Елюкса 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛЮКСА ® (ELUXA)

действующее вещество: апиксабан ; 1 таблетка содержит 2,5 мг апиксабана ; вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II Yellow 85 F 220087 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Механизм действия. Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты. Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (подавление фактора Xa). В результате подавления фактора Ха апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека. Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих тест-систем для выявления подавления активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных тест-систем отличались. Результаты клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin. Активность в отношении подавления фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь носит приблизительно линейный характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана. Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее чем 1,6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении подавления фактора Ха Таблица 1 Дозирование Апиксабан, Cmax (нг/мл) Апиксабан, Cmin (нг/мл) Максимальная активность апиксабана в отношении подавления фактора Xa (ME/мл) Минимальная активность апиксабана в отношении подавления фактора Xa (ME/мл) Медиана [5-й, 95-й перцентиль] Профилактика ВТЭ после плановой операции по протезированию коленного или тазобедренного сустава 2,5 мг 2 р. д. 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с НФП 2,5 мг 2 р. д.* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 мг 2 р. д. 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4; 4.8] 1,5 [0,61; 3,4] Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) 2,5 мг 2 р. д. 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 мг 2 р. д. 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 мг 2 р. д. 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] * Дозирование для популяции корректировалось с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE. 2 р. д. – 2 раза в сутки. Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности в отношении подавления фактора Ха. Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭп) в случае протезирования коленного или тазобедренного сустава. Клиническая программа по исследованию апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. Всего 8464 пациентов прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабана перорально два раза в сутки (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки (4228 пациентов). В общую численность вошли 1262 пациентов в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг/м2 (из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабаном). В исследовании ADVANCE-3 участвовали 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовали 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2,5 мг апиксабана перорально два раза в сутки (п/о 2 р. д.), либо 40 мг эноксапарина 1 раз в сутки подкожно (п/к 1 р. д.). Первую дозу апиксабана применяли через 12–24 часов после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9–15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32–38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 – в течение 10–14 дней. По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46 % пациентов имели гипертензию, у 10 % была выявлена гиперлипидемия, у 9 % – диабет, а у 8 % – атеросклероз коронарных сосудов. Апиксабан статистически значимо обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей летальности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального ТГВ, нелетальной эмболии легких и летальных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп – плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2). Результаты определения эффективности в базовых исследованиях фазы III Таблица 2 Исследование ADVANCE-3 (тазобедренный сустав) ADVANCE-2 (коленный сустав) Исследуемое лечение Доза Продолжительность лечения Апиксабан 2,5 мг п/о 2 р. д. 35 ± 3 дней Эноксапарин 40 мг п/к 1 р. д. 35 ± 3 дней Значение р Апиксабан 2,5 мг п/о 2 р. д. 12 ± 2 дней Эноксапарин 40 мг п/к 1 р. д. 12 ± 2 дней Значение р Суммарное количество случаев венозной тромбоэмболии / общая летальность Количество случаев/участников Частота возникновения 27/1949 1,39 % 74/1917 3,86 % <0,0001 147/976 15,06 % 243/997 24,37 % <0,0001 Относительный риск 95 % ДИ 0,36 (0,22, 0,54) - - 0,62 (0,51, 0,74) - Значимые случаи венозной тромбоэмболии Количество случаев/участников Частота возникновения 10/2199 0,45 % 25/2195 1,14 % 0,0107 13/1195 1,09 % 26/1199 2,17 % 0,0373 Относительный риск (%) 0,40 0,50 95 % ДИ (0,15; 0,80) (0,26; 0,97) У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина, наблюдали схожую частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильного и клинически значимого несильного кровотечения (КЗНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства. В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонения показателей уровней трансаминаз (например, уровня аланинаминотрансферазы), у пациентов группы лечения апиксабаном была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином. Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случаев эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП. В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 – в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно: • наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА); • возраст ≥ 75 лет; • артериальная гипертензия; • сахарный диабет; • симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE. В исследовании ARISTOTLE всего было рандомизировано 18 201 пациента; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) по 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0–3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS 2 – 2,1. В анамнезе 18,9 % пациентов имели инсульт или ТИА. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 3) по сравнению с применением варфарина.

