лумефантрин. При одновременном применении с препаратом Элтвир возможно снижение противомалярийной эффективности. При одновременном применении необходима осторожность. Артемизинин и его производные. Официальные исследования взаимодействия не проводили. Метаболическое превращение артемизинина и его производных происходит с участием изофермента CYP3A. Следовательно, возможно снижение экспозиции при одновременном применении с эфавиренцем. Эмпирические данные отсутствуют, возможные клинические последствия неизвестны. Атоваквон и прогуанила гидрохлорид. Одновременного применения атоваквона/прогуанила с препаратом Элтвир по возможности следует избегать. Противосудорожные препараты. Карбамазепин. При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций карбамазепина (индукция CYP3A4) и снижение концентраций эфавиренца (индукция CYP3A4 и CYP2В6). Одновременного применения с препаратом Элтвир следует избегать, если мониторинг концентрации карбамазепина и эфавиренца в плазме крови невозможен. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450. Исследования взаимодействия не проводили. При применении с эфавиренцем возможно снижение или повышение концентрации фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных препаратов, являющихся субстратами изоферментов системы CYP. Следует избегать одновременного применения, если мониторинг концентрации противосудорожных препаратов и эфавиренца в плазме крови невозможен. Вальпроевая кислота. Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Элтвир и вальпроевую кислоту можно применять одновременно без коррекции дозы. По состоянию пациентов необходимо наблюдать в отношении контроля судорог. Вигабатрин, габапентин. Взаимодействия не изучали. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся только в неизмененном виде с мочой, поэтому маловероятна конкуренция с эфавиренцем за те же метаболические ферменты и пути выведения. Элтвир и вигабатрин можно применять одновременно без коррекции дозы. Антикоагулянты. Варфарин, аценокумарол. Взаимодействия не изучали. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально повышаются или снижаются эфавиренцем. При одновременном применении с препаратом Элтвир может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола. Антидепрессанты. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Сертралин. При одновременном применении препарата Элтвир дозу сертралина повышать в зависимости от клинического ответа. Пароксетин. Препарат Элтвир и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы. Флуоксетин. Исследование взаимодействия не проводили. Поскольку метаболический профиль флуоксетина подобен таковому пароксетина, то есть существенное подавление изоферментов CYP2D6, можно ожидать такого же отсутствия взаимодействия с флуоксетином. Элтвир и флуоксетин можно применять без коррекции дозы. Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина. Бупропион. Дозу бупропиона следует увеличивать с учетом клинического ответа, однако максимальную рекомендованную дозу бупропиона превышать не следует. Необходимости коррекции дозы эфавиренца нет. Сердечно-сосудистые препараты. Блокаторы кальциевых каналов. Дилтиазем. Повышение фармакокинетических показателей эфавиренца не считается клинически значимым. При одновременном применении с препаратом Элтвир дозу дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на дилтиазем). Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. Исследования взаимодействия не проводили. При одновременном применении с эфавиренцем возможно снижение показателей экспозиции блокатора кальциевых каналов, являющегося субстратом изоферментов CYP3A4. Следует мониторировать клинический эффект и увеличивать дозу блокатора кальциевых каналов при необходимости. Препараты, снижающие уровни липидов. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Аторвастатин. Необходим регулярный мониторинг содержания холестерина и увеличивать дозу аторвастатина при недостаточной эффективности. Правастатин. Необходим регулярный мониторинг содержания холестерина и увеличивать дозу правастатина при недостаточной эффективности. Симвастатин. Необходим регулярный мониторинг содержания холестерина и увеличивать дозу симвастатина при недостаточной эффективности. Розувастатин. Исследования взаимодействия не проводили. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом; следовательно, метаболическое взаимодействие с эфавиренцем не ожидается. Элтвир можно применять одновременно с розувастатином без коррекции дозы. Гормональные контрацептивы. Этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренц. Изменения экспозиции этинилэстрадиола отсутствуют. Леворгестрел: AUC ↓ 83 %, C max ↓ 80 %, C min ↓ 86 % (подавление метаболического превращения). Норэлгестромин: AUC ↓ 64 %, C max ↓ 46 %, C min ↓ 82 %. Эфавиренц: клинически значимое взаимодействие отсутствует. В дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции. Депомедроксипрогестерона ацетат (ДМПА). Фармакокинетические характеристики и эффективность ДМПА не менялись при одновременном применении с эфавиренцем. Поскольку имеющаяся информация очень ограничена, в дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции. Левоnorgestrel (имплант). В рандомизированном исследовании в параллельных группах было продемонстрировано, что у ВИЧ-инфицированных женщин с ЛНГ-имплантатом, получавших ЭФВ в составе АРТ, уровень ЛНГ был снижен на 57 % через 48 недель. Кроме того, отсутствие эффективности контрацепции было отмечено у 15 % (3/20) пациенток этой группы. В дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции. Этоногестрел (имплант). Исследование взаимодействия не проводили. Можно ожидать снижения экспозиции этоногестрела вследствие подавления изоферментов CYP3A эфавиренцем. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о случаях отсутствия эффективности контрацепции, обеспечиваемой этоногестрелом, у пациенток, получавших эфавиренц. В дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус). Взаимодействия с эфавиренцем не изучали. Можно ожидать снижения экспозиции иммуносупрессантов (CYP3A). Не ожидается, что иммуносупрессанты повлияют на показатели экспозиции эфавиренца. Существует возможность необходимости коррекции дозы иммуносупрессантов. Рекомендован тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессантов в течение как минимум двух недель (до достижения динамического равновесия) после начала или завершения терапии препаратом Элтвир. Опиоиды. Метадон. Следует избегать одновременного применения метадона с препаратом Элтвир из-за риска удлинения интервала QTc. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркозависимых пациентов одновременное применение эфавиренца и метадона приводило к снижению плазменных уровней метадона и появлению признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22 %. Необходим мониторинг для выявления симптомов отмены, при необходимости следует увеличить дозу метадона. Бупренорфин. Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с эфавиренцем. Хотя экспозиция бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении с препаратом Элтвир коррекция дозы бупренорфина может быть не нужна. Исследования, проводимые с другими препаратами. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий, когда эфавиренц применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, зидовудином, антацидами, содержащими гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия эфавиренца с другими азольными противогрибковыми средствами (например кетоконазолом) не изучали. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении ламивудина и ставудина, зидовудина и фамцикловира отсутствовали. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира дизопроксила и эмцитрабина и рибавирина отсутствовали.

Общая информация. Проверку на наличие антител к ВГВ следует предлагать всем пациентам до начала терапии с применением ламивудина и тенофовира дизопроксила (см. ниже «Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»). Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Поскольку препарат Элтвир является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества – эфавиренц, ламивудин или тенофовира дизопроксила фумарат. Вследствие сходства с ламивудином Элтвир не следует применять одновременно с препаратами, содержащими другие аналоги цитидина, такие как эмтрицитабин. Элтвир не следует применять одновременно с препаратами, содержащими адефовира дипивоксил и тенофовира алафенамид. Одновременное применение препарата Элтвир и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина значительно повышается при одновременном применении с тенофовиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Есть сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности одновременного применения эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с экстрактами гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с амодиахином не рекомендуется, поскольку экспозиция амодиахина существенно увеличивается при одновременном применении с эфавиренцем. Наблюдались случаи гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с бедахилином не рекомендуется, поскольку концентрация бедахилина в плазме крови значительно снижается вследствие активации эфавиренцем изоферментов CYP3A, результатом чего может быть утрата терапевтического эффекта бедахилина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Безопасность и эффективность применения препарата Элтвир в терапии пациентов, инфицированных туберкулезом/ВИЧ, получающих рифампицин, не оценивали. Данных для обоснования рекомендаций по дозированию рифампицина в комбинации с препаратом Элтвир недостаточно. Следовательно, одновременное применение рифампицина и препарата Элтвир не рекомендуется. Антивирусные препараты против ВГС. Одновременное применение с симепревиром не рекомендуется, поскольку концентрация симепревира в плазме крови существенно снижается вследствие активации эфавиренцем изоферментов CYP3A, результатом чего может быть утрата терапевтического эффекта симепревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром не рекомендуется, поскольку концентрация велпатасвира в плазме крови существенно снижается вследствие активации эфавиренцем изоферментов CYP3A, результатом чего может быть утрата терапевтического эффекта велпатасвира. При одновременном применении тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, как было продемонстрировано, возрастает концентрация тенофовира в плазме крови. Необходим мониторинг пациентов для своевременного выявления нежелательных реакций на тенофовир у пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир и Элтвир. При одновременном применении глекапревира/пибрентасвира и эфавиренца возможно существенное снижение концентрации глекапревира/пибрентасвира в плазме крови, вследствие чего уменьшается терапевтический эффект препарата. Одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и эфавиренца не рекомендуется. Переход от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы. Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы, к применению препарата Элтвир может снижаться ответ на терапию. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать в отношении повышения вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренца и ингибиторов протеазы различается) нежелательных реакций. Заболевания печени. Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Элтвир у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Препарат Элтвир противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (CYP450), следует с осторожностью применять препарат Элтвир пациентам и с нарушениями функции печени легкой степени. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать в отношении появления нежелательных эффектов эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени. У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени; за состоянием таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При выявлении свидетельств обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть целесообразность приостановки или отмены дальнейшей терапии. Реакции со стороны печени. Есть сообщения о случаях печеночной недостаточности у пациентов, в анамнезе которых отсутствуют заболевания печени или другие известные факторы риска при получении эфавиренца (см. раздел «Нежелательные реакции»). Следует рассматривать целесообразность мониторинга уровня печеночных ферментов у пациентов без нарушений функции печени в анамнезе и других факторов риска. Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС). Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. Врач должен руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ. В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на применяемые препараты. Возможно повышение уровня трансаминаз через месяцы после начала терапии эфавиренцем, такие случаи чаще встречаются у пациентов с сопутствующей ВГВ и/или ВГС инфекцией. Ламивудин и тенофовира дизопроксил активны также и в отношении ВГВ. Следовательно, отмена терапии препаратом Элтвир пациентам, одновременно инфицированным ВИЧ и ВГВ, может ассоциироваться с тяжелым внезапным обострением гепатита. Пациентам, одновременно инфицированным ВИЧ и ВГВ, после отмены терапии необходим тщательный мониторинг, клинические и лабораторные обследования в течение как минимум четырех месяцев после завершения терапии. При необходимости может быть показано возобновление специфической терапии против гепатита В. Пациентам с заболеванием печени или циррозом поздней стадии специфическую терапию против гепатита В следует проводить без перерывов. Обострение гепатита. Обострение на фоне терапии. Спонтанные обострения хронического гепатита В относительно часты, они характеризуются временным увеличением содержания АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусной терапии уровень АЛТ в сыворотке крови может возрасти у некоторых пациентов (см. раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени такие повышения АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются ростом концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией заболевания печени. Для пациентов с циррозом риск декомпенсации заболевания печени после обострения гепатита выше, следовательно, необходим тщательный мониторинг таких пациентов в период проведения терапии. Обострение после завершения терапии. Также есть сообщения о внезапных обострениях гепатита у пациентов после завершения терапии в связи с гепатитом В. Обострения после завершения терапии, как правило, ассоциируются с ростом уровня ДНК ВГВ, в большинстве случаев вмешательство не требуется. Однако есть сообщения и о тяжелых обострениях, включая летальный исход. Необходим регулярный мониторинг функций печени, клинические и лабораторные обследования в течение как минимум шести месяцев после завершения терапии в связи с гепатитом В. При необходимости может быть показано возобновление специфической терапии против гепатита В. Пациентам с заболеванием печени или циррозом поздней стадии прерывание терапии не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации печеночного заболевания. Обострение печеночного заболевания является серьезным явлением и может быть летальным для пациентов с декомпенсированным печеночным заболеванием. Удлинение интервала QTc. При применении эфавиренца наблюдалось удлинение интервала QTc. Пациентам с повышенным риском Torsade de Pointes или тем, кто получает лекарства с известным риском Torsade de Pointes, следует рассмотреть альтернативы препарату Элтвир. Симптомы со стороны психики. О побочных реакциях со стороны психики сообщали у пациентов, получавших лечение эфавиренцем. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщали о тяжелой депрессии, летальном исходе вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск. Симптомы со стороны нервной системы. О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщали у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата. О головной боли сообщали в ходе исследований ламивудина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренца, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали, как правило, через 2-4 недель лечения. Пациентов необходимо проинформировать, что вышеуказанные симптомы, часто возникающие, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предполагают дальнейшего развития каких-либо симптомов со стороны психики, возникающих реже. Судороги. При применении эфавиренца судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, метаболизирующиеся преимущественно печенью (такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавиренцем. Меры предосторожности необходимо принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе. Нарушения функции почек. Ламивудин и тенофовира дизопроксил выводятся преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Препарат Элтвир не рекомендован пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно скорректировать дозу ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, нарушения почечных функций, высокого уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони), при применении тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Нежелательные реакции»). Рекомендовано проверять клиренс креатинина/расчетную оценку гломерулярных функций у всех пациентов перед началом терапии и при наличии соответствующих клинических показаний в период проведения терапии препаратом Элтвир. Если возможно регулярное проведение проверки уровня креатинина, следует определять расчетную оценку скорости гломерулярной фильтрации до начала терапии тенофовира дизопроксила фумаратом. Если регулярные проверки уровня креатинина невозможны, экспресс-анализ мочи с использованием индикаторных полосок полезен для выявления глюкозурии или тяжелого нефротоксического действия тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов без факторов риска. Проверка уровня креатинина настоятельно рекомендуется пациентам из групп высокого риска (пациенты пожилого возраста, с сопутствующим заболеванием почек, диабетом поздней стадии или неконтролируемой гипотензией, одновременный прием ингибиторов протеазы или других препаратов нефротоксического действия), для выявления и предотвращения дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности. Необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска. При возможности у таких пациентов следует проверять также содержание фосфора в сыворотке крови. Если содержание фосфора в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего препарат, необходима повторная оценка почечных функций в течение одной недели, включая проверку концентрации глюкозы в крови, калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Нежелательные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку Элтвир является комбинированным препаратом, и интервал дозирования отдельных компонентов изменен быть не может, дальнейшее применение этого препарата следует отменить пациентам с подтвержденным клиренсом креатинина < 50 мл/мин или снижением содержания фосфора в сыворотке крови до уровня < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Целесообразность перерыва в терапии следует рассматривать также в случаях прогрессирования ухудшения почечных функций, если другие причины не были выявлены. Если требуется отмена дальнейшего применения одного из компонентов в составе препарата или если необходимо модифицирование дозы, можно применять эфавиренц, ламивудин и тенофовира дизопроксил в форме отдельных препаратов. Следует избегать применения этого лекарственного препарата в терапии пациентов, одновременно получающих или недавно получавших нефротоксичные препараты (например, нестероидные противовоспалительные препараты высокой дозой или многими дозами, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2). Если одновременного применения препарата Элтвир и нефротоксичных препаратов избежать невозможно, мониторинг почечных функций следует осуществлять еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Отсутствует клиническая оценка результатов применения тенофовира дизопроксила в терапии пациентов, получающих лекарственные препараты, выведение которых происходит теми же почечными путями, включая белки-транспортеры органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или белки, ассоциированные с резистентностью к многим лекарственным средствам (MRP4) (например, цидофовир, известный лекарственный препарат нефротоксического действия). Такие почечные транспортные белки могут отвечать за канальцевую секрецию, а также, частично, за выведение почками тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетические характеристики этих лекарственных средств, выводимых одними почечными путями, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, могут изменяться при их одновременном применении. Без абсолютной необходимости одновременное применение лекарственных средств, выводимых одними почечными путями, не рекомендуется; если избежать одновременного применения невозможно, мониторинг почечных функций следует осуществлять еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Снижение почечных функций у пациентов пожилого возраста более вероятно; следовательно, при применении тенофовира дизопроксила в терапии пожилых необходима осторожность. Реакции со стороны кожи. При отдельном применении компонентов препарата Элтвир сообщали о высыпаниях от легкой до умеренной степени. Высыпания, связанные с применением эфавиренца, как правило, исчезали при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминов и/или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпаний. Тяжелая форма высыпаний, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамацией или язв, наблюдалась более чем у 1 % пациентов при лечении эфавиренцем. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1 %. Препарат Элтвир следует отменить пациентам с тяжелой формой высыпаний, характеризующейся пузырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Элтвир не рекомендуется применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (такими как синдром Стивенса-Джонсона), возникавшими при применении ННИОТ. Влияние на кости. В контролируемом клиническом исследовании снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и изменения биологических маркеров костей по сравнению с показателями до начала лечения наблюдали у взрослых пациентов обеих групп, однако такие изменения в группе получавших тенофовира дизопроксил были статистически значимо большими, чем у пациентов группы препарата сравнения, ставудина (оба препарата – в комбинации с ламивудином и эфавиренцем) через 144 недель. Снижение минеральной плотности костной ткани бедра у пациентов этой группы было, статистически значимо, большим в течение 96 недель. Тем не менее, в течение 144 недель повышенного риска переломов и свидетельств клинически значимых аномалий костных тканей отмечено не было. У ВИЧ-инфицированных подростков в возрасте от 12 лет из группы тенофовира дизопроксила средняя скорость увеличения костной массы была меньшей, чем у пациентов группы плацебо. Влияние на рост скелета (рост) отсутствовало. Маркеры обмена костной ткани у пациентов группы тенофовира дизопроксила свидетельствуют о более активном обмене костных тканей, что совпадает с эффектами, выявленными у взрослых. С учетом возможного влияния тенофовира дизопроксила на метаболизм костных тканей Элтвир следует применять в терапии пациентов в возрасте до 18 лет только в случаях, когда польза превышает риски (см. раздел «Нежелательные реакции»). Аномалии костных тканей (которые нередко являются причиной переломов) могут ассоциироваться с проксимальной тубулопатией (см. раздел «Нежелательные реакции»). При подозрении на аномалии костных тканей следует обратиться за консультацией к специалисту. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или при затруднении движения в суставах. Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет весомых доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими обстоятельствами. Митохондриальная дисфункция. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, как было продемонстрировано in vitro и in vivo, вызывают митохондриальные нарушения различной степени тяжести. Есть сообщения о нарушении митохондриальных функций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или после рождения. Согласно сообщениям, главными нежелательными явлениями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Такие явления часто являются временными. Также есть сообщения об отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномалии поведения). Являются ли неврологические нарушения временными или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок при внутриутробном воздействии нуклеозидов и аналогов нуклеотидов, даже ВИЧ-негативный, при наличии соответствующих признаков или симптомов нуждается в дальнейшем наблюдении с определением клинических и лабораторных показателей и полном обследовании для выявления возможных нарушений митохондриальных функций. Эти данные не меняют действующие национальные рекомендации по назначению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо при необходимости оценить и назначить соответствующее лечение. Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был различным и такие реакции могут возникать через многие месяцы после начала лечения. Панкреатит. Дальнейшее применение препарата Элтвир следует немедленно отменить при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных аномалий, свидетельствующих о развитии панкреатита (см. раздел «Нежелательные реакции»). Влияние приема пищи. Применение препарата Элтвир во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренца и приводить к росту частоты возникновения нежелательных реакций. Препарат рекомендуется применять натощак, желательно перед сном. Передача ВИЧ. Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Элтвир, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями. Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат. Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, что следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с контролем потребления натрия.

Беременность. Эфавиренц. Есть сообщения о случаях дефекта нервной трубки у младенцев, рожденных женщинами, получавшими препарат в течение I триместра беременности. Системный анализ и мета-анализ данных, полученных в когортных обсервационных исследованиях, свидетельствует об отсутствии увеличения общего риска пороков внутриутробного развития; этот вывод основан на результатах более чем 2000 случаев применения эфавиренца в период беременности по сравнению с результатами при применении других антиретровирусных препаратов. Однако риски для плода не исключены. Исследования эфавиренца на животных свидетельствуют о токсичности для репродуктивной системы, включая выраженный тератогенный эффект. Тенофовира дизопроксил и ламивудин. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном влиянии тенофовира дизопроксила и ламивудина по показателям токсичности для репродуктивной системы. Безопасность тенофовира дизопроксила для женщин в период беременности полностью не определена. Тем не менее, был осуществлен мониторинг достаточного количества случаев применения в период I триместра беременности, чтобы выявить по меньшей мере двукратное увеличение общего риска пороков внутриутробного развития. Увеличения частоты случаев пороков внутриутробного развития при получении женщинами тенофовира дизопроксила и ламивудина выявлено не было (www.apregistry.com). Препарат Элтвир не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эфавиренцем/ламивудином/тенофовира дизопроксила фумаратом. Грудное вскармливание. Было продемонстрировано, что эфавиренц, ламивудин и тенофовир проникают в грудное молоко. Информация о влиянии эфавиренца, ламивудина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточна. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому препарат Элтвир не следует применять в период грудного вскармливания. Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку. Фертильность. Данных о влиянии препарата Элтвир на человека нет. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренца, ламивудина или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работ с другими механизмами не проводили. Однако сообщалось о случаях головокружения при приеме эфавиренца и тенофовира дизопроксила фумарата. Эфавиренц также может вызывать ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны знать, что при возникновении этих симптомов им следует избегать потенциально опасных занятий, например управления автомобилем или работы с различными механизмами.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Способ применения. Препарат Элтвир применять 1 раз в сутки. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Таблетки следует принимать натощак. Элтвир желательно принимать перед сном для улучшения переносимости эфавиренца, учитывая побочные реакции со стороны нервной системы (см. раздел «Нежелательные реакции»). Дозирование. Взрослые и подростки. Рекомендуемая доза препарата Элтвир составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Препарат Элтвир следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы. На случаи, когда показана отмена дальнейшей терапии с применением одного из компонентов в составе препарата Элтвир или при необходимости модификации дозы, имеются препараты с изолированным содержанием эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксил фумарата. (См. Краткие характеристики этих лекарственных средств.) Почечная недостаточность. Применение препарата Элтвир не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней и высокой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней и высокой степени тяжести необходима коррекция режима дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированного препарата (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. Применение препарата Элтвир не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью средней и высокой степени тяжести, поскольку данных для оценки необходимости коррекции дозы недостаточно. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью-Туркотта) возможно назначение препарата стандартной рекомендованной дозой (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Необходим тщательный мониторинг пациентов для своевременного выявления нежелательных реакций, в частности симптомов со стороны нервной системы, связанных с эфавиренцем. При отмене дальнейшего применения препарата Элтвир в терапии пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и ВГВ, необходим тщательный мониторинг таких пациентов для своевременного выявления обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). При отмене дальнейшего применения препарата Элтвир следует учитывать длительный период полувыведения эфавиренца, а также длительный период полувыведения тенофовира и ламивудина из клеток. Учитывая вариабельность этих показателей у разных пациентов, а также опасения относительно развития резистентности, следует проверить рекомендации в протоколах лечения пациентов с ВИЧ, также следует учитывать причины отмены терапии. Пропуск очередной дозы и рвота после приема препарата. Очень важно, чтобы пациент принимал лекарственное средство регулярно, как назначено. Пропуски приема увеличивают риск развития резистентности к препарату Элтвир, а также снижают его эффективность. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента должного времени приема прошло менее 12 часов, пациенту следует рекомендовать как можно скорее принять препарат. Если после времени должного приема прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующую принять в обычное время. Пациентам не следует принимать препарат двойной дозой. Если в течение 1 часа после приема препарата Элтвир у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через час после приема препарата, принимать дополнительную таблетку пациенту не следует, следующую дозу принять в обычное время.

Применение препарата Элтвир не рекомендуется пациентам с массой тела менее 35 кг, поскольку данных для оценки необходимости коррекции дозы при применении комбинированного препарата недостаточно.

Симптомы. Некоторые пациенты, ошибочно принимавшие эфавиренц по 600 мг два раза в сутки, сообщили об усилении симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента возникли неконтролируемые сокращения мышц. Специфические симптомы или признаки после острого передозирования ламивудина, кроме перечисленных в перечне нежелательных явлений, идентифицированы не были. Лечение. В случае передозировки необходим мониторинг пациента для выявления признаков токсического воздействия (см. раздел «Нежелательные реакции»), назначают соответствующее стандартное поддерживающее лечение. Может быть целесообразным применение активированного угля для выведения неабсорбированного эфавиренца. Специфического антидота на случай передозировки эфавиренца нет. Поскольку эфавиренц подвергается существенному связыванию с белками крови, его существенное выведение из крови путем диализа маловероятно. Поскольку количество ламивудина, выводимое путем (4-часового) гемодиализа, постоянного амбулаторного перитонеального диализа и автоматического перитонеального диализа, было очень незначительным, неизвестно, обеспечит ли постоянный гемодиализ клиническую пользу при передозировке ламивудина. Примерно 10 % от дозы тенофовира выводится путем гемодиализа; медиана выведения тенофовира дизопроксила при гемодиализе составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир путем перитонеального диализа.

