Екземарин 25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭКЗЕМАРИН (EXEMARIN)

действующее вещество: эксеместан ; 1 таблетка содержит эксеместана 25 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), повидон (тип А), кроспович��он (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат (Е 470); оболочка Advantia Prime White 190100BA01: гипромеллоза (Е 464), макрогол 400, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «25» с одной стороны и гладкие с другой.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02B G06.

Эксеместан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по своей структуре с природным веществом андростендионом. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе эксеместан достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение ( > 90 %) достигается при применении дозы 10 − 25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98 %. Эксеместан не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Небольшая андрогенная активность, вероятно, связанная с 17-гидропроизводным, наблюдалась в основном при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований длительного ежедневного применения эксеместан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после теста АКТГ (адренокортикотропный гормон); тем самым была продемонстрирована селективность в отношении других ферментов, участвующих в стероидном обмене. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное, независимое от дозы повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, ожидаем для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также и у женщин в постменопаузе). Клиническая эффективность и безопасность. Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий. Сообщалось, что в исследовании (IES – Межгрупповое исследование эксеместана), проводившемся с участием женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы, пациентки, у которых не наблюдалось рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения эксеместана (25 мг/сутки) или тамоксифена (20 или 30 мг/сутки) в течение 2–3 лет для прохождения полного курса гормональной терапии продолжительностью 5 лет. Последующее наблюдение с медианой 52 месяцев в Межгрупповом исследовании эксеместана. Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение эксеместаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков – 0,76; p=0,00015). Более позитивный эффект применения эксеместана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевиден независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего прохождения курса химиотерапии. Применение эксеместана также значимо снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (отношение рисков – 0,57; p=0,04158). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении эксеместана (222 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исходов) с отношением рисков 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p=0,07362), что составило снижение риска летального исхода на 15 % в пользу эксеместана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p=0,0069) наблюдалось при применении эксеместана по сравнению с тамоксифеном при корректировке предварительно заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего прохождения курса химиотерапии, применения гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов). Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяцев Конечная точка Популяция Эксеместан События/N (%) Тамоксифен События/N (%) Отношение рисков (95 % ДИ) p-значение* Выживаемость без признаков заболевания a Все пациенты 354/2352 (15,1 %) 453/2372 (19,1 %) 0,76 (0,67–0,88) 0,00015 ЭР+ пациенты 289/2023 (14,3 %) 370/2021 (18,3 %) 0,75 (0,65–0,88) 0,00030 Контралатеральный рак молочной железы Все пациенты 20/2352 (0,9 %) 35/2372 (1,5 %) 0,57 (0,33–0,99) 0,04158 ЭР+ пациенты 18/2023 (0,9 %) 33/2021 (1,6 %) 0,54 (0,30–0,95) 0,03048 Выживаемость без рака молочной железы б Все пациенты 289/2352 (12,3 %) 373/2372 (15,7 %) 0,76 (0,65–0,89) 0,00041 ЭР+ пациенты 232/2023 (11,5 %) 305/2021 (15,1 %) 0,73 (0,62–0,87) 0,00038 Выживаемость без системных рецидивов в Все пациенты 248/2352 (10,5 %) 297/2372 (12,5 %) 0,83 (0,70–0,98) 0,02621 ЭР+ пациенты 194/2023 (9,6 %) 242/2021 (12,0 %) 0,78 (0,65–0,95) 0,01123 Общая выживаемость г Все пациенты 222/2352 (9,4 %) 262/2372 (11,0 %) 0,85 (0,71–1,02) 0,07362 ЭР+ пациенты 178/2023 (8,8 %) 211/2021 (10,4 %) 0,84 (0,68–1,02) 0,07569 * Логарифмический ранговый критерий; ЭР+ пациенты = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы. a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода любой причинной обусловленности. б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы. в Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы. г Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по любой причине. По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,83 (логарифмический ранговый критерий: p=0,04250), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 17 %. Результаты дополнительного исследования по изучению состояния костной ткани в рамках Межгруппового исследования эксеместана показали, что у женщин, применявших эксеместан после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В общем исследовании частота переломов, произошедших после начала лечения, оцениваемая в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, применявших эксеместан, по сравнению с тамоксифеном (4,5 % и 3,3 % соответственно, p=0,038). Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния эндометрия в рамках Межгруппового исследования эксеместана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33 % у пациентов, применявших эксеместан, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, применявших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное на начальном этапе применения исследуемого препарата, вернулось к норме (< 5 мм) у 54 % пациентов, применявших эксеместан. Последующее наблюдение с медианой 87 месяцев в Межгрупповом исследовании эксеместана. Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение эксеместаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования эксеместан значимо снижал риск рецидива рака молочной железы на 16 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0,84; p=0,002). В целом большая польза от применения эксеместана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была выявлена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу эксеместана у пациентов с более чем 9 позитивными узлами или предшествующим прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан+метотрексат+5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, иным предшествующим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предшествующей гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена. Кроме того, эксеместан также значимо удлинял выживаемость без рака молочной железы (отношение рисков – 0,82; p=0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (отношение рисков – 0,85; p=0,02425). Эксеместан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым в течение этого периода наблюдения в исследовании (отношение рисков – 0,74; p=0,12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении эксеместана (373 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с отношением рисков – 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p=0,08972), что составило снижение риска летального исхода на 11 % в пользу эксеместана. При корректировке предварительно заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего прохождения курса химиотерапии, применения гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов) статистически значимое снижение риска летального исхода на 18 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,82; тест хи-квадрат (тест Вальда): p=0,0082) наблюдалось при применении эксеместана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования. По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговый критерий: p=0,04262), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 14 %. Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение эксеместана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 2–3 лет привело к увеличению потери костной массы во время этого лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МПК) по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении эксеместана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяцы изменение значения МПК по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное снижение значения МПК в группе тамоксифена было немного большим для всех участков (средний % изменения МПК через 24 месяцы по сравнению со значением на исходном уровне: -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении эксеместана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и последующего наблюдения, было значительно большим в группе лечения эксеместаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3 %) по сравнению с 122 (5,2 %); p = 0,004), но не было выявлено различий в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза. Окончательное наблюдение с медианой 119 месяцев в Межгрупповом исследовании эксеместана. После медианы продолжительности терапии около 30 месяцев и медианы наблюдения около 119 месяцев результаты показали, что последовательное лечение эксеместаном после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением ДФС по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Анализ показал, что за наблюдаемый период исследования эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 14 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0,86, р = 0,00393). Преимущество эксеместана над тамоксифеном по ДФС было очевидным независимо от статуса узлов или предшествующей химиотерапии. Эксеместан также значимо удлинял безрецидивную выживаемость при раке молочной железы (отношение рисков 0,83, р<0,00152) и долгосрочную безрецидивную выживаемость (отношение рисков 0,86, р=0,02213). Эксеместан также снижал риск развития контралатерального рака молочной железы, но этот эффект уже не был статистически значимым (отношение рисков 0,75, р=0,10707). Во всей исследуемой популяции общая выживаемость статистически не различалась между двумя группами: 467 смертей (19,9%) в группе эксеместана и 510 смертей (21,5%) в группе тамоксифена (отношение рисков 0,91, р = 0,15737, не скорректировано на множественное тестирование). Для подгруппы пациентов с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов нескорректированное общее отношение рисков выживаемости составило 0,89 (лог-ранг тест: р = 0,07881) в группе эксеместана по сравнению с группой тамоксифена. Во всей исследуемой популяции наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти на 14% (отношение рисков для ОС 0,86; критерий хи-квадрат Вальда: p = 0,0257) при применении эксеместана по сравнению с тамоксифеном при поправке на предварительно определенные прогностические факторы (то есть, статус ER, узловой статус, предшествующая химиотерапия, применение ЗГТ и применение бисфосфонатов). У пациенток, получавших эксеместан, наблюдалась более низкая частота других вторых (не молочной железы) первичных раков по сравнению с пациентками, получавшими только тамоксифен (9,9 % против 12,4 %). В основном исследовании, имевшем медиану наблюдения у всех участников 119 месяцев (0 - 163,94) и медиану продолжительности лечения эксеместаном 30 месяцев (0 - 40,41), о частоте переломов костей сообщалось у 169 (7,3%) пациентов в группе эксеместана по сравнению с 122 (5,2%) пациентами в группе тамоксифена (р=0,004). Результаты эффективности МДЕ у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы (ITT) Кол-во событий Коэффициент опасности Эксеместан Тамоксифен Коэффициент опасности p-значение 30-месячное медианное лечение и 34,5-месячное медианное наблюдение Выживаемость без болезней a 213 306 0,69 (95% ДИ: 0,58-0,82) 0.00003 Выживаемость без рака молочной железы б 171 262 0,65 (95% ДИ: 0,54-0,79) <0.00001 Контралатеральный рак молочной железы 8 25 0,32 (95% ДИ: 0,15-0,72) 0.00340 Выживаемость без отдаленных рецидивов в 142 204 0,70 (95% ДИ: 0,56-0,86) 0.00083 Общая выживаемость d 116 137 0,86 (95% ДИ: 0,67-1,10) 0.22962 30-месячное медианное лечение и 52-месячное среднее наблюдение Выживаемость без болезней a 354 453 0,77 (95% ДИ: 0,67-0,88) 0.00015 Выживаемость без рака молочной железы б 289 373 0,76 (95% ДИ: 0,65-0,89) 0.00041 Контралатеральный рак молочной железы 20 35 0,57 (95% ДИ: 0,33-0,99) 0.04158 Выживаемость без отдаленных рецидивов в 248 297 0,83 (95% ДИ: 0,70-0,98) 0.02621 Общая выживаемость г 222 262 0,85 (95% ДИ: 0,71-1,02) 0.07362 30-месячное медианное лечение и 87-месячное среднее наблюдение Выживаемость без болезней a 552 641 0,84 (95% ДИ: 0,75-0,94) 0.002 Выживаемость без рака молочной железы б 434 513 0,82 (95% ДИ: 0,72-0,94) 0.00263 Контралатеральный рак молочной железы 43 58 0,74 (95% ДИ: 0,50-1,10) 0.12983 Выживаемость без отдаленных рецидивов в 353 409 0,85 ((95% ДИ: 0,74-0,98) 0.02425 Общая выживаемость г 373 420 0,89 (95% ДИ: 0,77-1,02) 0.08972 30-месячное медианное лечение и 119-месячное среднее наблюдение Выживаемость без болезней a 672 761 0,86 (95% ДИ: 0,77-0,95) 0.00393 Выживаемость без рака молочной железы б 517 608 0,83 (95% ДИ: 0,74-0,93) 0.00152 Контралатеральный рак молочной железы 57 75 0,75 (95% ДИ: 0,53-1,06) 0.10707 Выживаемость без отдаленных рецидивов в 411 472 0,86 (95% ДИ: 0,75-0,98) 0.02213 Общая выживаемость г 467 510 0,91 (95% ДИ: 0,81-1,04) 0.15737 ДИ - доверительный интервал ; МДЕ - межгрупповое исследование эксеместана ; ITT - намерение лечить . a Выживаемость без заболевания определяется как первое появление местного или отдаленного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти от любой причины. б Выживаемость без рецидива рака молочной железы определяется как первый случай местного или отдаленного рецидива, рака контралатеральной молочной железы или смерти от рака молочной железы. в Отдаленная выживаемость без рецидива определяется как первый случай отдаленного рецидива или смерти от рака молочной железы. г Общая выживаемость определяется как случай смерти от любой причины. Лечение распространенного рака молочной железы. В ходе исследования применение эксеместана в суточной дозе 25 мг продемонстрировало статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартным гормональным лечением с применением мегестрола ацетата у женщин с распространенным раком молочной железы в период постменопаузы, прогрессировавшим после или во время лечения тамоксифеном в качестве адъювантной терапии или как терапия первой линии распространенного рака.

