Ельтромбопаг-Віста 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛЬТРОМБОПАГ-ВИСТА ELTROMBOPAG-VISTA

действующее вещество: эльтромбопаг; 1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, повидон, изомальт (Е 953), кальция силикат, натрия крахмалгликолят, магния стеарат; оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), триацетин.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТХ В02В Х05.

Механизм действия. Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов, и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных тем, что запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге. Клиническая эффективность и безопасность. Исследования с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП). Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения элтромбопага взрослым пациентам с предварительно леченной хронической ИТП. Клиническое исследование, которое бы сравнивало лечение элтромбопагом с другими вариантами лечения (например, спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности элтромбопага. Дети (в возрасте 1‒17 лет). Безопасность и эффективность применения элтромбопага детям изучали в двух исследованиях. TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших элтромбопаг, которые достигли количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл в течение не менее 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-ю неделю во время двойной слепой рандомизированной фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТП в течение не менее 1 года и не дали ответа не менее чем на один предыдущий курс терапии ИТП или у них случился рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТП по медицинской причине, и имели количество тромбоцитов < 30000/мкл. 92 % пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n = 63) и плацебо (n = 29) и стратифицированы по трем исходным группам. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента. В целом значительно большая доля пациентов, получавших элтромбопаг (40 %), по сравнению с группой плацебо (3 %) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95 % доверительный интервал (ДИ): 2,3; 140,9], p < 0,001). Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1). Таблица 1 Устойчивый ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту Группы Элтромбопаг n/N (%) [95 % ДИ] Плацебо n/N (%) [95 % ДИ] Группа 1 (12‒17 лет) 9/23 (39 %) [20 %, 61 %] 1/10 (10%) [0 %, 45 %] Группа 2 (6‒11 лет) 11/26 (42 %) [23 %, 63 %] 0/13 (0 %) [ДВ] Группа 3 (1‒5 лет) 5/14 (36 %) [13 %, 65 %] 0/6 (0 %) [ДВ] ДВ — данные отсутствуют. Статистически меньшее количество пациентов, получавших элтромбопаг, нуждались в экстренной терапии в течение рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19 % [12/63] против 24 % [7/29], p = 0,032). На исходном уровне 71 % лиц в группе элтромбопага и 69 % в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1‒4-й степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших элтромбопаг и сообщивших о любом кровотечении, уменьшилась до половины от исходного уровня (36 %). Для сравнения через 12 недель 55 % пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении. Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, и 53 % (8/15) пациентов смогли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n = 1) или прекратить (n = 7) такую терапию, преимущественно кортикостероидами, без необходимости в экстренной терапии. TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, которые достигли количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл не менее одного раза в период между 1-й и 6-й неделей рандомизированного периода. Пациенты не дали ответа не менее чем на один предыдущий курс терапии ИТП или у них случился рецидив во время такой терапии, и количество тромбоцитов было < 30000/мкл (n = 67). В течение рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n = 45) и плацебо (n = 22) и стратифицированы по трем исходным группам. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента. В целом значительно большая доля пациентов, получавших элтромбопаг (62 %), по сравнению с группой плацебо (32 %) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95 % ДИ: 1,4; 13,3] p = 0,011). Устойчивый ответ был отмечен у 50 % тех, кто дал начальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT. Исследования с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С. Эффективность и безопасность элтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а + рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 — пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусных средств прямого действия. Тяжелая апластическая анемия. Элтромбопаг изучали в одноцентровом открытом исследовании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после как минимум одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл. Считалось, что большинство участников, 33 (77 %), имеют первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие надлежащего ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У остальных 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили как минимум 2 предыдущих схем ИСТ, а 50 % — как минимум 3 предыдущих схем ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечающей на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥ 50 %, были исключены из исследования. На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровни гемоглобина — 8,4 г/дл, АНК — 0,58 × 10 9 /л, а абсолютное количество ретикулоцитов — 24,3 × 10 9 /л. 86 % пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91 % — от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84 %) получили как минимум 2 предыдущих курсов ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне. Первичной конечной точкой был гематологический ответ по оценке через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологический ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов до 20000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение не менее 8 недель; повышение уровней гемоглобина на > 1,5 г/дл или уменьшение на ≥ 4 единиц переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АНК) до 100 % или увеличение АНК > 0,5 × 10 9 /л. Частота гематологического ответа составила 40 % (17 из 43 пациентов; 95 % ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76 %), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответов по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение элтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Пациенты, давшие ответ, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения элтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения — 20,6 месяца, диапазон — от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое — из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы. Во время лечения элтромбопагом 59 % (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27 % (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для не ответивших составлял 27 дней (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для ответивших составлял 287 дней (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний эритроцитов для не ответивших составлял 29 дней (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний эритроцитов для ответивших составлял 266 дней (медиана). Более 50 % ответивших, зависимых от переливаний на исходном уровне, достигли снижения на > 80 % потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем. Предварительные данные подтверждающего исследования (исследование ELT116826), нерандомизированного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной тяжелой апластической анемией (ТАА), продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52 % пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45 % пациентов.