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE Таблица 3 Показатель Апиксабан N=9120 n (%/год) Варфарин N=9081 n (%/год) Соотношение рисков (95 % ДИ) Значение р Инсульт или системная эмболия 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Ишемический или неуточненный инсульт 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Геморрагический инсульт 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Системная эмболия 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МНО было в пределах 2,0–3,0 при применении препарата в терапевтическом окне, составила 66 %. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и варфарина составляло 0,73 (95 % ДИ 0,38, 1,40). Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей летальности изучались с помощью заранее выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей летальности также было получено статистически значимое преимущество (см. таблицу 4). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином в отношении общей летальности уменьшались.

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Таблица 4 Показатель Апиксабан N = 9088 n (%/год) Варфарин N = 9052 n (%/год) Соотношение рисков (95 % ДИ) Значение р Конечные точки кровотечения Сильные* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Летальные 10 (0,06) 37 (0,24) Внутричерепные 52 (0,33) 122 (0,80) Сильные + КЗНК 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 Все случаи 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Прочие конечные точки Общая летальность 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Инфаркт миокарда 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) *Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH). Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составляла 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина. Результаты эффективности в заранее выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и диабета) соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции исследования. Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина. Показатель частоты сильных кровотечений в заранее выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и диабета) соответствовал результатам общей популяции.

Исследование AVERROES. Всего в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К (АВК). Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой (АСК). АСК применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 года, средний индекс CHADS 2 – 2,0. 13,6 % пациентов ранее перенесли инсульт или ТИА. Обычно к причинам невозможности применения терапии АВК относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней МНО в необходимый срок (42,6 %), отказ пациента от лечения АВК (37,4 %), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение АВК (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению АВК (15 %) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленной смены дозирования (11,7 %). Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата. Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составляла 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении АСК. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с применением АСК.

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES Таблица 5 Показатель Апиксабан N = 2807 n (%/год) АСК N = 2791 n (%/год) Соотношение рисков (95 % ДИ) Значение р Инсульт или системная эмболия* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 Ишемический или неуточненный инсульт 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Геморрагический инсульт 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Системная эмболия 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или летальный исход от заболевания сосудов*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Инфаркт миокарда 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Летальный исход от заболевания сосудов 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Общая летальность† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании. † Вторичная конечная точка. Статистически значимой разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и АСК не было.

Пациенты с НФП с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подлежащие чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). В исследование AUGUSTUS – открытое рандомизированное контролируемое исследование, имевшее факторный дизайн 2 × 2, – было привлечено 4614 пациентов с НФП, которые имели ОКС (43 %) и/или перенесли ЧКВ (56 %). Все пациенты получали основное лечение ингибитором P2Y12 (клопидогрель: 90,3 %), которое назначали в соответствии с местными стандартами лечения. Пациентов в течение 14 суток после ОКС и/или ЧКВ рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 10 % получали более низкую дозу) или АВК и АСК (81 мг раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составил 69,9 года, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc, и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, пропорция времени в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2-3) составила 56 %, при этом 32 % имели время менее ВТД и 12 % имели время более ВТД. Первичной целью исследования AUGUSTUS было оценить безопасность, а первичной конечной точкой была большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка – большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58, 0,82, 2-стороннее р<0,0001 для не меньшей эффективности и р<0,0001 для высшей эффективности). Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ВТД показал, что наибольшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ВТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе с наивысшего квартиля ВТД. При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка – большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58, 2,23, двустороннее р<0,0001). В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками. При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка – летальный исход или повторная госпитализация – отмечалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка – летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) – отмечалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка – летальный исход или повторная госпитализация – отмечалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка – летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) – отмечалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию. EMANATE – открытое многоцентровое исследование, в котором участвовали 1500 пациентов с НФП, которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым было запланировано проведение кардиоверсии. Рандомизацию пациентов проводили в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или АВК для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после не менее 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (или по 2,5 мг два раза в сутки у отдельных пациентов)* или не менее чем через 2 часов после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если было необходимо провести кардиоверсию раньше (* см. раздел «Способ применения и дозы»). В группе лечения апиксабаном 342 пациентов получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг). В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или АВК (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) наблюдали 6 (0,80 %) инсультов. Летальных исходов (без уточнения причины) в группе лечения апиксабаном наблюдали у 2 пациентов (0,27 %), в группе лечения гепарином и/или АВК – 1 пациента (0,13 %). О случаях системной эмболии не сообщали. Случаи сильных и клинически значимых несильных кровотечений наблюдали у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или АВК. Проведенное поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или АВК во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл). Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми международными испытаниями в параллельных группах, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY. В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО ³ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев. Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭ. У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент ВТД показателя МНО 2,0–3,0 составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях ВТД. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61). В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭ. Эффективность апиксабана в ходе начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5, 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предшествующему применению парентерального гепарина, в целом была схожей. Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан показал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % ДИ (0,17, 0,55), величина P<0,0001] (см. таблицу 6).

