Елапраза 2 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛАПРАЗА (ELAPRASE)

действующее вещество: идурсульфаза; 1 мл содержит идурсульфазы 2 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, полисорбат 20, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Средства, влияющие на систему пищеварения и метаболизм. Ферменты. Идурсульфаза. Код ATХ A16A B09. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путём разрушения олигосахаридосвязанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием фермента идуронат-2-сульфатазы или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозаминогликаны прогрессивно накапливаются в клетках, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Идурсульфаза – это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, что обеспечивает профиль гликозилирования, аналогичный такому природного фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет приблизительно 76 кДа. Идурсульфаза, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные (М6Ф) остатки на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к клеточной интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность Элапразы была продемонстрирована в трёх клинических исследованиях: два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования (TKT008 и TKT024) с участием взрослых и детей в возрасте от 5 лет и одно открытое исследование безопасности (HGT-ELA- 038) с участием детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 года. Всего 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований. Исследование TKT024. В ходе 52-недельного рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 лет получали Элапразу в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n = 32) или в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 32), либо плацебо (n = 32). В исследование включались пациенты с документально подтверждённым дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания. Первичным критерием оценки эффективности был двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования дистанции, пройденной за 6 минут (6-минутный тест ходьбы, или 6-ТХ), как показатель выносливости, а также процент прогнозируемой ФЖЕЛ как показатель функции лёгких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, получавших лечение еженедельно, от такового в группе плацебо (p = 0,0049). Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ФЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезёнки, объёму форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ). Данные представлены в таблице 1. Таблица 1. Результаты клинического исследования применения Элапразы в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно (ТКТ024). Конечная точка 52-недельное лечение 0,5 мг/кг в неделю. Опосредованно взвешенные (OM) средние (SE). Средняя разница в лечении по сравнению с плацебо (SE). Значение P (по сравнению с плацебо). Идурсульфаза. Плацебо. Комбинированный критерий (6-ТХ и % ФЖЕЛ) 74,5 (4,5) 55,5 (4,5) 19,0 (6,5) 0,0049 6-ТХ (м) 43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 35,1 (13,7) 0,0131 % прогнозируемой ФЖЕЛ 4,2 (1,6) -0,04(1,6) 4,3 (2,3) 0,0650 Абсолютный объём ФЖЕЛ (л) 0,23 (0,04) 0,05 (0,04) 0,19 (0,06) 0,0011 Уровни ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина) -223,3 (20,7) 52,23 (20,7) -275,5 (30,1) <0,0001 % изменения размера печени -25,7(1,5) -0,5 (1,6) -25,2 (2,2) <0,0001 % изменения размера селезёнки -25,5 (3,3) 7,7 (3,4) -33,2 (4,8) <0,0001 В целом у 11 пациентов с 31 (36%) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами с 31 (16%) в группе плацебо повысилось значение ОФВ 1 как минимум на 0,2 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов группы еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшился ОФВ 1 к моменту завершения исследования. Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ВМН (определяемой как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию. У 80% (20 больных из 25) больных с гепатомегалией на момент оценки исходного состояния, получавших еженедельно препарат, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы. Из 9 больных группы еженедельной терапии со спленомегалией на момент оценки исходного состояния у 3 больных размеры селезёнки восстановились до нормальных к концу исследования. Примерно у половины пациентов группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, определявшаяся по индексу МЛЖ > 103 г/м 2. У 6 (40%) из этих больных МЛЖ нормализовалась к концу исследования. Все больные получали идурсульфазу еженедельно в период до 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT). У пациентов, получавших идурсульфазу еженедельно в рамках исследования TKT024, в среднем максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 мин, наблюдалось на 20 месяце, а доля прогнозируемой ФЖЕЛ достигла максимума в среднем на 16 месяце. У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинстве моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом был начало исследования TKT024, а для больных, получавших плацебо, началом была неделя 53), при этом значительный средний и процентный коэффициент увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м (максимум на 20 месяце) и от 6,4 до 13,3% (максимум на 24 месяце) соответственно. В большинстве моментов времени у больных, сначала получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, дистанция ходьбы улучшилась в большей мере, чем в двух других группах лечения. Средняя процентная доля прогнозируемой ФЖЕЛ существенно увеличилась на 16 месяц у всех больных, хотя к 36 месяцу она была схожа со значением на момент оценки исходного состояния. У пациентов с наиболее тяжёлыми лёгочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ФЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение. Статистически значимые увеличения абсолютного объёма ФЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов во всех комбинированных группах лечения и каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений ФЖЕЛ варьировали от 0,07 л до 0,31 л, а процентных – от 6,3 до 25,5% (максимум на 30 месяц). Изменения средних и процентных значений ФЖЕЛ в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024. Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21 из 31 пациентов группы еженедельной терапии, у 24 из 32 больных группы лечения один раз в 2 недели и у 18 из 31 пациентов группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВМН. Изменения концентрации ГАГ в моче были наиболее ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче на момент оценки исходного состояния, тем в большей мере снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой. Уменьшение размеров печени и селезёнки, наблюдавшееся в конце исследования TKT024 (неделя 53), сохранялось в ходе дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов независимо от предварительного распределения по группам лечения. Размеры печени нормализовались к месяцу 24 у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию на момент оценки исходного состояния. Кроме того, размеры печени сократились максимально в среднем к 8-му месяцу у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му месяцу наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител к IgE или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезёнки нормализовались к месяцу 12 и к месяцу 24 у 9,7% больных спленомегалией, получавших еженедельную терапию. В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения. Ретроспективный анализ иммуногенности по данным исследований TKT024 и TKT024EXT (см. раздел «Побочные реакции») установил, что пациенты имеют либо миссенс-мутацию, либо фреймшифт/нонсенс-мутацию. После 105 недель применения идурсульфазы ни статус антител, ни генотип не повлияли на уменьшение размеров печени и селезёнки или пройденное расстояние во время 6-минутного теста ходьбы или измерения форсированной жизненной ёмкости лёгких. Пациенты, у которых результат теста на антитела был положительным, демонстрировали меньшее снижение уровня гликозаминогликанов в моче, чем пациенты с отрицательным результатом теста на антитела. Долгосрочные эффекты появления антител на клинические исходы установлены не были. Исследование HGT-ELA-038. Открытое многоцентровое исследование проводилось в одной группе с применением инфузий идурсульфазы мальчикам с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 года. Лечение Элапразой обеспечило почти 60% снижение уровня гликозаминогликанов в моче и уменьшение размеров печени и селезёнки: результаты этого исследования и исследования TKT024 были сопоставимыми. Уменьшение этих показателей наблюдали на неделе 18 и продолжали наблюдать на неделе 53. Пациенты, у которых появился высокий титр антител, демонстрировали меньший ответ на идурсульфазу по оценке показателя гликозаминогликанов в моче и по оценке размеров печени и селезёнки. Анализ генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038. Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутация (13), полная делеция/значительная перестройка (8) и фреймшифт-мутации/мутации сайта сплайсинга (5). Один пациент не был классифицирован/не поддавался классификации. Полная делеция/значительная перестройка генотипа наиболее часто связывались с появлением высоких титров антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе. Именно в этой категории пациентов наиболее вероятно наблюдается смягчённый ответ на данное лекарственное средство. Однако невозможно точно прогнозировать индивидуальный клинический ответ на основании ответа антител или генотипа. Нет клинических данных, демонстрирующих преимущества с точки зрения неврологических проявлений заболевания. Фармакокинетика. Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с рецепторами маннозо-6-фосфата. После интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, таким образом ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путём хорошо известных механизмов белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Следовательно, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы. Фармакокинетические параметры, определённые на неделе 1 исследований TKT024 (группа применения препарата в дозе 0,5 мг/кг в неделю) и HGT-ELA-038 после первого внутривенного введения препарата Элапраза, представлены в таблицах 2 и 3 как функция возраста и массы тела. Таблица 2. ФК параметры на неделе 1 как функция возраста: исследования TKT024 и HGT-ELA-038. Исследование. Показатели. HGT-ELA-038. TKT024. Возраст (лет). 1,4 – 7,5 (n=27). 5 – 11 (n=11). 12 – 18 (n=8). > 18 (n =9). C max (мкг/мл), среднее ± SD. 1,3 ± 0,8. 1,6 ± 0,7. 1,4 ± 0,3. 1,9 ± 0,5. AUC 0-∞ (мин*мкг/мл), среднее ± SD. 224,3 ± 76,9. 