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) таковы: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (С max ) составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг/ч/мл (143, 198). Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых больных хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (С max ) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC — 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день С max составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC — 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше, чем его экспозиция при лечении больных ИТП.

Абсорбция и биодоступность. Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2–6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такими как молочные продукты и минеральные добавки, существенно снижает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC (0–∞), на 22 % выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Исходя из экскреции с мочой и выведения метаболитов с фекалиями, установлено, что пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага приблизительно составляет 52 %.

Распределение. Эльтромбопаг в значительной степени связывается с белками плазмы человека (> 99,9 %), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм. Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг соответствовал приблизительно за 64 % AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, образующиеся в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых соответствует менее чем за 10 % плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Учитывая данные исследования применения человеку меченого радиоактивного эльтромбопага, считается, что приблизительно 20 % дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было установлено, что изоферменты CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоферменты уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственны за процесс расщепления препарата.

Элиминация. Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится эльтромбопаг преимущественно с фекалиями (59 %), 31 % дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененного эльтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируемый с фекалиями, составляет приблизительно 20 % дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы составляет приблизительно 21–32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия. Исходя из результатов исследований с меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию эльтромбопага. Эльтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с участием глюкуронизации не ожидается ввиду ограниченного влияния ферментов UGT на глюкуронизацию эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов. Приблизительно 21 % дозы эльтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление эльтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что эльтромбопаг не является ингибитором ферментов CYP. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein); эльтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением эльтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50 %. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало C max и AUC inf эльтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало C max и AUC inf эльтромбопага на 39 % и 24 % соответственно. Эльтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC 50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC 50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).

Отдельные группы пациентов. Почечная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага снижалась на 32 % у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36 % — у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60 % — у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью снижается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например, путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41 % у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80 % — у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93 % — у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном применении изучалось путем популяционного фармакокинетического анализа данных 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациентов с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени иной этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 — умеренное нарушение функции печени и 2 — тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111 % (95 % ДИ: от 45 % до 283 %) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183 % (95 % ДИ: от 90 % до 459 %) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет превышать риск тромбоза портальных вен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность. Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 лицо восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 лиц восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения с ИТП значения AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 49 % выше, чем у пациентов других рас, главным образом представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»). Влияние восточно/юго-восточноазиатского происхождения пациента (например, китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 — восточноазиатского и 69 — юго-восточноазиатского происхождения). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно/юго-восточноазиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 55 % выше по сравнению с таковыми у пациентов других рас, главным образом у представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Пол. Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТП значения AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 23 % выше, чем у пациентов мужского пола, без коррекции по массе тела. Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значения AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 41 % выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хронической болезнью иной этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов старше 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значения AUC эльтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет). По данным клинических исследований, выведение эльтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов одинаково. Значения AUC эльтромбопага у пациентов восточно/юго-восточноазиатского происхождения были приблизительно на 43 % выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC эльтромбопага у пациенток с ИТП были приблизительно на 25 % выше по сравнению с пациентами мужского пола. Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Таблица 2 Средние значения плазменных параметров фармакокинетики эльтромбопага в равновесном состоянии у детей с ИТП (50 мг 1 раз в день). Возраст | C max (мкг/мл) | AUC (0–t) (мкг×ч/мл) 12–17 лет (n = 62) | 6,80 (6,17; 7,50) | 103 (91,1; 116) 6–11 лет (n = 68) | 10,3 (9,42; 11,2) | 153 (137; 170) 1–5 лет (n = 38) | 11,6 (10,4; 12,9) | 162 (139; 187)

Клинические характеристики.

