Елюкса 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛЮКСА ® (EL UXA)

действующее вещество: апиксабан; 1 таблетка содержит 5 мг апиксабана; вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния; пленочная оболочка: Opadry II Pink 85 F 240069 (поливиниловый спирт, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Механизм действия. Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты. Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (подавление фактора Xa). В результате подавления фактора Ха апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и чрезвычайно вариабельны, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина – количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека. Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих тест-систем для выявления подавления активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных тест-систем отличались. Результаты клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении подавления фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь носит приближенно линейный характер, и максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана. Таблица 1 (см. ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Ха активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении подавления фактора Ха Таблица 1 Дозирование | Апиксабан Cmax (нг/мл) | Апиксабан Cmin (нг/мл) | Максимальная активность апиксабана в отношении подавления фактора Xa (МЕ/мл) | Минимальная активность апиксабана в отношении подавления фактора Xa (МЕ/мл) Медиана [5-й, 95-й перцентиль] Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий 2,5 мг 2 р. д.* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3.3] | 1,2 [0,51; 2,4] 5 мг 2 р. д. | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2.6 [1,4; 4.8] | 1,5 [0,61; 3,4] Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ) | 2,5 мг 2 р. д. | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] 5 мг 2 р. д. | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] 10 мг 2 р. д. | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8]

* Дозирование для популяции корректировалось с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE. 2 р. д. – 2 раз в сутки.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom®.

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА);
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE. В исследовании ARISTOTLE всего было рандомизировано 18 201 пациентов; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раз в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) 2,5 мг 2 раз в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы»), или варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0–3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,1 лет, средний индекс CHADS — 2 – 2,1. В анамнезе у 18,9 % пациентов был инсульт или ТИА. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE Таблица 2 Показатель | Апиксабан N=9120 n (%/год) | Варфарин N=9081 n (%/год) | Отношение рисков (95 % ДИ) | Значение p Инсульт или системная эмболия | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 Ишемический или неуточненный инсульт | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | Геморрагический инсульт | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | Системная эмболия | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени в процентах в пределах терапевтического интервала (МНО 2,0–3,0) составила 66 %. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и варфарина достигало 0,73 (95 % ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей летальности изучались с помощью заранее выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей летальности также была получена статистически значимое преимущество (см. таблицу 3). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином по общей летальности уменьшались.

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Таблица 3 Показатель | Апиксабан N = 9088 n (%/год) | Варфарин N = 9052 n (%/год) | Отношение рисков (95 % ДИ) | Значение p Конечные точки кровотечения Сильные* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 Летальные | 10 (0,06) | 37 (0,24) | Внутричерепные | 52 (0,33) | 122 (0,80) | Сильные + КНКК | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 Все случаи | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 Другие конечные точки Общая летальность | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 Инфаркт миокарда | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) |

*Сильное кровотечение, определенное согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина. Результаты эффективности в заранее выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и диабета) соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина. Показатели частоты сильных кровотечений в заранее выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и диабета) соответствовали результатам общей популяции.

Исследование AVERROES. Всего в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К (АВК). Участники исследования были распределены в группу лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы») или ацетилсалициловой кислотой (АСК). АСК применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 лет, средний индекс CHADS — 2 – 2,0. 13,6 % пациентов в прошлом перенесли инсульт или ТИА. Обычно к причинам невозможности лечения АВК относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней МНО в необходимый срок (42,6 %), отказ пациента от лечения АВК (37,4 %), индекс CHADS 2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение АВК (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению АВК (15 %) и сложность/прогнозируемую сложность связи с пациентом в случаях необходимости немедленного изменения дозирования (11,7 %).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата. Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении АСК. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением АСК.

Ключевые результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES Таблица 4 Показатель | Апиксабан N = 2807 n (%/год) | АСК N = 2791 n (%/год) | Отношение рисков (95 % ДИ) | Значение p Инсульт или системная эмболия* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 Ишемический или неуточненный инсульт | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | Геморрагический инсульт | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | Системная эмболия | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или летальный исход от сосудистого заболевания*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 Инфаркт миокарда | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | Летальный исход от сосудистого заболевания | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | Общая летальность† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании. † Вторичная конечная точка.