Абсорбция . После перорального приема таблеток препарата эксеместан быстро абсорбируется. Часть дозы, поглощаемая из желудочно-кишечного тракта, высокая. Абсолютная биологическая доступность у человека не определена, хотя ожидается, что распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составлял 5 %. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 часа и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40 %. Распределение . Объем распределения эксеместана без коррекции на пероральную биодоступность составляет приблизительно 20000 л. Фармакокинетика эксеместана является линейной, конечный период полувыведения препарата составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90 % и не зависит от концентрации. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Эксеместан не аккумулируется непредсказуемым образом при применении повторных доз. Метаболизм и экскреция . Эксеместан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) с помощью изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс эксеместана составляет приблизительно 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность. По отношению к ингибированию ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемое с мочой, составляет 1 % дозы. Одинаковое количество (40 %) эксеместана, меченного изотопом 14 C, выделялось с мочой и калом в течение недели. Специальные группы Возраст . Никакой существенной корреляции между системным выделением эксеместана и возрастом не наблюдалось. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с поражением почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции эксеместана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая профиль безопасности эксеместана, коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции эксеместана в 2 – 3 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая профиль безопасности эксеместана, коррекция дозы не требуется. Клинические характеристики.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2-3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Экземарин противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к активному ингредиенту препарата или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальном периоде, женщинам в период беременности или кормления грудью.

Результаты исследований in vitro показали, что данный препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику эксеместана. При изучении взаимодействия рифампицина, мощного индуктора CYP450, в дозе 600 мг в сутки и эксеместана в однократной дозе 25 мг площадь под кривой «концентрация-время» эксеместана уменьшалась на 54 % и максимальная концентрация – на 41 %. Поскольку клиническое значение этого эффекта не исследовали, одновременное применение препаратов, таких как рифампицин, противосудорожные средства (например, фенитоин и карбамазепин), и фитопрепаратов, содержащих зверобой, являющийся индуктором CYP3A4, может уменьшить эффективность эксеместана. Экземарин следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения препарата Экземарин с другими противоопухолевыми препаратами отсутствует. Эксеместан не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении они оказывают негативное фармакологическое действие.

До начала лечения ингибиторами ароматазы необходимо проводить оценку уровней 25-гидрокси витамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D необходимо получать дополнительно витамин D. Учитывая механизм действия, Экземарин не следует назначать женщинам с пременопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Учитывая, что Экземарин является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов, наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов после применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или с риском его возникновения, следует оценить минеральную плотность костей на исходном уровне, базируясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральную плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке. Хотя нет достаточных данных о влиянии терапии на потерю минеральной плотности костей, вызванную препаратом Экземарин, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, применяющих данный препарат, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов в группе риска. Экземарин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печени или почек.

Беременность. Клинические данные о применении эксеместана беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Экземарин противопоказан для применения беременным женщинам. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эксеместан в грудное молоко. Препарат Экземарин не следует применять женщинам в период кормления грудью. Женщины в перименопаузальном периоде или способные к деторождению. Врач должен обсудить необходимость в соответствующей контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, находящимися в перименопаузальном или недавно перешедшими в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не будет полностью установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эксеместан оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Во время применения препарата сообщали о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. В случае возникновения этих явлений пациентов необходимо предупредить о том, что их физические и/или психические способности, необходимые для управления автотранспортом или работы с другими механизмами, могут ухудшаться.

Взрослые и пациентки пожилого возраста. Экземарин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды. Для пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях лечение Экземарином необходимо продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии Экземарином после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли. У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение Экземарином следует продолжать, пока прогрессирование опухоли очевидно. Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекция дозы не требуется.

Препарат не рекомендуется для применения детям.

Были проведены клинические исследования применения эксеместана в разовой дозе до 800 мг здоровым добровольцам женского пола и в дозе до 600 мг в сутки женщинам в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы; данные исследования свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза препарата Экземарин, которая может вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальность регистрировалась после введения однократной пероральной дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендованной человеческой дозе в мг/м 2. Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, в том числе частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Экземарин в целом хорошо переносился во всех исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг/сутки; нежелательные явления обычно были от слабой до умеренной степени тяжести. Частота прекращений лечения из-за нежелательных явлений составила 7,4 % у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, получавших адъювантную терапию препаратом Экземарин после стартовой адъювантной терапии тамоксифеном. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %). Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 2,8 % в общей популяции больных распространенным раком молочной железы. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы (14 %) и тошнота (12 %). Большинство нежелательных явлений может быть объяснено нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы). Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата, приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частотой. Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения ** ; часто – тромбоцитопения ** ; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов ** . Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность. Метаболические расстройства: часто – анорексия. Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сомноленция. Со стороны сосудов: очень часто – приливы. Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит † , холестатический гепатит † . Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – повышенное потоотделение; часто – алопеция, высыпания, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез † . Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль * ; часто – перелом, остеопороз. Общие расстройства: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферический отек, астения. * Включает артралгию и реже боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов. ** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20 % пациентов, получавших эксеместан, в том числе у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Тем не менее, средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов со временем значительно не менялись и соответствующего повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий. † Частота, рассчитанная по правилу 3/X. В таблице ниже приведены показатели частоты предварительно определенных побочных реакций и заболеваний в Межгрупповом исследовании эксеместана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом, и в течение периода до 30 дней после ее завершения. Побочные реакции и заболевания Эксеместан (N=2249) Тамоксифен (N=2279) Приливы 491 (21,8 %) 457 (20,1 %) Повышенная утомляемость 367 (16,3 %) 344 (15,1 %) Головная боль 305 (13,6 %) 255 (11,2 %) Бессонница 290 (12,9 %) 204 (9,0 %) Повышенное потоотделение 270 (12,0 %) 242 (10,6 %) Гинекологические заболевания 235 (10,5 %) 340 (14,9 %) Головокружение 224 (10,0 %) 200 (8,8 %) Тошнота 200 (8,9 %) 208 (9,1 %) Остеопороз 116 (5,2 %) 66 (2,9 %) Вагинальное кровотечение 90 (4,0 %) 121 (5,3 %) Другой первичный рак 84 (3,6 %) 125 (5,3 %) Рвота 50 (2,2 %) 54 (2,4 %) Нарушения зрения 45 (2,0 %) 53 (2,3 %) Тромбоэмболия 16 (0,7 %) 42 (1,8 %) Остеопоротический перелом 14 (0,6 %) 12 (0,5 %) Инфаркт миокарда 13 (0,6 %) 4 (0,2 %) В Межгрупповом исследовании эксеместана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения эксеместаном и тамоксифеном составила 4,5 % и 4,2 % соответственно. Никаких значимых различий для каких-либо отдельных сердечно-сосудистых явлений, в том числе артериальной гипертензии (9,9 % по сравнению с 8,4 %), инфаркта миокарда (0,6 % по сравнению с 0,2 %) и сердечной недостаточности (1,1 % по сравнению с 0,7 %), не наблюдалось. В Межгрупповом исследовании эксеместана применение эксеместана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7 % по сравнению с 2,1 %). В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании среди женщин в период постменопаузы с раком молочной железы ранних стадий в группе низкого риска, получавших лечение эксеместаном (N=73) или плацебо (N=73) в течение 24 месяцев, применение эксеместана ассоциировалось со снижением уровней холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7–9 % по сравнению с повышением на 1 % в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней аполипопротеина A1 на 5–6 % в группе лечения эксеместаном по сравнению со снижением на 0–2 % в группе плацебо. Влияние на все прочие проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) было аналогичным в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В Межгрупповом исследовании эксеместана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения эксеместаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7 % по сравнению с < 0,1 %). Большинство пациентов, применявших эксеместан и имевших язву желудка, также одновременно применяли и/или применяли ранее нестероидные противовоспалительные препараты. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным мероприятием. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги. По 3 блистеров в пачке из картона.

По рецепту.

ЭйГен Фарма Лимитед.

Вестсайд Бизнес Парк, Олд Килмеаден Роуд, Уотерфорд, Ирландия. В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02660, г. Киев, Бровары проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронная почта PV-Ukraine@zentiva.com.