Лечение взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами). Лечение детей в возрасте от одного года с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой с продолжительностью заболевания 6 месяцев или дольше с момента установления диагноза, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами). Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивающим возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона. Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не поддавались предыдущей иммуносупрессивной терапии или трудно поддавались предыдущему лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Влияние элтромбопага на другие лекарственные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы). Исследование in vitro продемонстрировало, что элтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 — organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Применение элтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина у 39 здоровых взрослых добровольцев привело к увеличению C max розувастатина плазмы на 103 % (90 % доверительный интервал [ДИ]: 82 %, 126 %) и AUC 0–∞ на 55 % (90 % ДИ: 42 %, 69 %). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с элтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами. Субстраты OATP1B1 и BCRP. Применять элтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью. Субстраты цитохрома Р450. Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что элтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не угнетает ферменты CYP450 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и угнетает CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг элтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не угнетало и не индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении элтромбопага и субстратов CYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается. Ингибиторы протеазы ВГС. Коррекция дозы не требуется, если элтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы элтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме. Совместное назначение разовой дозы элтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC (0– t), но увеличивает C max на 20 % и снижает C min на 32 %. Клиническая значимость снижения C min не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС. Влияние других лекарственных средств на элтромбопаг. Циклоспорин. Исследования in vitro показали, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния элтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало C max и AUC 0–¥ элтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало C max и AUC 0–¥ элтромбопага на 39 % и 24 % соответственно. Коррекция дозы элтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения элтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы элтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов. Поливалентные катионы (хелатное связывание). Элтромбопаг вступает в хелатное связывание с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение элтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC 0–¥ элтромбопага в плазме крови на 70 % и C max на 70 %. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часов до или через 4 часов после применения элтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции элтромбопага за счет хелатного связывания. Взаимодействие с пищей. Применение элтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно уменьшило AUC 0–¥ и C max. И наоборот, применение элтромбопага за 2 часа до или 4 часа после пищи с высоким или низким содержанием кальция (< 50 мг кальция) не изменило экспозицию элтромбопага в плазме до клинически значимой степени. Приём однократной дозы элтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC элтромбопага на 59 %, а C max — на 65 %. Приём однократной дозы элтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе с среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC 0–¥ элтромбопага на 75 % и средний C max на 79 %. Такое уменьшение экспозиции ослабевало при применении разовой дозы 25 мг элтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 часа до приёма пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC 0–¥ уменьшилось на 20 %, а среднее значение C max — на 14 %). Продукты питания с низким содержанием кальция (< 50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащённый (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащённое соевое молоко и необогащённые крупы существенно не влияли на экспозицию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жиров. Лопинавир/ритонавир. Совместное применение элтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может уменьшать концентрацию элтромбопага. Исследование, проведённое с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единичной дозы элтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг два раза в сутки привело к снижению AUC 0–¥ элтромбопага плазмы крови на 17 %. Поэтому применять элтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы элтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов при сопутствующем начале или прекращении лечения лопинавиром/ритонавиром. Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8. Элтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, которые влияют на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации элтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций элтромбопага. Ингибиторы протеазы ВГС. Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств показывают, что совместное введение с однократной дозой элтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций элтромбопага в плазме в клинически значимой степени. Лекарственные средства для лечения ИТП. Лекарственные средства, применяемые в сочетании с элтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и анти-D-иммуноглобулин. При совместном применении элтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендованного диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения элтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (СВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Лечение элтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обосновано, необходим тщательный мониторинг состояния этих больных. Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия. Безопасность и эффективность комбинации элтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, одобренными для лечения хронического гепатита С, на данный момент не установлены. Риск гепатотоксичности. Применение элтромбопага может вызывать нарушения функции печени и оказывать серьезное токсическое воздействие на печень, что может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Следует измерять сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина перед началом лечения элтромбопагом, каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3–5 дней. Если нарушения подтвердятся, нужно контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение элтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (³ 3 × ВГН [верхняя граница нормы] у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3 раз от исходного уровня или > 5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при: - прогрессировании процесса; - персистенции процесса ≥ 4 недель; - сопутствующем повышении уровня прямого билирубина; - появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации. Элтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение элтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность (при применении совместно с интерфероном). Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при исходном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10. У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона существует риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией признаки печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдались чаще в группе элтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ³ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и повышение риска летальных осложнений по сравнению с теми, у кого была менее поздняя стадия заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Об информации по критериям прекращения лечения интерфероном следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению. Применение элтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью. Тромботические/тромбоэмболические осложнения. Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены к концу исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЭО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших элтромбопаг, против < 1 % получавших плацебо). Не наблюдалось никакой связи между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами. Элтромбопаг таким пациентам необходимо назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у таких пациентов. Было установлено, что риск ТЭО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с ХПН, получавших элтромбопаг, развились ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО развились у 2 из 145 (1 %) пациентов (один случай осложнения в системе портальной вены и один случай инфаркта миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Элтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам. По данным клинических исследований с элтромбопагом у больных с ИТП, случаи тромбоэмболий наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать элтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, применение контрацептивов и гормональной заместительной терапии, хирургические вмешательства / травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать, а в случае его роста выше необходимого уровня нужно решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения элтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда необходимо оценивать соотношение риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии. В клинических испытаниях при рефрактерной ТАА не было выявлено ни одного случая ТЭО, однако риск развития этих явлений не следует исключать у данной популяции пациентов ввиду ограниченного количества получавших лечение больных. Поскольку пациентам с показанием ТАА назначается максимальная одобренная доза (150 мг/сутки) и учитывая характер реакции, развитие ТЭО можно ожидать в этой популяции пациентов. Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превышать риск тромбоза портальных вен. Если применение препарата необходимо, элтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Кровотечения после прекращения лечения элтромбопагом. После прекращения лечения элтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения элтромбопагом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений. Этот риск повышается, если лечение элтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии элтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется возобновить согласно действующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, пересмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения элтромбопагом. В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и элтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов необходимо контролировать на наличие любых симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза. Элтромбопаг увеличивает риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено. Перед началом лечения элтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования элтромбопага ежемесячно необходимо делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови на выявление новых или углубления уже имеющихся морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или усиливаются уже имеющиеся морфологические нарушения либо возникает цитопения, лечение элтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза. Злокачественные новообразования и их прогрессирование. В отношении агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование имеющихся гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, вызывающими развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продуцирование тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения. В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Диагноз ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как увеличение количества периферических бластных клеток. Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированную химиотерапией, не установлены. Элтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причиной тромбоцитопении. Цитогенетические дефекты и прогрессирование до МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА. Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли элтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ТАА. В клиническом испытании фазы II элтромбопага в начальной дозе 50 мг/сутки (с повышением дозы каждые 2 недель до максимальной дозы 150 мг/сутки) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов [7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии составила 2,9 месяца. В клиническом исследовании фазы II элтромбопага в дозе 150 мг/сутки (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов [7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения элтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения. В клинических испытаниях элтромбопага с участием пациентов с ТАА у 4 % пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до установления диагноза составила 3 месяца с начала лечения элтромбопагом. Для пациентов с ТАА, которые не поддавались или плохо поддавались предыдущей иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием элтромбопага, а затем на 3 и на 6 месяце лечения. Если будут выявлены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения элтромбопагом. Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения. По данным токсикологических исследований на животных, при применении элтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже имеющейся катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8 % в группе элтромбопага и 5 % в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2 % в группе элтромбопага и 2 % в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты. Удлинение интервала QT/QTc. Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг элтромбопага в сутки, не показало клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc наблюдалось в клинических испытаниях у пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно. Снижение терапевтического эффекта лечения элтромбопагом. В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение элтромбопагом в пределах рекомендованных доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Указанные особенности применения эльтромбопага при лечении ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям. Влияние на показатели лабораторных анализов. Эльтромбопаг сильно окрашен, поэтому может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших эльтромбопаг, наблюдались изменение цвета сыворотки и влияние на уровни общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода. Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически свободно от натрия.