Статистически значимой разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и АСК не было.

Пациенты с НФП с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подлежащие чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Исследование AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование, имевшее факториальный дизайн 2 × 2 — было вовлечено 4614 пациентов с НФП, у которых был ОКС (43 %) и/или перенесли ЧКВ (56 %). Все пациенты получали основное лечение ингибитором P2Y12 (клопидогрель: 90,3 %), который назначали в соответствии с местными стандартами лечения. Пациентов до 14 суток после ОКС и/или ЧКВ рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 10 % получали более низкую дозу) или АВК и АСК (81 мг раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 лет, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, пропорция времени в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2–3) составляла 56 %, при этом 32 % имели время менее ВТД и 12 % имели время более ВТД.

Первичной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой было большое или малое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка — большое или малое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — отмечалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58, 0,82, 2-сторонний p<0,0001 для не меньшей эффективности и p<0,0001 для высшей эффективности). Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ВТД показал, что наибольшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ВТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе наивысшего квартиля ВТД.

При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка — большое или малое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — отмечалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58, 2,23, двусторонний p<0,0001). В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большое или малое клинически значимое кровотечение наступало у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большое или малое клинически значимое кровотечение наступало у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Прочие эффекты лечения оценивали как вторичную цель исследования с комбинированными конечными точками. При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — отмечалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или экстренная реваскуляризация) — отмечалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — отмечалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или экстренная реваскуляризация) — отмечалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию. EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором участвовали 1500 пациентов с НФП, которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым была запланирована кардиоверсия. Рандомизацию пациентов проводили в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или АВК для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после не менее чем 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раз в сутки (или по 2,5 мг два раза в сутки у отдельных пациентов*) или не менее чем через 2 часов после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если было необходимо провести кардиоверсию раньше (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациентов получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг). В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или АВК (n = 747, ОР 0,00, 95 % ДИ 0,00, 0,64) наблюдали 6 (0,80 %) инсультов. Летальный исход (без уточнения причин) наблюдали у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или АВК. О случаях системной эмболии не сообщали. Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдали у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или АВК. Проведенное поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или АВК при кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ). Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми международными испытаниями в параллельных группах, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY. В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы в группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раз в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раз в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раз в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО ≥ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев. Средний возраст пациентов составлял 56,9 лет, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Для пациентов, вошедших в группу варфарина, средний процент ВТД показателя МНО (2,0–3,0) составлял 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61). В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭ. Эффективность апиксабана в ходе первоначального курса лечения ВТЭ была сопоставимой для пациентов, которые получали препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5; 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, местоположению тромба ТГВ, а также предшествующему применению парентерального гепарина, в целом была аналогичной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан показал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % доверительный интервал (0,17; 0,55), значение p <0,0001] (см. таблицу 5).

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY Таблица 5 Показатель | Апиксабан N=2676 n (%) | Эноксапарин/варфарин N=2689 n (%) | Относительный риск (95 % ДИ) Значимое 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) Значимое + КВНК 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) Незначимое 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) Все виды 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66)

Установленные значимые кровотечения и кровотечения КВНК (клинически важные небольшие кровотечения) в любой анатомической области, как правило, были меньше в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значимое желудочно-кишечное кровотечение имело место у 6 пациентов (0,2 %), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT. В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациентов были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг два раза в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения первоначального курса лечения антикоагулянтами в течение 6–12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед вовлечением в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составлял 56,7 лет, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана показали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точке, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальные исходы по любой причине (см. таблицу 6).

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT Таблица 6 Показатель | Апиксабан 95 (N=2,5 мг) | Апиксабан 840 (N=5,0 мг) | Плацебо (N=813) | Относительный риск (829 % ДИ) Апиксабан 2,5 мг vs плацебо | Апиксабан 5,0 мг vs плацебо n (%) Летальный исход из-за рецидива ВТЭ или по любым причинам | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40) ¥ | 0,19 (0,11; 0,33) ¥ ТГВ* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ТЭЛА* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | Летальный исход по любым причинам | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или с ВТЭ | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11; 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) ТГВ† без летального исхода | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) ТЭЛА† без летального исхода | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) Летальный исход, связанный с ВТЭ | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71)