В контролируемых клинических исследованиях результатов применения эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила в терапии ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдали следующие побочные реакции. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; явлениях со стороны нервной и психической системы (включая тяжелую депрессию, завершенный суицид, психозоподобное поведение, судороги); тяжелых явлениях со стороны печени; панкреатите и лактоацидозе (иногда с летальным исходом). Также есть сообщения о редких случаях поражения почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которая иногда приводила к аномалиям со стороны костей (иногда способствовавшим переломам). Рекомендован мониторинг почечных функций пациентов, получающих Элтвир (см. раздел «Особенности применения»). При приеме препарата Элтвир во время еды возможен рост экспозиции эфавиренца, следствием которого может быть увеличение частоты нежелательных реакций. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, классифицированных как такие, которые имеют по меньшей мере возможную причинно-следственную связь с терапией, с распределением по принадлежности к системе органов, классу органов и по частоте. Классификация явлений по частоте следующая: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10,000). Кроме того, приведена информация о побочных реакциях, идентифицированных в пострегистрационный период (категория по частоте «частота неизвестна»). Поскольку о побочных реакциях сообщают добровольно, и размер популяции неизвестен, оценка частоты дана быть не может. Информация об этих явлениях включена с учетом их потенциальной связи с активными компонентами в составе препарата Элтвир, а также их серьезности и количества сообщений. Частота. Побочная реакция. Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: гипофосфатемия. Часто: гипертриглицеридемия. Нечасто: гипокалиемия, гиперхолестеринемия. Редко: лактоацидоз. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны сосудов. Нечасто: приливы. Со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции повышенной чувствительности. Со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение. Часто: аномальные сны, бессонница, нарушения внимания, сонливость, мозжечковый синдром, характеризующийся нарушениями координации и равновесия, головная боль. Нечасто: возбуждение, амнезия, атаксия, нарушения координации, спутанное сознание, судороги, аномальные мысли, тремор. Очень редко: периферическая невропатия (или парестезия). Частота неизвестна: энцефалопатия. Со стороны психики. Часто: аномальные сны, тревожность, депрессия, бессонница. Нечасто: аффективная лабильность, агрессия, эйфорический настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытки суицида, суицидальные мысли, психоз, кататония. Редко: неврозы*, галлюцинации*, завершенный суицид*. Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение содержания печеночных ферментов. Нечасто: острый гепатит. Редко: печеночная недостаточность*, стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: кожные высыпания. Часто: зуд, выпадение волос. Нечасто: мультиформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона. Редко: фотоаллергический дерматит. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: снижение минеральной плотности костной ткани. Нечасто: рабдомиолиз, мышечная слабость, миалгия, артралгия, миопатия. Редко: остеомаляция (проявлениями являются боль в костях, иногда способствует переломам)*. Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Нечасто: гинекомастия. Со стороны органов зрения. Нечасто: нечеткость зрения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вестибулярное головокружение, звон в ушах. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Часто: кашель, назальные симптомы. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, тошнота. Часто: боль в животе, вздутие живота, метеоризм. Нечасто: панкреатит, повышение амилазы в сыворотке крови. Со стороны почек и мочевыводящей системы. Нечасто: повышение уровня креатинина, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, протеинурия. Редко: почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)*, нефрогенный несахарный диабет. Системные нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: астения. Часто: утомляемость, недомогание, лихорадка. Частота неизвестна: синдром иммунной реактивации (см. раздел «Особенности применения»). * Эти побочные реакции были идентифицированы путем постмаркетингового надзора при применении эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Категория по частоте была определена путем статистического расчета с учетом общего количества пациентов, получивших лечение одним из компонентов в составе препарата или комбинированным препаратом с фиксированной дозой активных веществ. Следующие побочные реакции были выявлены во время применения в пострегистрационный период для каждого из отдельных компонентов фиксированной комбинации (эфавиренц, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат). Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата. Эти реакции были выбраны для включения благодаря сочетанию их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с эфавиренцем, ламивудином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Эфавиренц. Организм в целом: аллергические реакции, астения, перераспределение/накопление жира. Со стороны нервной системы: нарушения координации, атаксия, энцефалопатия, нарушения координации и равновесия мозжечка, судороги, гипестезия, парестезия, нейропатия, тремор, головокружение. Со стороны эндокринной системы: гинекомастия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, нарушения всасывания. Сердечно-сосудистые: приливы, сердцебиение. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность, гепатит. Со стороны метаболизма и питания: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, миопатия. Со стороны психики: агрессивные реакции, возбуждение, бред, эмоциональная лабильность, мания, неврозы, паранойя, психоз, суицид, кататония. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка. Со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема, фотоаллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны органов чувств: нарушения зрения, шум в ушах. Ламивудин. Организм в целом: перераспределение/накопление жира в организме. Со стороны эндокринной системы: гипергликемия. Общее: слабость. Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия (включая чистую аплазию эритроцитов и тяжелые анемии, прогрессирующие во время терапии). Со стороны гепатобилиарной системы: лактоацидоз и стеатоз печени, обострение гепатита В после лечения. Повышенная чувствительность: анафилаксия, крапивница. Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение КФК, рабдомиолиз. Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд. Тенофовира дизопроксила фумарат. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек. Со стороны метаболизма и питания: лактоацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, повышение амилазы, боль в животе. Со стороны почек и мочевыводящей системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, синдром Фанкони, проксимальная почечная тубулопатия, интерстициальный нефрит (включая острые случаи), нефрогенный несахарный диабет, повышение протеинурии. Нарушения гепатобилиарной системы: стеатоз печени, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов (чаще всего AST, ALT, гамма-GT). Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: снижение минеральной плотности костной ткани, рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется как боль в костях и которая может способствовать переломам), мышечная слабость, миопатия. Общие нарушения и состояния в месте введения: астения. Следующие побочные реакции, указанные выше в разделах систем организма, могут возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция, гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия. Описание отдельных побочных реакций. Высыпания. В клинических исследованиях применения эфавиренца высыпания характеризовались, как правило, макулопапулезной сыпью кожи легкой и умеренной степени, возникали в течение первых двух недель после начала лечения эфавиренцем. У большинства пациентов высыпания исчезали в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцем. Применение препарата Элтвир можно возобновить пациентам, которые прекратили терапию из-за возникновения высыпания. При возобновлении лечения препаратом Элтвир рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды. Нарушения функции почек. Поскольку препарат Элтвир может приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, исчезает или улучшается после прекращения применения тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не полностью исчезло, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском почечной недостаточности (такие как пациенты с исходными факторами почечного риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или пациенты, одновременно принимающие нефротоксичные препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»). Почечная тубулопатия. Возможны следующие нежелательные реакции, указанные в перечне по системам органов выше, вследствие проксимальной почечной тубулопатии, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом: рабдомиолиз, остеомаляция (проявлениями являются боль в костях, иногда способствующая переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти явления не классифицируют как имеющие причинно-следственную связь с эфавиренцем, ламивудином и тенофовира дизопроксилом при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии. Психические симптомы. У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе более высокий риск развития серьезных психических побочных реакций. Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренца. В контролируемых клинических исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19 % пациентов (тяжелой степени – у 2 %), а 2 % пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы, как правило, возникали в течение первых 1-2 дней лечения эфавиренцем и исчезали через 2-4 недель лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препарата Элтвир одновременно с пищей, возможно, вследствие роста уровней эфавиренца в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов. Печеночная недостаточность при применении эфавиренца. Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантным течением, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода. Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение препарата Элтвир и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к 40–60 % росту показателей системной экспозиции диданозина, следствием чего является увеличение риска ассоциированных с диданозином нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Есть сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако период времени до возникновения нарушения был различным и такие реакции могут возникать через многие месяцы после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты особых популяций. Дети и подростки. Нежелательные реакции у детей и подростков, получавших терапию с применением препарата тенофовира дизопроксил или ламивудина в форме изолированных препаратов, были подобными тем, что наблюдали в клинических исследованиях с участием взрослых. Есть сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей и подростков, получавших тенофовира дизопроксил. У ВИЧ-инфицированных подростков, получавших тенофовира дизопроксил, Z-оценка МПКТ была ниже, чем у пациентов группы плацебо. У ВИЧ-инфицированных детей, переведенных на тенофовира дизопроксил, Z-оценка МПКТ была ниже, чем у пациентов, которые продолжали получать схемы со ставудином или зидовудином. Пациенты пожилого возраста. Результаты применения комбинации эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила в терапии пациентов в возрасте старше 65 лет не исследовались. Необходима осторожность, поскольку у пациентов пожилого возраста с большей вероятностью возможно снижение почечных функций. Пациенты с ВИЧ и сопутствующей ВГВ или ВГС инфекцией. В клинические исследования была включена лишь ограниченная группа пациентов с сопутствующей ВГВ или ВГС инфекцией. Профиль нежелательных реакций на эфавиренц, ламивудин и тенофовира дизопроксил у пациентов с сопутствующей ВГВ или ВГС инфекцией был подобным таковому у пациентов, инфицированных ВИЧ и без сопутствующих инфекций. Однако, как и следует ожидать для этой популяции пациентов, повышение содержания АСТ и АЛТ было чаще, чем для общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Обострение гепатита после завершения терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей ВГВ инфекцией клинические и лабораторные признаки гепатита могут возникать после завершения терапии (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.