Беременность. Недостаточно данных о применении эльтромбопага беременным женщинам. По данным исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эльтромбопаг-Виста не рекомендуется применять в период беременности. Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Эльтромбопаг-Виста не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или воздержании от лечения Эльтромбопагом-Вистой, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка. Фертильность. Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами эльтромбопага для человека, не подвергалась влиянию. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Элтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций элтромбопага, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, при оценке способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение элтромбопагом необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений. Режим дозирования является индивидуальным и основывается на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения элтромбопагом не является нормализация количества тромбоцитов. Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу элтромбопага. Коррекция дозы основывается на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать элтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1–2 недель после начала терапии элтромбопагом, а уменьшение их количества наблюдалось в течение 1–2 недель после прекращения применения препарата. Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет. Рекомендуемая начальная доза элтромбопага — 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточно/юго-восточно-азиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы — 25 мг 1 раз в сутки. Дети в возрасте от 1 до 5 лет. Рекомендуемая начальная доза элтромбопага — 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозирования. После начала лечения элтромбопагом дозу необходимо корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки. В ходе лечения элтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу элтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов, как приведено в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, необходимо проводить еженедельно до установления стабильного уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл не менее 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно. Применяется наименьшая эффективная доза лекарственного средства для поддержания необходимого уровня тромбоцитов. Таблица 3 Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП Количество тромбоцитов Доза < 50000/мкл после не менее 2 недель терапии Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг в сутки.* ≥ 50000/мкл и ≤ 150000/мкл Применять наименьшую эффективную дозу элтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания уровня тромбоцитов, предотвращающего кровотечение или уменьшающего его. > 150000/мкл и ≤ 250000/мкл Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 недели для оценки эффекта от этого и дальнейшей соответствующей коррекции дозы**. > 250000/мкл Прекратить применение элтромбопага, увеличить частоту подсчета тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤ 100000/мкл повторно назначить элтромбопаг в уменьшенной на 25 мг суточной дозе. * Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через день, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки. ** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через день. Элтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. В соответствии с клиническим состоянием следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП с целью избежания чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения элтромбопагом. Перед каждой новой коррекцией дозы следует подождать не менее 2 недель после предыдущей коррекции дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение. Стандартным количеством элтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг в сутки. Прекращение лечения. Применение элтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для избежания клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения элтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки. Периодически необходимо проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении. Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС. При применении элтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения элтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предотвращающем возникновение кровотечений — обычно это 50000–75000/мкл. Уровня тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза элтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основывается на восстановлении количества тромбоцитов. Начальная доза. Начальная доза лекарственного средства составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно изменять дозу пациентам восточно/юго-восточно-азиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени. Мониторинг и коррекция дозы. Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недель до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. таблицу 3). В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, поскольку уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000–75000/мкл. Далее ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови. Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недель следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки. Таблица 4 Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии Количество тромбоцитов Дозирование < 50000/мкл после не менее 2 недель терапии Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки. ≥ 50000/мкл и ≤ 100000/мкл Наименьшая доза элтромбопага, позволяющая избежать уменьшения дозы пегинтерферона. ≥ 100000/мкл и ≤ 150000/мкл Уменьшить суточную дозу до 25 мг. Через 2 недель оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы*. > 150000/мкл Прекратить лечение элтромбопагом; повысить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг**. * В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует. ** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновлять лечение в дозе 25 мг через день. Прекращение лечения. Если после 2-недельной терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение элтромбопага следует прекратить. Терапию элтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также требуют прекращения лечения. Апластическая анемия тяжелой степени. Начальная доза. Начальная доза элтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточно/юго-восточно-азиатского происхождения прием элтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7. Мониторинг и коррекция дозы. Гематологический ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема элтромбопага. Дозу элтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недель для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а уже потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением элтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу элтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5. Таблица 5 Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с апластической анемией тяжелой степени Количество тромбоцитов Коррекция дозы или ответ < 50000/мкл после не менее 2 недель терапии Увеличивать суточную дозу на 50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а затем увеличивать дозу на 50 мг. От ³ 50000/мкл до £ 150000/мкл Применять наименьшую дозу элтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов. От > 150000/мкл до £ 250000/мкл Уменьшить суточную дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффектов и дальнейшей коррекции дозы (при необходимости). > 250000/мкл Прекратить применение элтромбопага; в течение не менее одной недели. При достижении количества тромбоцитов ≤ 100000/мкл возобновить терапию, уменьшив суточную дозу на 50 мг. Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов). Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, продолжающегося не менее 8 недель: доза элтромбопага может быть снижена на 50 %. Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при сниженной дозе, следует прекратить прием элтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до < 30000/мкл, гемоглобин до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 10 9 /л, прием элтромбопага может быть возобновлен в предыдущей эффективной дозе. Прекращение лечения. Если никакого гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение элтромбопага следует прекратить. Если не выявлено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать прием элтромбопага. Применение элтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных. Особые популяции. Почечная недостаточность. Изменять дозу не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи. Печеночная недостаточность. Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет преобладать над определенным риском портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»). Если применение элтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недель после начала терапии. Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≤ 6) дозу изменять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недель после начала терапии. Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении элтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста. Данные о применении элтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены, клинического опыта применения препарата пациентами с ИТП в возрасте от 85 лет нет. В целом, по данным клинических исследований элтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и пациентам в возрасте старше 65 лет не выявлено. По данным других клинических наблюдений не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, но не следует исключать существование большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста. Данные о применении элтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам лекарственное средство следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты восточно/юго-восточно-азиатского происхождения. Для детей и взрослых пациентов из стран Восточной и Юго-Восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз. Способ введения. Пероральное применение. Таблетки следует принимать не менее чем за два часа до или через четыре часа после употребления любых продуктов, таких как антациды, молочные продукты (или другие продукты, содержащие кальций) или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы. Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг эльтромбопага. Побочные реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеряемый между 2-м и 18-м днём после передозировки, был в 1,6 раза выше верхней границы нормы для АСТ, в 3,9 раза — для АЛТ и в 2,4 раза — для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений. Лечение. В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять перорально препараты металлов, содержащие катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с эльтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно начинать лечение эльтромбопагом можно согласно приведённым рекомендациям (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку эльтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и в большой степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей. Безопасность применения эltромбопага оценивали у взрослых пациентов (n = 763) в рамках объединённых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациентов получали эltромбопаг, а 179 пациентов получали плацебо, а также по результатам завершённых открытых исследований (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат в течение до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьёзными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие по меньшей мере у 10 % пациентов, включали: тошноту, диарею, повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине. Безопасность применения эltромбопага детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с ранее леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n = 171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоящее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения эltромбопага (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированном периоде исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения эltромбопага (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3 % и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея. Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов. ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 получали эltромбопаг) и ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности эltромбопага у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C, которые в ином случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита C популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде части 2 исследования ENABLE 1 (лечение эltромбопагом n = 450, лечение плацебо n = 232) и исследования ENABLE 2 (лечение эltромбопагом n = 506, лечение плацебо n = 252). Состояние пациентов анализировали в соответствии с применённой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, эltромбопаг n = 955, плацебо n = 484). Наиболее серьёзными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесёнными по меньшей мере 10 % пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, утомляемость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отёки. Тяжёлая апластическая анемия у взрослых пациентов. Безопасность эltромбопага при апластической анемии тяжёлой степени оценивали в ходе неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26 %) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 7 пациентов (16 %) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьёзными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие по меньшей мере у 10 % пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминаз, экхимоз, артралгию, мышечные спазмы, боль в конечностях, утомляемость, фебрильную нейтропению и пирексию. Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и в пострегистрационных отчётах, перечислены ниже согласно терминологии MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] по частоте возникновения. В пределах каждой системы органов побочные реакции на лекарственный препарат приведены по частоте, где на первом месте идут побочные реакции, встречающиеся наиболее часто. Частоту возникновения побочных реакций указано с применением следующего условного деления (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно). При лечении ИТП. Системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Очень часто Назофарингит ♦ , инфекция верхних дыхательных путей ♦ Часто Фарингит, грипп, герпес полости рта, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит Нечасто Инфекция кожи Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня лейкоцитов Нечасто Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровней палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровней гемоглобина Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность Со стороны обмена веществ и питания Часто Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровней мочевой кислоты в крови Нечасто Анорексия, подагра, гипокальциемия Психические расстройства Часто Нарушения сна, депрессия Нечасто Апатия, изменения настроения, плаксивость Со стороны нервной системы Часто Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень Нечасто Тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль Со стороны органов зрения Часто Сухость в глазах, нечёткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения Нечасто Линзовидное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушения остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит Со стороны органов слуха и лабиринта Часто Боль в ушах, головокружение Со стороны сердца Нечасто Тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Со стороны сосудов Часто Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара Нечасто Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Кашель ♦ Часто Боль в ротоглотке ♦ , ринорея ♦ Нечасто Лёгочная эмболия, инфаркт лёгких, неприятные ощущения в носовой полости, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Язва во рту, сухость во рту, зубная боль ♦ , рвота, боль в животе*, кровотечение в ротовой полости, вздутие. * Очень распространены у детей с ИТП. Нечасто Сухость во рту, глоссодиния, болезненность живота, обесцвечивание испражнений, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы † Часто Повышение уровня аспартатаминотрансферазы † , гипербилирубинемия, нарушение функции печени Нечасто Холестаз, поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии Нечасто Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто Боль в спине Часто Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боль в костях Нечасто Мышечная слабость Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью ‡ Нечасто Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, повышение соотношения белок/креатинин в моче Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто Менорагии Общие нарушения и состояние места введения Часто Лихорадка*, боль в груди, астения *Очень распространены у детей с ИТП. Нечасто Ощущение жара, геморрагии в месте пункции сосудов, чувство тревоги, воспаление ран, недомогание, ощущение инородного тела Лабораторные данные Часто Повышение уровня щелочной фосфатазы крови Нечасто Повышение уровня альбумина крови, повышение общего уровня белков, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня pH мочи Травмы, отравления и осложнения процедур Нечасто Солнечные ожоги ♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдающиеся во время педиатрических исследований (у детей в возрасте от 1 до 17 лет). † Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой. ‡ Сгруппировано по предпочтительным терминам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность. При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином). Системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта Нечасто Гастроэнтерит, фарингит Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Злокачественные новообразования печени Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Анемия Часто Лимфопения Нечасто Гемолитическая анемия Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита Часто Гипергликемия, патологическая потеря массы тела Психические расстройства Часто Депрессия, беспокойство, нарушения сна Нечасто Нарушение сознания, возбуждение Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печёночная энцефалопатия, летаргия, нарушения памяти, парестезия Со стороны органов зрения Часто Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость в глазах, желтуха глаз, кровоизлияние в сетчатку Со стороны органов слуха и лабиринта Часто Головокружение Со стороны сердца Часто Усиленное сердцебиение Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Кашель Часто Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, асцит, боль в желудке, боль в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен Нечасто Кровотечение из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Гипербилирубинемия, желтуха, лекарственное поражение печени Нечасто Тромбоз портальной вены, печёночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Зуд Часто Сыпь, сухость кожи, экзема, сыпь с зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция Нечасто Кожные поражения, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночная потливость Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто Миалгия Часто Артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью †, дизурия Общие нарушения и состояние места введения Очень часто Пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб Часто Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди нерсердечного происхождения, отёк, периферический отёк Нечасто Зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди Лабораторные данные Часто Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови Нечасто Удлинение интервала QT на электрокардиограмме † Сгруппировано по предпочтительным терминам олигурия, почечная недостаточность и нарушения