Екземестан 25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭКСЕМЕСТАН (EXEMESTANE)

действующее вещество: экземестан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит экземестана 25 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая PH-101, кросповидон, натрия крахмалгликолят, повидон, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая PH-102, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие Opadry 80W68912 white*. *Состав покрытия Opadry 80W68912 white: спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин соевый, ксантановая камедь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого цвета, с тиснением «25» с одной стороны и гладкие с другой стороны, без каких-либо физических повреждений.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02B G06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, подобным по своей структуре природному веществу андростендиону. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе экземестан существенно снижал концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение ( > 90 %) достигается при применении дозы 10–25 мг. У пациентов в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98 %. Экземестан не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Небольшая андрогенная активность, вероятно связанная с 17-гидропроизводным, наблюдалась в основном при применении препарата в высоких дозах. Во время исследований длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после теста АКТГ (адренокортикотропный гормон); этим была продемонстрирована селективность по отношению к другим ферментам, участвующим в стероидном обмене. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное, независимое от дозы повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах. Этот эффект, однако, ожидаем для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза, в результате снижения концентрации эстрогенов, что стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также и у женщин в постменопаузе). Клиническая эффективность и безопасность Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES – межгрупповое исследование экземестана), проводившемся с участием 4724 женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы, пациенты, у которых не наблюдалось возникновения рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения препарата Экземестан (25 мг/сутки) или тамоксифена (20 или 30 мг/сутки) в течение 2–3 лет для прохождения полного курса гормональной терапии длительностью 5 лет. Дальнейшее наблюдение с медианой 52 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения приблизительно 30 месяцев и медианой продолжительности дальнейшего наблюдения приблизительно 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков (ОР) 0,76; p = 0,00015). Более положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевидным независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего прохождения курса химиотерапии. Применение экземестана также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (ОР 0,57; p = 0,04158). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости (ОВ) наблюдалась при применении экземестана (222 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исходов) с ОР 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07362), что составляло снижение риска летального исхода на 15 % в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23 % (ОР для общей выживаемости – 0,77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при корректировке предварительно заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего прохождения курса химиотерапии, применения гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов). Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяцев Таблица 1 Конечная точка Популяция Экземестан События/N (%) Тамоксифен События/N (%) Отношение рисков (95 % ДИ) p-значение* Выживаемость без признаков заболевания a Все пациенты 354/2352 (15,1 %) 453/2372 (19,1 %) 0,76 (0,67–0,88) 0,00015 ЭР+ пациенты 289/2023 (14,3 %) 370/2021 (18,3 %) 0,75 (0,65–0,88) 0,00030 Контралатеральный рак молочной железы Все пациенты 20/2352 (0,9 %) 35/2372 (1,5 %) 0,57 (0,33–0,99) 0,04158 ЭР+ пациенты 18/2023 (0,9 %) 33/2021 (1,6 %) 0,54 (0,30–0,95) 0,03048 Выживаемость без рака молочной железы б Все пациенты 289/2352 (12,3 %) 373/2372 (15,7 %) 0,76 (0,65–0,89) 0,00041 ЭР+ пациенты 232/2023 (11,5 %) 305/2021 (15,1 %) 0,73 (0,62–0,87) 0,00038 Выживаемость без системных рецидивов в Все пациенты 248/2352 (10,5 %) 297/2372 (12,5 %) 0,83 (0,70–0,98) 0,02621 ЭР+ пациенты 194/2023 (9,6 %) 242/2021 (12,0 %) 0,78 (0,65–0,95) 0,01123 Общая выживаемость г Все пациенты 222/2352 (9,4 %) 262/2372 (11,0 %) 0,85 (0,71–1,02) 0,07362 ЭР+ пациенты 178/2023 (8,8 %) 211/2021 (10,4 %) 0,84 (0,68–1,02) 0,07569 * Логарифмический ранговый критерий; ЭР+ пациенты = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы. a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода по любой причине. б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы. в Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы. г Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по любой причине. По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,83 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04250), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 17 %. Результаты дополнительного исследования состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, применявших экземестан после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей (МПК). В общем исследовании частота переломов, произошедших после начала лечения, которая оценивалась в течение периода лечения длительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, применявших экземестан, по сравнению с группой применения тамоксифена (4,5 % и 3,3 % соответственно, p = 0,038). Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния эндометрия в рамках межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33 % у пациентов, применявших экземестан, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, применявших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное на начале применения исследуемого препарата, вернулось к норме (< 5 мм) у 54 % пациентов, применявших экземестан. Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения приблизительно 30 месяцев и медианой продолжительности дальнейшего наблюдения приблизительно 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан значительно снижал риск рецидива рака молочной железы – на 16 % по сравнению с тамоксифеном (ОР 0,84; p = 0,002). В целом большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была выявлена в нескольких подгруппах с маленькой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предшествующим прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, иным предшествующим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предшествующей гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена. Кроме того, экземестан также значимо удлинял выживаемость без рака молочной железы (ОР 0,82; p = 0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (ОР 0,85; p = 0,02425). Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым в течение данного периода наблюдения в исследовании (ОР 0,74; p = 0,12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (373 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) (ОР 0,89; p = 0,08972), что составляло снижение риска летального исхода на 11 % в пользу экземестана. При корректировке предварительно заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего прохождения курса химиотерапии, применения гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов) статистически значимое снижение риска летального исхода на 18 % (ОР для общей выживаемости – 0,82; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0082) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования. По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04262), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 14 %. Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение экземестана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 2–3 лет привело к увеличению потери костной массы во время этого лечения (средний % изменения МПК по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения длительностью 24 месяцев изменение значения МПК по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное уменьшение значения МПК в группе тамоксифена было немного большим для всех участков (средний % изменения МПК через 24 месяцев по сравнению со значением на исходном уровне: -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении экземестана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и дальнейшего наблюдения, было значительно большим в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3 %) по сравнению с 122 (5,2 %); p = 0,004), но не было выявлено различия в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза. Заключительное дальнейшее наблюдение продолжительностью 119 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана (IES) После терапии с медианой продолжительности приблизительно 30 месяцев и дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности приблизительно 119 месяцев результаты показали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Анализ показал, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 14 % по сравнению с тамоксифеном (ОР 0,86; p = 0,00393). Польза экземестана по сравнению с тамоксифеном относительно ВБЗ была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующей химиотерапии. Экземестан также значимо удлинял выживаемость без рака молочной железы (ОР 0,83; p < 0,00152) и выживаемость без системных рецидивов (ОР 0,86; p = 0,02213). Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, однако эффект уже не был статистически значимым (ОР 0,75; p = 0,10707). В общей популяции исследования ОВ статистически не различалась в двух группах: 467 летальных исходов (19,9 %) в группе экземестана и 510 летальных исходов (21,5 %) в группе тамоксифена (ОР 0,91; p = 0,15737, не скорректировано для множественного сравнения). Для подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков относительно общей выживаемости составило 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07881) в группе экземестана по сравнению с группой тамоксифена. В общей популяции исследования наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти на 14 % (отношение рисков относительно ОВ 0,86; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0257) при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном после корректировки по предварительно определенным прогностическим факторам (то есть пробе на эстрогеновые рецепторы, статусу лимфатических узлов, предшествующему прохождению курса химиотерапии, применению гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов). У пациентов, получавших экземестан, наблюдалась меньшая частота первичных случаев других (не молочной железы) видов рака по сравнению с пациентами, получавшими только тамоксифен (9,9 % по сравнению с 12,4 %). В основном исследовании, в котором медиана продолжительности наблюдения для всех участников составила 119 месяцев (0–163,94), а медиана продолжительности лечения экземестаном составила 30 месяцев (0–40,41), переломы костей были зарегистрированы у 169 (7,3 %) пациентов в группе экземестана по сравнению с 122 (5,2 %) пациентами в группе тамоксифена (p = 0,004). Результаты эффективности из IES у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях (ITT) Таблица 2 Показатель Число событий Отношение рисков Экземестан Тамоксифен Отношение рисков p-значение Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 34,5 месяца Выживаемость без признаков заболевания a 213 306 0,69 (95 % ДИ: 0,58–0,82) 0,00003 Выживаемость без рака молочной железы б 171 262 0,65 (95 % ДИ: 0,54–0,79) <0,00001 Контралатеральный рак молочной железы 8 25 0,32 (95 % ДИ: 0,15–0,72) 0,00340 Выживаемость без системных рецидивов в 142 204 0,70 (95 % ДИ: 0,56–0,86) 0,00083 Общая выживаемость г 116 137 0,86 (95 % ДИ: 0,67–1,10) 0,22962 Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 52 месяца Выживаемость без признаков заболевания a 354 453 0,77 (95 % ДИ: 0,67–0,88) 0,00015 Выживаемость без рака молочной железы б 289 373 0,76 (95 % ДИ: 0,65–0,89) 0,00041 Контралатеральный рак молочной железы 20 35 0,57 (95 % ДИ: 0,33–0,99) 0,04158 Выживаемость без системных рецидивов в 248 297 0,83 (95 % ДИ: 0,70–0,98) 0,02621 Общая выживаемость г 222 262 0,85 (95 % ДИ: 0,71–1,02) 0,07362 Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 87 месяцев Выживаемость без признаков заболевания a 552 641 0,84 (95 % ДИ: 0,75–0,94) 0,002 Выживаемость без рака молочной железы б 434 513 0,82 (95 % ДИ: 0,72–0,94) 0,00263 Контралатеральный рак молочной железы 43 58 0,74 (95 % ДИ: 0,50–1,10) 0,12983 Выживаемость без системных рецидивов в 353 409 0,85 (95 % ДИ: 0,74–0,98) 0,02425 Общая выживаемость г 373 420 0,89 (95 % ДИ: 0,77–1,02) 0,08972 Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 119 месяцев Выживаемость без признаков заболевания a 672 761 0,86 (95 % ДИ: 0,77–0,95) 0,00393 Выживаемость без рака молочной железы б 517 608 0,83 (95 % ДИ: 0,74–0,93) 0,00152 Контралатеральный рак молочной железы 57 75 0,75 (95 % ДИ: 0,53–1,06) 0,10707 Выживаемость без системных рецидивов в 411 472 0,86 (95 % ДИ: 0,75–0,98) 0,02213 Общая выживаемость г 467 510 0,91 (95 % ДИ: 0,81–1,04) 0,15737 ДИ – доверительный интервал; IES – межгрупповое исследование экземестана; ITT – популяция всех пациентов, рандомизированных для получения лечения. a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти по любой причине. б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти от рака молочной железы. в Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или смерти от рака молочной железы. г Общая выживаемость определяется как наступление смерти по любой причине. Лечение распространенного рака молочной железы В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применение экземестана в суточной дозе 25 мг продемонстрировано статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартной гормональной терапией с применением мегестрола ацетата у женщин с распространенным раком молочной железы в период постменопаузы, прогрессировавшим после или во время лечения тамоксифеном, который применяли в качестве адъювантной терапии или терапии первой линии распространенного рака. Фармакокинетика Абсорбция После перорального приема экземестан быстро абсорбируется. Доля дозы, поглощаемой из желудочно-кишечного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность у человека не определена, хотя ожидается, что распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составлял 5 %. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 часа и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40 %. Распределение Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность составляет приблизительно 20000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной, конечный период полувыведения препарата составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90 % и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не кумулируется непредсказуемым образом после применения повторных доз. Выведение Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) с помощью изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет приблизительно 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность. По отношению к ингибированию ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемое с мочой, составляет 1 % дозы. Одинаковое количество (40 %) экземестана, меченного изотопом 14 C, выделялось с мочой и калом в течение недели. Специальные группы Возраст Существенной корреляции между системной экспозицией экземестана и возрастом пациентов не наблюдалось. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с поражением почек тяжелой степени (CL cr < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Учитывая профиль безопасности экземестана, коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раз выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Учитывая профиль безопасности экземестана, коррекция дозы не требуется. Клинические характеристики Показания Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы. Противопоказания Гиперчувствительность к активному ингредиенту препарата или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальном периоде, женщинам в период беременности или кормления грудью. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Результаты исследований in vitro показали, что данный препарат метаболизируется под воздействием цитохрома Р450 (CYP3А4) и альдокеторедуктаз (см. раздел «Фармакокинетика») и не ингибирует ни один из основных CYP-изоферментов. Во время клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику экземестана. В исследовании взаимодействия с рифампицином, мощным индуктором CYP450, при суточной дозе 600 мг и разовой дозе экземестана, составляющей 25 мг, значение AUC экземестана уменьшилось на 54 %, а С max – на 41 %. Поскольку клиническая значимость данного взаимодействия не изучена, одновременное применение таких лекарственных средств, как рифампицин, противосудорожные средства (например, фенитоин и карбамазепин), и фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный, которые, как известно, индуцируют CYP3А4, может снижать эффективность экземестана. Экземестан следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения экземестана с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует. Экземестан не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении их фармакологическое действие нивелируется. Особенности применения Экземестан не следует назначать женщинам с пременопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Экземестан необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек. Экземестан является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов; наблюдалось уменьшение МПК и увеличение частоты переломов после применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск его возникновения, следует оценить МПК на исходном уровне, основываясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. МПК у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке. Хотя нет достаточных данных о влиянии терапии при лечении потери МПК, вызванной экземестаном, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, применяющих экземестан, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов группы риска. До начала лечения ингибиторами ароматазы следует провести обычную оценку уровня 25-гидрокси-метаболитов витамина D, поскольку у женщин с раком молочной железы ранних стадий часто возникает тяжелый дефицит витамина D. Женщины с дефицитом витамина D должны получать его дополнительно. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность. Клинические данные о применении экземестана беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому экземестан противопоказан для применения беременным женщинам. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Экземестан не следует применять женщинам в период кормления грудью. Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста Врач должен обсудить необходимость соответствующей контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, находящимися в перименопаузальном периоде или недавно перешедшими в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не будет полностью установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Экземестан оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Во время применения экземестана сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. Пациентам следует сообщить, что в случае возникновения этих симптомов возможно нарушение их физических и/или психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами. Способ применения и дозы Взрослые и пациенты пожилого возраста Экземестан рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды. У пациентов с раком молочной железы ранних стадий лечение экземестаном необходимо продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии экземестаном после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли. У пациентов с распространенным раком молочной железы лечение экземестаном следует продолжать, пока прогрессирование опухоли очевидно. Пациентам с недостаточностью функции печени или почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Дети Препарат не рекомендуется для применения детям. Передозировка Проводились клинические исследования применения экземестана в разовой дозе до 800 мг здоровым добровольцам женского пола и в дозе до 600 мг в сутки женщинам в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы. Данные исследования свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза экземестана, которая может вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальность регистрировалась после введения однократной пероральной дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендованной человеческой дозы в мг/м 2. Специфических антидотов при передозировке не существует, следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, в том числе частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательный надзор за пациентами. Побочные реакции Экземестан в целом хорошо переносился во всех клинических исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг/сутки. Побочные реакции обычно были слабой или умеренной степени тяжести. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 7,4 % у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, получавших адъювантную терапию экземестаном после стартовой адъювантной терапии тамоксифеном. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %). Частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 2,8 % в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как приливы (14 %) и тошнота (12 %). Большинство побочных реакций может быть объяснено нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы). Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата, приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частотой. Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения ** ; часто – тромбоцитопения ** ; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов ** . Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность. Метаболические и алиментарные расстройства: часто – анорексия. Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сомноленция. Со стороны сосудов: очень часто – приливы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит † , холестатический гепатит † . Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – повышенное потоотделение; часто – алопеция, высыпания, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез † . Со стороны опорно-двигательного аппарата и костей: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль * ; часто – перелом, остеопороз. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферический отек, астения. * Включает артралгию, реже – боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов. ** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20 % пациентов, получавших экземестан, в том числе у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Однако средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов с течением времени значительно не менялись и соответствующего повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий. † Частота, рассчитанная по правилу 3/X. В таблице 3 приведены показатели частоты предварительно определенных побочных реакций и заболеваний в межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом и в течение периода до 30 дней после ее завершения. Таблица 3 Побочные реакции и заболевания Экземестан (N = 2249) Тамоксифен (N = 2279) Приливы 491 (21,8 %) 457 (20,1 %) Повышенная утомляемость 367 (16,3 %) 344 (15,1 %) Головная боль 305 (13,6 %) 255 (11,2 %) Бессонница 290 (12,9 %) 204 (9,0 %) Повышенное потоотделение 270 (12,0 %) 242 (10,6 %) Гинекологические заболевания 235 (10,5 %) 340 (14,9 %) Головокружение 224 (10,0 %) 200 (8,8 %) Тошнота 200 (8,9 %) 208 (9,1 %) Остеопороз 116 (5,2 %) 66 (2,9 %) Вагинальное кровотечение 90 (4,0 %) 121 (5,3 %) Другой первичный рак 84 (3,6 %) 125 (5,3 %) Рвота 50 (2,2 %) 54 (2,4 %) Нарушения зрения 45 (2,0 %) 53 (2,3 %) Тромбоэмболия 16 (0,7 %) 42 (1,8 %) Остеопорозный перелом 14 (0,6 %) 12 (0,5 %) Инфаркт миокарда 13 (0,6 %) 4 (0,2 %) В межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5 % и 4,2 % соответственно. Никаких значимых различий для каких-либо отдельных сердечно-сосудистых явлений, в том числе артериальной гипертензии (9,9 % по сравнению с 8,4 %), инфаркта миокарда (0,6 % по сравнению с 0,2 %) и сердечной недостаточности (1,1 % по сравнению с 0,7 %), не наблюдалось. В межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7 % по сравнению с 2,1 %). В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы ранних стадий в группе низкого риска, получавших лечение экземестаном (N = 73) или плацебо (N = 73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось со снижением уровня холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7–9 % по сравнению с повышением на 1 % в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровня аполипопротеина A1 на 5–6 % в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2 % в группе плацебо. Влияние на все прочие проанализированные параметры липидов (уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) было аналогичным в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7 % по сравнению с < 0,1 %). Большинство пациентов, применявших экземестан и имевших язву желудка, также одновременно применяли и/или применяли ранее нестероидные противовоспалительные препараты. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 30 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту. Производитель Юджиа Фарма Спешиалитиз Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамирпет Мандал, Medchal –Malkajgiri, Дистрикт Medchal, Телангана 500101 – Индия.