238 ± 103,7. 196 ± 40,5. 262 ± 74,5. Клиренс (мл/мин/кг), среднее ± SD. 2,4 ± 0,7. 2,7 ± 1,3. 2,8 ± 0,7. 2,2 ±0,7. V ss (мл/кг), среднее ± SD. 394 ± 423. 217 ± 109. 184 ± 38. 169 ±32. Пациенты-участники исследований TKT024 и HGT-ELA-038 также были стратифицированы по пяти категориям массы тела (см. таблицу). Таблица 3. ФК параметры на неделе 1 как функция массы тела: исследования TKT024 и HGT-ELA-038. Вес (кг). <20 (n=17). ≥20 и <30 (n=18). ≥30 и < 40 (n=9). ≥ 40 и < 50 (n=5). ≥50 (n=6). C max (мкг/мл), среднее ± SD. 1,2 ± 0,3. 1,5 ± 1,0. 1,7 ± 0,4. 1,7 ± 0,7. 1,7 ± 0,7. AUC 0-∞ (мин*мкг/мл). 206,2 ± 33,9. 234,3 ± 103,0. 231,1 ± 681,0. 260,2 ± 1. 13,8. 251,3 ± 86,2. Клиренс (мл/мин/кг), среднее ± SD. 2,5 ± 0,5. 2,6 ± 1,1. 2,4 ± 0,6. 2,4 ± 1,0. 2,4 ± 1,1. V ss (мл/кг). 321 ± 105. 397 ± 528. 171 ± 52. 160 ± 59. 181 ± 34. Более высокий объём распределения в равновесном состоянии (V ss) наблюдали в группах пациентов с меньшей массой тела. В целом при оценке возраста или массы тела не выявлено очевидной тенденции ни относительно системного воздействия, ни относительно скорости клиренса Элапразы. Клинические характеристики.

Препарат Элапраза показан для длительного лечения больных с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа (МПС II)). Женщины с гетерозиготным генотипом не участвовали в клинических испытаниях.

Тяжёлая или угрожающая для жизни гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, в случае если гиперчувствительность нельзя контролировать. Особые меры безопасности. Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Формальные исследования взаимодействия идурсульфазы с другими лекарственными средствами не проводились. Однако, учитывая метаболизм препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома P450.

Инфузионные реакции. У пациентов, получающих идурсульфазу, могут возникать инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических испытаний наиболее распространёнными инфузионными реакциями были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), гипертермия, головная боль, гипертензия и приливы крови к лицу. Инфузионные реакции лечили или уменьшали путём замедления скорости инфузии, приостановки инфузии или применением лекарственных средств, таких как антигистаминные средства, жаропонижающие средства, кортикостероиды в низких дозах (преднизолон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. В ходе клинических исследований ни один пациент не прекратил лечение из-за инфузионных реакций. Инфузионную терапию с особой осторожностью проводят у пациентов с тяжёлым основным заболеванием дыхательных путей. Эта категория пациентов требует тщательного мониторинга и проведения инфузионной терапии в соответствующих клинических условиях. Этой категории пациентов с осторожностью назначают средства контроля и лечения заболевания, ограничивая или обеспечивая тщательный мониторинг применения антигистаминного и другого седативного лекарственного средства. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в обеспечении положительного давления в дыхательных путях. Пациентам с острым фебрильным респираторным заболеванием следует рассмотреть возможность применения инфузионной терапии на более позднем этапе. Для пациентов, которым дополнительно назначают кислородную терапию, необходимо обеспечить кислород во время инфузионной терапии на случай возникновения инфузионной реакции. Анафилактоидные/анафилактические реакции. У некоторых пациентов, получавших идурсульфазу, наблюдались анафилактоидные/анафилактические реакции, которые могут быть опасны для жизни, даже спустя несколько лет от начала лечения. Отсроченные симптомы анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались в течение 24 часов после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует соблюдать текущие стандарты неотложной терапии. Пациентам с тяжёлыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение идурсульфазы, следует с осторожностью повторно назначать препарат. Поэтому инфузию должен проводить надлежаще обученный персонал в условиях наличия оборудования и средств для реанимации (включая адреналин). Тяжёлая или потенциально угрожающая для жизни гиперчувствительность является противопоказанием для повторной инфузии лекарственного средства в случае, если гиперчувствительность невозможно контролировать (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с полной делецией/значительной перестройкой генотипа. Дети с полной делецией/значительной перестройкой генотипа имеют высокую вероятность развития антител, в том числе нейтрализующих антител, в ответ на идурсульфазу. Пациенты с этим генотипом, как правило, имеют более высокий риск развития побочных реакций, связанных с введением инфузий, и более смягчённый ответ на лечение, который определяют по уровню снижения показателя гликозаминогликанов в моче, размеров печени и объёма селезёнки по сравнению с пациентами с миссенс-генотипом. Обследование и лечение пациентов назначают индивидуально (см. раздел «Побочные реакции»). Содержание натрия. Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в каждом флаконе, что эквивалентно 0,6% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, которая составляет 2 г. Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать наименование и номер серии введённого препарата.

Беременность. Данные о применении идурсульфазы беременным отсутствуют или ограничены. По результатам исследований, проведённых на животных, не выявлено прямого или опосредованного нежелательного воздействия препарата с точки зрения репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения идурсульфазы во время беременности. Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза в грудное молоко. Данные, полученные в ходе исследований на животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/воздержании от терапии идурсульфазой необходимо принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери. Фертильность. В репродуктивных исследованиях не было выявлено влияния на фертильность самцов крыс.

Идурсульфаза не влияет или влияет незначительным образом на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Препарат Элапраза применяют под наблюдением врача или медсестры, хорошо осведомлённых в лечении МПС II или других наследственных метаболических нарушений. Препарат вводят в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно путём внутривенной инфузии в течение 3-часового периода, который можно постепенно сократить до 1 часа, если у пациента не наблюдаются инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»). Каждый флакон с препаратом Элапраза предназначен только для однократного использования и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Препарат Элапраза предназначен для внутривенной инфузионной терапии и перед инфузионным применением обязательно разводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Рекомендуется вводить общий объём инфузии, используя линейный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Не следует вводить Элапразу при наличии других препаратов в инфузионной трубке. Способ разведения. - Определите количество флаконов, которые необходимо развести в соответствии с массой тела конкретного пациента с учётом рекомендованной дозы 0,5 мг/кг. - Не используйте препарат, если раствор во флаконах изменил цвет или при наличии твёрдых частиц. Флакон с раствором не встряхивать. - Наберите рассчитанный объём препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов. - Разведите общий объём препарата Элапраза, который необходимо ввести, в 100 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузии. Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов, поскольку Элапраза не содержит консервантов или бактериостатического агента; необходимо соблюдать асептику. После разведения раствор осторожно перемешивают, но не встряхивают. Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Возможность проведения инфузии на дому может быть рассмотрена для пациентов, которые в течение нескольких месяцев получали лечение в медицинском учреждении и имеют достаточный уровень переносимости инфузий. Проведение инфузий на дому необходимо осуществлять под наблюдением врача. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Клинический опыт назначения лекарственного средства пациентам старше 65 лет отсутствует. Пациенты с нарушением функции почек или печени. Клинический опыт назначения лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек или печени отсутствует (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат применяют детям и подросткам в такой же дозе, как и взрослым, 0,5 мг/кг массы тела еженедельно.

Информация о передозировке Элапразой ограничена. У некоторых пациентов может наблюдаться анафилактоидная реакция из-за передозировки (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Побочные реакции, выявленные у 32 пациентов, получавших идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг еженедельно в ходе 52-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы II/III (исследование TKT024), почти во всех случаях были лёгкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее частыми явлениями были инфузионные реакции, 202 из которых зафиксированы у 22 из 32 пациентов после проведения в общей сложности 1580 инфузий. В группе лечения плацебо зафиксировано 128 инфузионных реакций у 21 из 32 пациентов после проведения в общей сложности 1612 инфузий. Поскольку во время одной инфузии могли наблюдаться несколько инфузионных реакций, приведённые выше цифры, вероятно, превышают действительную частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции по характеру и степени тяжести в группе плацебо и в группе лечения активным препаратом были аналогичными. Наиболее распространённые инфузионные реакции включали кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница, эритема), гипертермию, приливы крови к лицу, свистящее дыхание, диспноэ, головную боль, рвоту, боль в животе, тошноту и боль в груди. Частота инфузионных реакций уменьшалась со временем по мере продолжения лечения. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены по системам органов в соответствии со следующими критериями частоты: очень часто (≥ 1/10) или часто (≥ 1/100 – <1/10) или нечасто (≥ 1/1000 – <1/100). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. В каждой частотной группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьёзности. Также включены нежелательные реакции, отмеченные после регистрации препарата, с категорией частоты – неизвестно (частоту нельзя рассчитать по имеющимся данным). Таблица 1. Побочные реакции, полученные из клинических исследований и пострегистрационного исследования применения у пациентов, принимающих Элапразу. Системно-органный класс. Побочные реакции. Очень часто. Часто. Нечасто. Неизвестно. Со стороны иммунной системы: анафилактоидная / анафилактическая реакция. Со стороны нервной системы: головная боль. Головокружение, тремор. Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы крови к лицу. Цианоз, аритмия, тахикардия, гипотензия, гипертензия. Со стороны дыхательной системы: свистящее дыхание, диспноэ. Гипоксия, бронхоспазм, кашель. Учащённое дыхание. Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, тошнота, диарея, рвота. Отёк языка, расстройства желудка. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница, сыпь, зуд, эритема. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия. Общие нарушения и реакции в месте введения: гипертермия, боль в груди. Отёк в месте введения инфузии, отёк лица, периферический отёк. Травма, отравление и осложнения при проведении процедур: инфузионные реакции. Описание некоторых побочных реакций. Серьёзные нежелательные реакции в ходе исследований были отмечены в целом у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, требовавшая введения кислорода 3-м пациентам с тяжёлыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжёлая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, наблюдалась у 1 пациента на фоне обострения фебрильного респираторного заболевания и сопровождалась гипоксией во время инфузии. У четвёртого больного с менее тяжёлым течением основного заболевания нежелательная реакция спонтанно прошла после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении премедикации (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались. У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия лёгочной артерии. Данные пострегистрационных исследований содержат информацию об анафилактоидных/анафилактических реакциях (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с полной делецией/значительной перестройкой генотипа имеют более высокий риск появления побочных реакций, связанных с инфузионным введением (см. раздел «Особенности применения»). Иммуногенность. В ходе 4 клинических исследований (TKT008, TKT018, TKT024 и TKT024EXT) у 53 из 107 пациентов (50%) на определённом этапе выявлены антитела к IgG идурсульфазы. Общий показатель появления нейтрализующих антител составил 24% (26 из 107 пациентов). В ретроспективном анализе иммуногенности по данным исследований TKT024/024EXT у 51% (32 из 63) пациентов, получавших идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг в неделю, выявлен как минимум 1 образец крови, давший положительный результат на антитела к идурсульфазе, и у 37% (23 из 63) пациентов выявлен положительный результат на антитела в ходе как минимум 3 последовательных визитов: 21% (13 из 63) имели положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум один раз, а 13% (8 из 63) имели положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум в ходе 3 визитов. В ходе клинического исследования HGT-ELA-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 года. В ходе 53-недельного исследования у 67,9% пациентов (19 из 28) был как минимум один образец крови с положительным результатом теста на антитела к идурсульфазе и у 57,1% пациентов (16 из 28) положительный результат на антитела был получен как минимум в ходе трёх последовательных визитов. У 54% пациентов выявлен положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум один раз, а у половины пациентов положительная реакция на нейтрализующие антитела наблюдалась как минимум в ходе трёх последовательных визитов. У всех пациентов с полной делецией/значительной перестройкой генотипа появились антитела, и большинство из этих пациентов (7 из 8) также имели положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум 3 раз подряд. У всех пациентов с генотипами фреймшифт-мутации/мутации сайта сплайсинга появились антитела, а 4 из 6 пациентов также имели положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум в ходе 3 последовательных визитов. Пациенты с отрицательными результатами теста на антитела относились исключительно к группе с генотипом миссенс-мутации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Опыт применения препарата детям. Побочные реакции, выявленные в педиатрической популяции и у взрослых, были в целом аналогичными. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Несовместимость. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

3 лет. Не применять после окончания срока годности. Химическая и физическая стабильность в процессе использования продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °С.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2 – 8 °C. Не замораживать. С точки зрения микробиологической безопасности разведённый препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применён немедленно, сроки и условия хранения готового к применению лекарственного средства являются ответственностью пациента и не могут превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во 5 мл флаконе (стекло типа I) с пробкой (бутилкаучук, покрытый фторкаучуком), цельным уплотнителем и синим колпачком с отрывной накладкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Шайер Фармасьютикалз Айрленд Лимитед. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Блок 2/3 Мизиен Плаза, 50-58 Беггот Стрит Лоуэр, Дублин 2, D02 Y754, Ирландия. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛАПРАЗА (ELAPRASE)