функции почек. Популяция исследования ТАА. Системы органов Частота Побочная реакция Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто Нейтропения, инфаркт селезёнки Со стороны обмена веществ и питания Часто Перегрузка железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита Психические расстройства Часто Тревожность, депрессия Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль, головокружение Часто Обморок Со стороны органов зрения Часто Сухость в глазах, катаракта, желтуха глаз, затуманивание зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Кашель, боль в ротоглотке, ринорея Часто Носовое кровотечение Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, тошнота, кровоточивость дёсен, боль в желудке Часто Образование пузырьков на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, дискомфорт в желудке, запор, вздутие, дисфагия, обесцвечивание испражнений, отёк языка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Повышение уровней трансаминаз Часто Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха Неизвестно Лекарственное поражение печени* * Случаи лекарственного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС. Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Петехии, сыпь, зуд, крапивница, кожные поражения, макулярная сыпь Неизвестно Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы Часто Боль в спине, миалгия, боль в костях Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Хроматурия Общие нарушения и состояние места введения Очень часто Утомляемость, пирексия, озноб Часто Астения, периферический отёк, недомогание Лабораторные данные Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Описание некоторых побочных реакций. Тромбоэмболические осложнения. В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных ИТП, получавших эltромбопаг, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), лёгочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»). В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазивными процедурами у 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, получавших эltромбопаг, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен, а у 2 из 145 (1 %) пациентов группы плацебо возникло 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, получавших эltромбопаг, тромбоэмболические осложнения возникли при количестве тромбоцитов > 200000/мкл. За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000/мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения. В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4 %), получавших эltромбопаг, и 6 из 484 (1 %) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространённым ТЭО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эltромбопаг, против < 1 % получавших плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами. Печёночная недостаточность (при применении с интерфероном). Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печёночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС признаки печёночной декомпенсации (асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдались чаще в группе эltромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при исходном значении показателя по шкале MELD ≥ 10 был зафиксирован втрое больший риск печёночной декомпенсации и повышение риска летальных осложнений по сравнению с теми, у кого была менее поздняя стадия заболевания печени. Эltромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо тщательно контролировать симптомы печёночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»). Риск гепатотоксичности. Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением эltромбопага наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина. Эти нарушения были лёгкими (степень 1–2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и у 1 пациента группы эltромбопага развилась печёночная недостаточность степени 4. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП уровни АЛТ, более чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН), были установлены у 4,7 % и 0 % пациентов из групп эltромбопага и плацебо соответственно. В двух контролируемых клинических исследованиях у больных ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, были установлены у 34 % и 38 % пациентов из групп эltромбопага и плацебо соответственно. Применение эltромбопага совместно с пэгинтерфероном/рибавирином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 × ВГН был установлен у 76 % и 50 % пациентов из групп эltромбопага и плацебо соответственно. Во время несравнительного исследования фазы II монотерапии рефрактерной ТАА уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 5 % пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 14 % пациентов. Тромбоцитопения после прекращения лечения. По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8 % пациентов группы эltромбопага и 8 % группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Повышение уровня ретикулина в костном мозге. По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эltромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»). Цитогенетические дефекты. В клиническом исследовании фазы II эltромбопага в начальной дозе 50 мг/сутки (с повышением дозы каждые 2 недель до максимальной дозы 150 мг/сутки) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов (7/41, у 4 из которых были изменения в хромосоме 7). Медиана времени до появления цитогенетической патологии составила 2,9 месяца. В клиническом исследовании фазы II (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА при применении эltромбопага в дозе 150 мг/сутки (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста соответственно показаниям) возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов (7/31, у 3 из которых были изменения в хромосоме 7). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения эltромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения. В ходе неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19 %) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были выявлены у 4 из 28 (14 %) и у 4 из 62 (6 %) пациентов в каждом исследовании. Гематологические злокачественные новообразования. По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3 (7 %) пациентов был диагностирован МДС после лечения эltромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4 %) и у 1 из 62 (2 %) пациентов были диагностированы МДС и ОМЛ. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

2 лет.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Синтон Испания, С. Л. / Synthon Hispania, S.L.

Ул. К/Кастелло, № 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания / C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain