Елоксатин 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛОКСАТИН Ò (ELOXATIN Ò )

действующее вещество: оксалиплатин; 1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X A03.

Оксалиплатин – противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом. Оксалиплатин является единственным энантиомером ( цис -[(1 R,2R )-1,2-циклогександиамин- N,N '] оксалато (2-)- O,O ') платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo. Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межнитевых перекрёстных мостиков связей. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам. Эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недель) в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трёх клинических исследований: − в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: получавшие только 5-фторурацил / фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N =210), и получавшие комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =210); − в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и которые были нечувствительны к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N =275), только оксалиплатин ( N =275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =271); − в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были нечувствительны к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =57). Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором участвовали пациенты, проходившие предварительное лечение, продемонстрировали значительно более высокий процент терапевтического ответа и увеличенную выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS − progression free survival)/время до прогрессирования заболевания (TTP − time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК. В ходе исследования EFC4584, в которое привлекались пациенты, проходившие предварительное лечение и нечувствительные к нему, разница показателя средней общей выживаемости (OS – overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня. Таблица 1 Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 22 (16–27) 49 (42 - 56) NA* Ответ оценивался каждые 8 недель Критерий P = 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 0,7 (0,0–2,7) 11,1 (7,6–15,5) 1,1 (0,2–3,2) Ответ оценивался каждые 6 недель Критерий P < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель NA* 23 (13–36) NA* * NA – не применяется. Таблица 2 Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ВБП/ВДП (месяцы) (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП) 6 , 0 (5,5–6,5) 8,2 (7,2–8,8) NA* Логранговый критерий Р = 0,0003 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (TTP) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 2,6 (1,8–2,9) 5,3 (4,7–6,1) 2,1 (1,6–2,7) Логранговый критерий Р < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) NA* 5,1 (3,1–5,7) NA* * NA – не применяется. Таблица 3 Медиана общей выживаемости (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2 Медиана ОВ, месяцы (ДИ = 95 %) Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 14,7 (13,0–18,2) 16,2 (14,7–18,2) NA* Логранговый критерий Р = 0,12 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 8,8 (7,3–9,3) 9,9 (9,1–10,5) 8,1 (7,2–8,7) Логранговый критерий Р = 0,09 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 NA* 10,8 (9,3–12,8) NA* * NA – не применяется. Среди пациентов, имевших симптомы заболевания на начало исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % по сравнению с 14,6 %, р≤0,0033). У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни по одному из показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты. При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов с II стадией заболевания (Duke’s B2) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (Duke’s C)) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675)) или лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672). Таблица 4 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* для всей популяции пациентов Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 Процент больных с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %) 73,3 (70,6–75,9) 78,7 (76,2–81,1) Отношение рисков (ДИ = 95 %) 0,76 (0,64–0,89) Стратифицированный логранговый критерий P = 0,0008 * Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество по 3-летней безрецидивной выживаемости (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2). Таблица 5 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* в зависимости от стадии болезни Стадия болезни Стадия II (B2 по классификации Duke’s) Стадия III (C по классификации Duke’s) Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Процент больных с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %) 84,3 (80,9–87,7) 87,4 (84,3–90,5) 65,8 (62,2–69,5) 72,8 (69,4–76,2) Отношение рисков (ДИ = 95 %) 0,79 (0,57–1,09) 0,75 (0,62–0,90) Логранговый критерий P=0,151 P=0,002 * Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Общая выживаемость (ITT-анализ). На момент проведения анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов остались живы в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение рисков – 0,90). Числовые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke’s B2) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (Duke’s C) (отношение рисков – 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно. Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в целом получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у получавших лечение детей не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6. Таблица 6 Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель или в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель Доза C max AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 Y V ss Клиренс мкг/мл мкг.ч/мл мкг.ч/мл часы часы часы литры л/ч 85 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Средние значения AUC 0-48 и C max были определены за 3 курс (85 мг/м 2) или 5 курс (130 мг/м 2). Средние значения AUC, V ss и клиренса были определены за 1 курс. Значения C max , AUC, AUC 0-48, V ss и CL определялись путем некомпартментного анализа. t 1/2α, t 1/2β, и t 1/2 Y определялись путем компартментного анализа (объединенные 1 – 3 курсы). В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровотоке, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полужизни этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Средний конечный период полувыведения из крови и клеток крови также оценивался в этих двух исследованиях (85 мг/м 2 каждые две недели или 130 мг/м 2 каждые три недели) и составлял 771 час и от 589 до 1296 часов соответственно. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови при применении как 85 мг/м 2 каждые 2 недель, так и 130 мг/м 2 каждые 3 недель, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом различаются несущественно. Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не выявляется в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позднее в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диакво-производные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню примерно 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% – в фекалиях. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной мере не оценивалось. Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легкой (CLcr 50 - 80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (CLcr 30 - 49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 циклов соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90% ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина в значительной мере коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а V ss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легкой, на 57% при средней, на 79% при тяжелой степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легкой, на 65% при средней и на 84% при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (смотрите разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»). Клинические характеристики.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для: − адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Duke’s) после полного удаления первичной опухоли; − лечения метастатического колоректального рака.