¥ значение p <0,0001. * Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления, составляющего комплексную конечную точку, в отчете указывали только первое явление (например, если у участника исследования сначала наблюдалось явление ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только явление ТГВ). † У отдельных лиц могло возникнуть более одного явления, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек. Первичной конечной точкой безопасности было значимое кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значимых кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте значимых, незначительных кровотечений, кровотечений КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки и плацебо. Классифицированное по системе ISTH значимое желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, и было отмечено у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего плацебо.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, которые относятся к одной или более подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет примерно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C max) препарата достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём с пищей не влияет на AUC или C max апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи. При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30 % КВ. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели C max и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение экспозиции не считается клинически значимым. После применения измельчённой таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора декстрозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг. Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, имеющий пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана. Распределение. Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87 %. Объём распределения (Vs) составляет примерно 21 литра. Биотрансформация и выведение. Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25 % введённой в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, при этом большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата. Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам. Основными механизмами биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков P-gp и белка резистентности рака молочной железы. Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация апиксабана в плазме по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха. При применении разовой дозы апиксабана (5 мг) сразу после гемодиализа у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности концентрация апиксабана возрастала на 36 % по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина. Нарушение функции печени. В исследовании, где 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренной печёночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не менялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности подавления фактора Ха и изменения МНО были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32 %. Пол. Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18 % выше, чем у мужчин. Этническое происхождение и расовая принадлежность. Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы. Масса тела. При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела, при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а для массы тела ниже 50 кг было характерно повышение экспозиции примерно на 30 %. Фармакодинамическая / фармакокинетическая взаимосвязь. Фармакокинетическое / фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МНО, ПВ, аПТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью подавления фактора Ха описывает линейная модель. Соотношения фармакокинетических / фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями у здоровых добровольцев. Клинические характеристики. Показания. Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не ниже класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах, страдающих ТЭЛА и имеющих нестабильную гемодинамику, приведена в разделе «Особенности применения»).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту. Клинически значимое активное кровотечение. Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения. Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии). Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), производных гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. п.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной аблации для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp. Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Лекарственный препарат Элюкса® не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»). Ожидается, что активные вещества, которые не рассматриваются как мощные ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут в меньшей степени повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней C max апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Кларитромицин (500 мг, два раза в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению среднего уровня AUC и C max апиксабана соответственно. Индукторы CYP3A4 и Р-gp. Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних AUC и C max апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами. Однако для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКМП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно проводится системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В связи с ростом риска кровотечения применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводят в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, либо нефракционированный гепарин вводят во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался кумулятивный эффект в отношении активности анти-Ха фактора. При одновременном применении апиксабана и АСК (325 мг 1 раз в сутки) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали. Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг АСК 1 раз в сутки, либо с прасугрелем (начальная доза – 60 мг, последующее дозирование – 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПИ, МНО и аЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при монотерапии. Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, обусловленной воздействием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Тем не менее, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Препарат Элюкса® следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные препараты обычно повышают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, одновременное их применение с лекарственным препаратом Элюкса® не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Другие сопутствующие препараты. При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически значимые фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. После дальнейшего приема двух лекарственных препаратов одновременно средние значения AUC и C max апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или C max апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты. Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибирующего влияния на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не угнетает в значительной степени активность P-gp. Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола. Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не угнетает транспорт субстратов, обусловленный P-gp. Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена. Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола. Активированный уголь. Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Риск кровотечения. Как и при приёме других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Элюкса ®, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжёлого кровотечения применение лекарственного средства Элюкса ® следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»). Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom ® (см. раздел «Фармакодинамика»). Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами, влияющими на свёртывание крови. В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение лекарственного средства Элюкса ® одновременно с антитромбоцитарными препаратами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение ИОЗСС или ИОЗСН, или НПВП, включая АСК. После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, – с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, – с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании параллельное применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1 %) (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или подлежащие ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или АВК) в течение 6 месяцев. Одновременный приём АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4–33,1 % в год (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска, после перенесённого острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации ISTH – 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год. Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, крайне ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с искусственным клапаном сердца. Безопасность и эффективность лекарственного средства Элюкса ® не изучались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трём факторам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией АВК. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры. Лечение лекарственным средством Элюкса ® следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлем. Лечение лекарственным средством Элюкса ® следует прекратить не менее чем за 24 часы до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объёму, некритичными для данного участка или легко контролируемыми. Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности с учётом повышенного риска кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства. Лечение лекарственным средством Элюкса ® следует возобновить как можно быстрее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, проходящим катетерную аблацию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение лекарственным средством Элюкса ® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Временное прекращение лечения препаратом. Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случаях, когда лечение лекарственным средством Элюкса ® необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно быстрее возобновить приём препарата. Пациенты, страдающие ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, либо пациенты, которым требуется тромболизис или лёгочная эмболэктомия. Лекарственное средство Элюкса ® не рекомендуется применять как альтернативу нефракционированному гепарину пациентам, страдающим ТЭЛА и имеющим нестабильную гемодинамику или которым может проводиться тромболизис или лёгочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с активным раком. Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭО) у пациентов с активным раком не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью. Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭО), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭО) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана – 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения»). Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Также лекарственное средство Элюкса ® в сочетании с АСК для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью ввиду повышения риска возникновения кровотечения. Масса тела. Сниженная масса тела (< 60 кг) может повысить риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Лекарственное средство Элюкса ® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Элюкса ® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство Элюкса ® следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени. Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp). Лекарственное средство Элюкса ® не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже больше при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апиксабана (таких как тяжёлое нарушение функций почек). Взаимодействия с препаратами, одновременно являющимися индукторами CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение лекарственного средства Элюкса ® и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов одновременно CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии. Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяются нижеуказанные рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): – апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА; – не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена. Лабораторные показатели. Результаты анализов свёртывания крови (например, ПВ, МНО и АЧТВ) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, незначительны и крайне вариабельны (см. раздел «Фармакодинамика»). Информация о вспомогательных веществах. Лекарственное средство Элюкса ® содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную функцию. Апиксабан не рекомендуется назначать в период беременности. Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и грудных детей, которых кормят грудью. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения апиксабаном. Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Лекарственное средство Элюкса ® не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения. Лекарственное средство Элюкса ® применять перорально, запивая водой, с пищей или без пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Элюкса ® можно измельчить и суспендировать в воде, 5 % водном растворе декстрозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить препарат перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки лекарственного средства Элюкса ® можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе декстрозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Элюкса ® в форме таблеток после измельчения стабильно в воде, 5 % водном растворе декстрозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов. Дозирование. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® составляет 5 мг перорально два раза в сутки. Снижение дозы. Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг/ дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки (необходимо применять препарат в дозировке 2,5 мг). Лечение следует проводить в течение длительного времени. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, максимальная суточная доза – 20 мг. Затем препарат применяют в дозировке 5 мг перорально два раза в сутки, максимальная суточная доза – 10 мг. Согласно действующим медицинским рекомендациям, короткая продолжительность лечения (по меньшей мере 3 месяца) должна учитывать преходящие факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация). Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки, максимальная суточная доза – 5 мг. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения лекарственным средством Элюкса ® в дозе 5 мг два раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом (также см. «Фармакодинамика»). Продолжительность общего курса лечения определяет врач индивидуально после тщательной оценки преимуществ от лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пропуск приема дозы. Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять лекарственное средство Элюкса ® и продолжать лечение в обычном режиме два раза в сутки. Замена препаратов. Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно. Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса ®. При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса ® следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение лекарственным средством Элюкса ®, когда международное нормализованное отношение составит < 2,0. Перевод с лечения лекарственным средством Элюкса ® на лечение антагонистами витамина К. Переводя пациентов с лечения лекарственным средством Элюкса ® на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием лекарственного средства Элюкса ® по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы лекарственного средства Элюкса ® определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение лекарственным средством Элюкса ® и антагонистом витамина К следует продолжать, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровней ≥ 2,0. Нарушение функции почек. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации: - для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭО) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»); - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/ дл (133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять меньшую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) существуют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»): - для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭО) апиксабан следует применять с осторожностью; - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять меньшую дозу апиксабана – по 2,5 мг два раза в сутки. Клинического опыта применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, нет, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Лекарственное средство Элюкса ® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Элюкса ® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Чайлда–Пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство Элюкса ® следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени. Масса тела. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Пол. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции. Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кардиоверсия (неклапанная фибрилляция предсердий). Лечение апиксабаном можно начинать или продолжать для пациентов с НФП, которым может потребоваться кардиоверсия. Для пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (ТЭЭ) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями. Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата два раза в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу необходимо уменьшить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз). Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг два раза в сутки. Режим дозирования нужно уменьшить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать по меньшей мере за 2 часов до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»). Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан согласно назначению. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП в комбинации с антитромбоцитарными средствами – пациентам с ОКС и/или тем, кто подлежит ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Передозировка апиксабана может привести к повышению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза, переливание свежезамороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха. В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных явлений. У здоровых лиц применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема этого препарата. Для нейтрализации в случае необходимости антикоагуляции из-за угрожающего жизни кровотечения или неконтролируемого кровотечения существует нейтрализующий лекарственный препарат ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов лекарственного средства Элюкс®, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших лекарственное средство Элюкс®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения. В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога. При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Безопасность апиксабана исследовали в ходе 4 клинических исследований фазы III с участием более 15 000 пациентов: более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составила 1,7 года и 221 дня соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»). Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены ниже). В исследованиях NVAF общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с АСК. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,76 %/год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,18 % в год. В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Ниже приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации) для НФП и ВТЭл соответственно. Со стороны крови и лимфатической системы: анемия – часто (НФП*, ВТЭл); тромбоцитопения – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*). Нарушения иммунитета: гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия – нечасто (НФП*, ВТЭл); зуд – нечасто (НФП*), нечасто** (ВТЭл); ангионевротический отек – неизвестно (НФП*, ВТЭл). Со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг – нечасто (НФП*), редко (ВТЭл). Со стороны органов зрения: кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальную геморрагию) – часто (НФП*), нечасто (ВТЭл). Со стороны сосудистой системы: кровотечение, гематома – часто (НФП*, ВТЭл); гипотония (в том числе гипотония во время выполнения процедур) – часто (НФП*), нечасто (ВТЭл); внутрибрюшное кровотечение – нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭл). Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: кровотечение из носа – часто (НФП*, ВТЭл); кровохарканье – нечасто (НФП*, ВТЭл); кровотечения из дыхательных путей – редко (НФП*, ВТЭл). Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – часто (НФП*, ВТЭл); желудочно-кишечное кровотечение – часто (НФП*, ВТЭл); геморроидальные кровотечения – нечасто (НФП*, ВТЭл); кровотечения в ротовой полости – нечасто (НФП*), часто (ВТЭл); гематохезия – нечасто (НФП*, ВТЭл); кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен – часто (НФП*, ВТЭл); кровотечение в забрюшинное пространство – редко (НФП*), неизвестно (ВТЭл). Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови – нечасто (НФП*, ВТЭл); повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы – часто (НФП*, ВТЭл); повышение уровня аланинаминотрансферазы – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*). Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*); алопеция – нечасто (НФП*, ВТЭл); мультиформная эритема – очень редко (НФП*), неизвестно (ВТЭл); кожный васкулит – неизвестно (НФП*, ВТЭл). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: кровоизлияние в мышцы – редко (НФП*), нечасто (ВТЭл). Нарушения почек и мочевыделительной системы: гематурия – часто (НФП*, ВТЭл). Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*). Общие расстройства: кровотечение в месте введения препарата – нечасто (НФП*, ВТЭл). Лабораторные исследования: положительный результат теста на скрытую кровь – нечасто (НФП*, ВТЭл). Травмы, отравления и осложнения процедур: синяки – часто (НФП*, ВТЭл); кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативное кровотечение – нечасто (НФП*, ВТЭл); травматическое кровотечение – нечасто (НФП*, ВТЭл). * НФП с одним или несколькими факторами риска ** В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались. † Термин «Кровоизлияние в мозг» объединяет все внутричерепные или внутрispinальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентрикулярные или субдуральные кровоизлияния). Применение лекарственного средства Элюкс® может быть связано с повышением риска скрытого или явного кровотечения из любых тканей или органов, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут меняться в зависимости от локализации, степени и продолжительности кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 лет. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в пачке.

По рецепту

АО « Фармак ».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.