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY Таблица 6 Показатель Апиксабан N=2676 n (%) Эноксапарин/варфарин N=2689 n (%) Относительный риск (95 % ДИ) Значимое 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Значимое + КЗНК 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Незначимое 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Все виды 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) Установленное значимое кровотечение и КЗНК в любой анатомической области, как правило, были меньше в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значимое желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2 %), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT. В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациентов были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг два раза в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки перорально или в группу плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6–12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составил 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭ. В этом исследовании обе дозы апиксабана показали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точке, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальные исходы по любой причине (см. таблицу 7).

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT Таблица 7 Показатель Апиксабан Апиксабан Плацебо Относительный риск (95 % ДИ) 2,5 мг (N=840) 5,0 мг (N=813) (N=829) апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо n (%) Летальный исход из-за рецидива ВТЭ или по любым причинам 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40) ¥ 0,19 (0,11; 0,33) ¥ ТГВ * 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) ТЭЛА * 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Летальный исход по любым причинам 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или с ВТЭ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11, 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) ТГВ † без летального исхода 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) ТЭЛА † без летального исхода 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Летальный исход, связанный с ВТЭ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71) ¥ Значение p <0,0001. * Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления, составляющего комплексную конечную точку, в отчете указывали только первое явление (например, если у участника исследования сначала наблюдался ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только ТГВ). † У отдельных лиц могло возникнуть более одного явления, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек. Первичной конечной точкой безопасности было значимое кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значимых кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значимых, незначимых кровотечений, КЗНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг два раза в сутки и плацебо. Классифицированное по системе ISTH значимое желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, и было отмечено у 1 пациента (0,1 %), принимавшего плацебо.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, относящихся к одной или нескольким подгруппам детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет примерно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C max) препарата достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём с пищей не влияет на AUC или C max апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи. При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и межиндивидуальной вариабельностью в пределах ~30 % КВ. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели C max и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно, по сравнению с применением 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение экспозиции не считается клинически значимым. После применения измельчённой таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора декстрозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была схожа с экспозицией, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг. Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, имеющий дозопропорциональную зависимость, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана. Распределение. Связывание с белками плазмы крови у людей составляет примерно 87 %. Объём распределения составляет примерно 21 литра. Биотрансформация и выведение. Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25 % введённой в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27 % общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль биliarного и прямого кишечного путей выведения препарата. Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам. Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3‑оксопиперидинильного ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизации препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков P-gp и белка резистентности рака молочной железы. Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью ингибирования фактора Ха. Нарушение функции печени. В исследовании, где 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью с индексом 7 (n=6) и 8 (n=2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не менялась при наличии нарушения функции печени. Изменения активности ингибирования фактора Ха и изменения МНО были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32 % и без изменения C max. Пол. Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18 % выше, чем у мужчин. Этническое происхождение и расовая принадлежность. Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы. Масса тела. Если сравнивать экспозицию апиксабана у лиц с разной массой тела, то при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а для массы тела ниже 50 кг была характерна возросшая экспозиция примерно на 30 %. Фармакодинамическая / фармакокинетическая взаимосвязь. Фармакокинетическое / фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность ингибирования фактора Ха, МНО, ПИ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Ха описывает линейная модель. Соотношения фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями у здоровых добровольцев. Клинические характеристики. Показания. Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенёсших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава. Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах, страдающих ТЭЛА и имеющих нестабильную гемодинамику, приведена в разделе «Особенности применения»).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту. Клинически значимое активное кровотечение. Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения. Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесённая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесённые операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии). Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), производных гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. п.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp. Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Препарат Элюкса® не рекомендуется назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»). Ожидается, что действующие вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут в меньшей степени повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp, не требуется. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней C max апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Кларитромицин (500 мг, два раза в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению среднего уровня AUC и C max апиксабана соответственно. Индукторы CYP3A4 и Р-gp. Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и C max апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно проводится системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводят в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводят во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности фактора анти-Ха. При одновременном применении апиксабана и АСК (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не было. Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг АСК 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза – 60 мг, последующее дозирование – 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПТИ, МНО и аПТВ) соответствовало эффектам апиксабана как монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффекта напроксена на агрегацию тромбоцитов, обусловленную действием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Тем не менее, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Препарат Элюкса® следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти препараты обычно повышают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, их одновременное применение с препаратом Элюкса® не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Другие сопутствующие препараты. При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. После последующего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и C max апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или C max апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты. Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие подавляющего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибирующего влияния на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан значимо не подавляет активность Р-gp. Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола. Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспорт субстратов, обусловленный Р-gp. Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена. Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола. Активированный уголь. Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Риск кровотечения. Как и при приёме других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственный препарат Элюкса®, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжёлого кровотечения применение лекарственного препарата Элюкса® следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»). Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom® (см. раздел «Фармакодинамика»). Существует лекарственный препарат для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами, влияющими на свёртывание крови. В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение лекарственного препарата Элюкса® одновременно с антитромбоцитарными препаратами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»). Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение СИОЗС или ИОЗСН, или НПВП, включая АСК. После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, – с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, – с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании одновременное применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1%) (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или такие, которым предстояло ЧКВ, с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или АВК) в течение 6 месяцев. Одновременный приём АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям ISTH на 16,4–33,1 % в год (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска после перенесённого ОКС без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации ISTH – 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год. Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, крайне ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с искусственным клапаном сердца. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Элюкса® не изучались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, позитивных по трём факторам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией АВК. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры. Лечение лекарственным препаратом Элюкса® следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлем. Лечение лекарственным препаратом Элюкса® следует прекратить не менее чем за 24 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объёму, некритичными для данного участка или легко контролируемыми. Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск кровотечения и степень неотложности вмешательства. Лечение лекарственным препаратом Элюкса® следует возобновить как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, которым проводится катетерная аблация для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение лекарственным препаратом Элюкса® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»). Временное прекращение лечения препаратом. Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить приём препарата. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция. При применении нейроаксиальной (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарными препаратами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или окончательному параличу. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться при использовании постоянных катетеров в послеоперационный период или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на процессы свёртывания крови. Постоянный эпидуральный или подоболочечный катетер необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приёма первой дозы лекарственного препарата Элюкса®. Также риск может увеличиваться вследствие травматичной или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, нарушения функций кишечника или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует незамедлительно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или будущих получать антикоагулянты с целью профилактики образования тромбов. Клинический опыт применения апиксабана пациентам с постоянными подоболочечными или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приёмом апиксабана и удалением катетера в 20–30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить не менее одной дозы апиксабана. Следующую дозу препарата можно применять не раньше чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в отношении всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт применения апиксабана пациентам с нейроаксиальной блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабана этим пациентам требует особой осторожности. Пациенты, страдающие ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, которым требуется тромболизис или лёгочная эмболэктомия. Лекарственный препарат Элюкса® не рекомендуется применять как альтернативу нефракционированному гепарину пациентам, страдающим ТЭЛА и имеющим нестабильную гемодинамику или которым может проводиться тромболизис или лёгочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с активным раком. Эффективность и безопасность апиксабана в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) у пациентов с активным раком не установлены. Пациенты с нарушением функции почек. Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг кг, необходимо применять дозу апиксабана – 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения»). Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Также лекарственный препарат Элюкса® в сочетании с АСК для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения. Масса тела. Сниженная масса тела (< 60 кг кг) повышает риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени. Лекарственный препарат Элюкса® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственный препарат Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлд–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим ВГН в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственный препарат Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени. Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp). Лекарственный препарат Элюкса® не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные препараты могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий») или даже больше при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжёлое нарушение функции почек). Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение лекарственного препарата Элюкса® и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в виде монотерапии. Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяются нижеуказанные рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»): - апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА; - не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена. Хирургическое лечение перелома бедра. Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана пациентам, проходящим хирургическое лечение перелома бедра, не проводились. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендуется. Лабораторные показатели. Результаты анализов свёртывания крови (например, ПВ, МНО и аЧТВ) изменяются соответственно ожиданиям в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, незначительны и крайне вариабельны (см. раздел «Фармакодинамика»). Информация о вспомогательных веществах. Лекарственный препарат Элюкса® содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или опосредованного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Апиксабан не рекомендуется назначать в период беременности. Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для новорождённых и младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения апиксабаном. Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Лекарственное средство Элюкса ® не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения. Лекарственное средство Элюкса ® применять перорально, запивая водой, с пищей или без пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Элюкса ® можно измельчить и суспендировать в воде, 5 % водном растворе декстрозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу принять препарат перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки лекарственного средства Элюкса ® можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе декстрозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Элюкса ® в форме таблеток после измельчения стабильно в воде, 5 % водном растворе декстрозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов. Дозирование. Профилактика венозной тромбоэмболии при плановом протезировании коленного или тазобедренного сустава. Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Первую дозу следует принять через 12–24 часа после операции. Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения. Для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32–38 дней, а для пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, – 10–14 дней. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® составляет 5 мг перорально два раза в сутки. Снижение дозы. Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и не менее чем двумя из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Лечение следует проводить в течение длительного периода времени. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, максимальная суточная доза – 20 мг. Затем препарат применять в дозировке 5 мг перорально два раза в сутки, максимальная суточная доза – 10 мг. Согласно действующим медицинским рекомендациям, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать преходящие факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация). Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса ® для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки, максимальная суточная доза – 5 мг. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения лекарственным средством Элюкса ® в дозе 5 мг два раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом (также см. «Фармакодинамика»). Продолжительность общего курса лечения определяет врач индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пропуск приема дозы. Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять лекарственное средство Элюкса ® и продолжать лечение в обычном режиме два раза в сутки. Замена препаратов. Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно. Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса ®. При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса ® следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение лекарственным средством Элюкса ®, когда международное нормализованное отношение составит < 2,0. Перевод с лечения лекарственным средством Элюкса ® на лечение антагонистами витамина К. Переводя пациентов с лечения лекарственным средством Элюкса ® на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием лекарственного средства Элюкса ® не менее 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы лекарственного средства Элюкса ® определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение лекарственным средством Элюкса ® и антагонистом витамина К следует продолжать, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровней ≥ 2,0. Нарушение функции почек. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации: - для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»); - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг мг/дл (133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) применяют нижеследующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»): - для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью; - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана – по 2,5 мг два раза в сутки. Клинического опыта применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, нет, поэтому апиксабан не рекомендован для применения данной категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Лекарственное средство Элюкса ® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Элюкса ® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлд–Пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство Элюкса ® следует с осторожностью применять для лечения данной группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени. Масса тела. Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Пол. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции. Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, которым проводят кардиоверсию. Пациенты с НФП, которым необходимо проводить кардиоверсию, могут начинать или продолжать прием апиксабана. У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (TEE) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями. Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата два раза в сутки в течение не менее 2,5 дня (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу необходимо снизить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2,5 дня (5 разовых доз). Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг два раза в сутки. Режим дозирования нужно снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часов до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»). Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан согласно назначению. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП в комбинации с антитромбоцитарными средствами – пациентам с ОКС и/или тем, кто подлежит ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Передозировка апиксабана может привести к повышению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза, переливание свежезамороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха. В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных явлений. У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приёма 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приёма апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приёма этого препарата. Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции из-за угрожающего жизни кровотечения или неконтролируемого кровотечения существует нейтрализующий лекарственный препарат ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Можно также рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Обратимость фармакодинамических эффектов лекарственного средства Элюкс®, подтверждённая изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших лекарственное средство Элюкс®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIа для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIа и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения. В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога. При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 7 клинических исследований фазы III с участием более 21 000 пациентов: более 5 000 пациентов в исследованиях ВТЭп, более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составила 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»). Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены ниже). В ходе исследований ВТЭп в целом у 11 % пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях сравнения апиксабана и эноксапарина составила 10 % в группе апиксабана. В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с АСК. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,76 %/год. Частота значимых внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,18 %/год. В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином / варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата для профилактики ВТЭ, НФП, для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации). Со стороны крови и лимфатической системы: анемия – часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); тромбоцитопения – часто (ВТЭл), нечасто (ВТЭп, НФП*). Нарушения иммунитета: гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия – нечасто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); зуд – нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл (в исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались)); ангионевротический отек – неизвестно (ВТЭп, НФП*, ВТЭл). Со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг † – нечасто (НФП*), редко (ВТЭл), неизвестно (ВТЭп). Со стороны органов зрения: кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальную геморрагию) – часто (НФП*), нечасто (ВТЭл), редко (ВТЭп). Со стороны сосудистой системы: кровотечения, гематома – часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); гипотония (в том числе гипотония during выполнения процедур) – часто (НФП*), нечасто (ВТЭп, ВТЭл); внутрибрюшное кровотечение – нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭп, ВТЭл). Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: кровотечение из носа – часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп); кровохарканье – нечасто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); кровотечения из дыхательных путей – редко (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп). Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); желудочно-кишечное кровотечение – часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп); гематохезия – нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); геморроидальные кровотечения – нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп); кровотечения в ротовой полости – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭп); кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен – часто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); кровотечение в забрюшинное пространство – редко (НФП*), неизвестно (ВТЭп, ВТЭл). Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови – нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы – часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп); повышение уровня АЛТ – часто (ВТЭл), нечасто (ВТЭп, НФП*). Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь на коже – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭп); алопеция – нечасто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); мультиформная эритема – очень редко (НФП*), неизвестно (ВТЭп, ВТЭл); кожный васкулит – неизвестно (ВТЭп, НФП*, ВТЭл). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: кровоизлияние в мышцы – нечасто (ВТЭл), редко (ВТЭп, НФП*). Нарушения почек и мочевыводящей системы: гематурия – часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп). Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта – часто (ВТЭл), нечасто (ВТЭп, НФП*). Нарушения общего характера: кровотечение в месте введения препарата – нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп). Лабораторные исследования: положительный результат теста на скрытую кровь – нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп). Травмы, отравления и осложнения процедур: синяки – часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативное кровотечение – нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); травматическое кровотечение – нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп).

* НФП с одним или несколькими факторами риска; † Термин «Кровоизлияние в мозг» объединяет все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентрикулярные или субдуральные кровоизлияния).

Применение лекарственного средства Элюкс® может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут меняться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в упаковке.

По рецепту

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.