Препарат противопоказан пациентам: − с повышенной чувствительностью к оксалиплатину; − в период грудного вскармливания; − при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2x10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 100x10 9 /л) до начала первого цикла лечения; − при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения; − при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м 2 непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила. В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия. При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, известными способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами пациентов, получающих оксалиплатин (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога. Нарушение функции почек. За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (смотрите раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально. В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение. Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. «Побочные реакции»), последующее введение препарата следует проводить не раньше, чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата. Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов: − если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %; − если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %; − если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить; − если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратимой задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. «Побочные реакции»). Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x10 9 /л или количество тромбоцитов <50x10 9 /л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить. Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов. В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5x10 9 /л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы. При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1x10 9 /л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов < 1,0 x 109/л), отдельном повышении температуры тела > 38,3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50x10 9 /л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %. Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушения со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа. В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т. д., необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение. Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль интервала QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. В случае одновременного применения с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показано особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Иммуносупрессивные эффекты/Повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен химиотерапевтическими средствами, может вызвать серьезные или смертельные инфекции. Вакцинации живыми вакцинами следует избегать у пациентов, получающих оксалиплатин. Убитые или инактивированные вакцины могут быть введены; однако ответ на эти вакцины может быть сниженным. Печеночные проявления. В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата. Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста. Из-за потенциальных генотоксических эффектов оксалиплатина необходимо применять соответствующие контрацептивные меры во время и после прекращения терапии. Учитывая длительную элиминацию препарата (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»), в качестве меры предосторожности рекомендуется продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Фертильность у мужчин и женщин. Пациентам мужского пола рекомендуется сохранить сперму перед началом лечения, поскольку оксалиплатин может иметь антифертильный эффект, который может быть необратимым (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Другие предостережения. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста

Из-за потенциального генотоксического действия оксалиплатина необходимо применять соответствующие меры контрацепции во время и после прекращения терапии. Учитывая продолжительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»), в качестве меры предосторожности рекомендуется продолжать применять надлежащие средства контрацепции после окончания лечения: женщинам репродуктивного возраста – в течение 15 месяцев, мужчинам – в течение 12 месяцев.

Беременность. На данный момент нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Таким образом, оксалиплатин не следует назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы. Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Грудное вскармливание. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность у пациентов женского и мужского пола. Оксалиплатин может негативно влиять на фертильность. Мужчинам до начала лечения следует рекомендовать обратиться за консультацией относительно криоконсервации спермы, поскольку оксалиплатин может негативно влиять на фертильность, а последствия такого влияния могут быть необратимыми (см. раздел «Особенности применения»). После лечения оксалиплатином пациентам, планирующим беременность, рекомендуется обратиться за генетической консультацией.

Действие на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем. На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в том числе временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м 2 внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозу необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. Оксалиплатин вводят в виде 2–6 часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует наибольшей концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2. Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила. Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила. Особые категории пациентов. Больные с нарушением функции почек. Оксалиплатин запрещено применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Для пациентов с легким и средним нарушением почечной функции рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2 (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Печеночная недостаточность. Во время исследования I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и существовавшим нарушением функции печени. В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушением функции печени. Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Отсутствуют соответствующие показания для применения оксалиплатина детям. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (смотрите раздел «Фармакодинамические свойства»). Способ применения. Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует применять только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5 %. Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-фторурацила. В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата нужно немедленно прекратить. Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный об особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для осуществления подготовительных операций. На отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами. С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых фиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»). При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. Специальные меры предосторожности при введении. − Никогда не применяйте препарат в неразведенном виде. − Использовать только рекомендованный растворитель. Инструкция по применению с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом). Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м 2 в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии. Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Ее нужно разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрия хлорид либо растворы, содержащие хлориды. Инструкция по применению с 5-фторурацилом. Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например, перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему нужно промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил. Для получения дополнительной информации относительно препаратов, которые можно комбинировать с оксалиплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя. Перед применением проводят визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор, без частиц. Препарат из флакона предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Разведение перед инфузией. Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводят в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. Вводят в виде внутривенной инфузии. После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часа при температуре 25 °C. Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать сразу. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения. Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2 - 6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, принимая во внимание действующие нормативные акты относительно уничтожения токсичных отходов.

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) наиболее часто наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические расстройства (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК. Побочные эффекты, указанные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта. Частота побочных эффектов, указанных в таблице 7, определялась с помощью следующих критериев: очень часто ( > 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто ( > 1/1 000,< 1/100), редко ( > 1/10 000, <1/1 000), очень редко ( > 1/10 000), неизвестно (нельзя определить на основании имеющихся данных). Таблица 7 Классы систем органов Побочные реакции по частоте Очень часто Часто Нечасто Редко Лабораторные исследования Повышение уровней печеночных ферментов Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня ЛДГ в крови Увеличение массы тела (при адъювантной терапии) Повышение уровня креатинина Потеря массы тела (при лечении метастатического рака) Травмы, отравления и процедурные осложнения Падения Нарушения со стороны крови и лимфатической системы * Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Лейкопения Лимфопения Фебрильная нейтропения Иммуноаллергическая тромбоцитопения Гемолитическая анемия Нарушения со стороны нервной системы * Периферическая сенсорная нейропатия Сенсорные расстройства Нарушения вкуса Головная боль Головокружение Неврит двигательного нерва Менингизм Дизартрия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры безопасности») Нарушения со стороны органов зрения Конъюнктивит Нарушения зрения Временное снижение остроты зрения Нарушения поля зрения Оптический неврит Временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии Нарушения со стороны органов слуха Ототоксичность Глухота Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ Кашель Носовое кровотечение Икота Эмболия легочной артерии Острые интерстициальные заболевания легких, иногда летальные Легочный фиброз ** Гастроинтестинальные нарушения * Тошнота Диарея Рвота Стоматит/мукозит Боль в животе Запор Диспепсия Гастроэзофагеальный рефлюкс Желудочно-кишечное кровотечение Ректальное кровотечение Парез кишечника Обструкция кишечника Колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile, диарея Панкреатит Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия Дизурия Нарушения частоты мочеиспускания Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Нарушения со стороны кожи Алопеция Шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром) Эритематозная сыпь Сыпь Гипергидроз Нарушения со стороны ногтей Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата Боль в спине Артралгия Боль в костях Нарушения обмена веществ и питания Анорексия Гипергликемия Гипокалиемия Гипернатриемия Дегидратация Гипокальциемия Метаболический ацидоз Инфекции и инвазии * Инфекции Ринит Инфекции верхних дыхательных путей Нейтропенический сепсис Сепсис+ Нарушения со стороны сосудов Кровотечение Гиперемия Тромбофлебит глубоких вен Артериальная гипертензия Тромбоэмболия. Общие нарушения и состояния в месте введения Утомляемость Лихорадка+++ Астения Боль Реакция в месте инъекции++++ Нарушения со стороны иммунной системы * Аллергия / аллергическая реакция++ Психические расстройства Депрессия Бессонница Нервозность * См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже. ** См. раздел «Особенности применения». + Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые аллергия / аллергическая реакция, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боль в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии. +++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Таблица 8 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5 3,6 1,4 0,7 0,7 0 Редко (>1/10 000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитико-уремический синдром; аутоиммунная панцитопения; панцитопения; вторичный лейкоз. Инфекционные и паразитарные заболевания. Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Таблица 9 Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недель Лечение метастазов Все степени Адъювантная терапия Все степени Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис) 1,5 1,7 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом. Нарушения со стороны иммунной системы. Таблица 10 Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа. Нарушения со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % получающих лечение больных. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м 2 (то есть 12 курсов) – примерно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 лет и более у около 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фарингolaryngealной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); либо ларингоспазмом, либо бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в ходе последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавление глотки или грудной клетки, угнетенность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушения поля зрения. Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падения. Нарушения со стороны сердца. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронароспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом. Гастроинтестинальные нарушения. Таблица 11 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные нарушения. Очень редко (≤ 1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы. Очень редко (≤ 1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Несовместимость. Никогда не смешивайте разведённый препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению. Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ). Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания. Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

№ 1: по 10 мл концентрата, содержащего 50 мг оксалиплатина, во флаконе; в поддоне, запаянном крышкой, в картонной коробке. № 1: по 20 мл концентрата, содержащего 100 мг оксалиплатина, во флаконе; в поддоне, запаянном крышкой, в картонной коробке.

По рецепту. Только для применения в стационаре специалистами-онкологами.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия.