Екворал 100 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эквораль ® (Equoral ®)

действующее вещество: циклоспорин; 1 капсула содержит циклоспорина 25 мг или 50 мг, или 100 мг; вспомогательные вещества: этанол безводный, макроголгликерил гидроксистеарат, полиглицерол (3) моноолеат, полиглицерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, глицерин (85 %), глицин, раствор сорбита некристаллизующийся (Е 420), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) – для капсул по 25 мг и 50 мг, железа оксид коричневый (Е 172) – для капсул по 100 мг.

Мягкие капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы 25 мг: мягкие желатиновые капсулы жёлтого цвета (Oval 5), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «25 mg»; капсулы 50 мг: мягкие желатиновые капсулы (Oblong 11) цвета охры, содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «50 mg»; капсулы 100 мг: мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета (Oblong 20), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «100 mg».

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A D01.

Циклоспорин (известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает период жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет к аллотрансплантату, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, вызванный адъювантом Фрейнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G 0 или G 1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты. Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предотвращения и лечения отторжения и БТПХ. Циклоспорин применялся как у ВГС-позитивных, так и у ВГС-негативных реципиентов трансплантатов печени. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые. Циклоспорин продемонстрировал эффективность при стероидозависимом нефротическом синдроме у детей.

Абсорбция После перорального приёма максимальная концентрация циклоспорина в крови (C max ) наблюдается через 1–2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина составляет 20–50 %. При применении циклоспорина в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров наблюдали снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и C max на 13 % и 33 % соответственно. Соотношение между назначенной дозой и экспозицией циклоспорина имеет линейный характер в пределах терапевтической дозы. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность показателей AUC и C max составляет примерно 10–20 %. Раствор циклоспорина и мягкие капсулы препарата являются биоэквивалентными. Применение Экворала ® приводит к повышению C max на 59 %, биодоступности – примерно на 29 % по сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина. Имеющиеся данные указывают, что при переходе с оригинальной лекарственной формы циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул на приём Экворала ® , мягких желатиновых капсул, концентрации циклоспорина в крови сопоставимы и соответствуют желаемому терапевтическому диапазону. Применение Экворала ® повышает дозовую линейность экспозиции циклоспорина (AUC B ). Это обеспечивает более стабильный профиль абсорбции с меньшей зависимостью от одновременного приёма пищи или циркадных ритмов по сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина. Распределение Циклоспорин распределяется преимущественно за пределами кровеносного русла со средним объёмом распределения 3,5 л/кг. В крови примерно 33–47 % препарата выявляют в плазме, 4–9 % – в лимфоцитах, 5–12 % – в гранулоцитах и 41–58 % – в эритроцитах. В плазме около 90 % циклоспорина связывается с белками плазмы крови, прежде всего с липопротеинами. Биотрансформация Циклоспорин метаболизируется с образованием примерно 15 метаболитов. Метаболизм циклоспорина происходит преимущественно в печени через систему цитохромов P450 3A4 (CYP3A4), основной путь метаболизма включает моно- и дигидроксилирование, а также N-деметилирование. Все известные метаболиты содержат интактную пептидную структуру предыдущего соединения, некоторые метаболиты демонстрируют незначительную иммуносупрессивную активность, которая составляет до 1/10 от исходного вещества. Выведение Циклоспорин выводится преимущественно с желчью. Небольшое количество циклоспорина при пероральном приёме выводится с мочой (6 % дозы), лишь 0,1 % выводится с мочой в неизменённом виде. Существуют значительные расхождения в данных о конечном периоде полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевого контингента популяции. Конечный период полувыведения варьирует в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени. Конечный период полувыведения у пациента с трансплантированными почками составляет примерно 11 часов с диапазоном значений 4–25 часов. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек Сообщалось, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составлял примерно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1 % принятой дозы. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться двух- или трёхкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. Сообщалось, что у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени и подтверждённым биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значения варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4–11 часами у здоровых добровольцев. Дети Данные фармакокинетики циклоспорина при применении детям очень ограничены. Клинические характеристики.

Показания при трансплантациях

• предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

• предотвращение отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;
• предотвращение и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций;
• увеит при болезни Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

• стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальном сегментарном гломерулосклерозе или мембранозном гломерулонефрите;
• индукция или поддержание ремиссии;
• поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет их отмену.

Ревматоидный артрит: - лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз: - тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит: - лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к другим компонентам препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются субстратами мультилекарственного эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (Pgp) или транспортных белков органических анионов (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например, бозентана, дабигатрана этексилата и алискирена. Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л – у детей. При нефротическом синдроме допускается осторожное применение в дозах не выше 2,5 мг/кг/сутки, только в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания.

Пищевые взаимодействия При одновременном употреблении грейпфрутов или грейпфрутового сока было выявлено повышение биодоступности циклоспорина. Лекарственные взаимодействия Ниже указаны те препараты, для которых взаимодействия хорошо документированы и считаются клинически значимыми. Как известно, ряд препаратов повышает или снижает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путём ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина или транспортных белков органических анионов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков. Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина У пациентов после трансплантации необходимо часто измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корректировать его дозу, особенно при назначении или отмене сопутствующих лекарственных средств. У пациентов, проходящих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами изучена в меньшей степени. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня в крови, может быть частая оценка функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина. Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина. Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (внутривенно), орлистат, пробукол, препараты, содержащие зверобой продырявленный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан, рифампицин, октреотид, триметоприм (внутривенно). Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой продырявленный), с препаратом Экворал® из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижения терапевтического эффекта. Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость увеличения дозы циклоспорина в 3–5 раз. Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холевая кислота и её производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон. Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4–7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20 %. Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое. Каннабидиол (ингибитор P-gp): были сообщения о повышении уровня другого ингибитора кальциневрина в крови при одновременном применении с каннабидиолом. Это взаимодействие может возникать вследствие подавления оттока кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности ингибитора кальциневрина. Таким образом, циклоспорин и каннабидиол следует назначать с осторожностью, внимательно отслеживая наличие побочных реакций. У реципиентов трансплантата необходимо контролировать минимальную концентрацию циклоспорина в цельной крови и корректировать при необходимости дозу циклоспорина. Также следует рассмотреть целесообразность мониторинга уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы для пациентов без трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза. Одновременное применение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза. Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может проявиться через длительный промежуток времени после отмены амиодарона из-за очень длительного периода полувыведения данного лекарственного средства (около 50 суток). Зафиксировано, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50 %. Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %. Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать C max данного лекарственного средства примерно на 20 %. Комбинации с повышенным риском нефротоксичности Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, например с аминогликозидами (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкомицином, триметопримом (+сульфаметоксазол), производными фибровой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфаланом, антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексатом, такролимусом. При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут оказывать нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При развитии выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу сопутствующего лекарственного средства или рассмотреть возможность альтернативной терапии. Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, поскольку это повышает риск развития нефротоксичности и вследствие фармакокинетического взаимодействия с участием CYP3A4 и/или P-gp. Влияние лекарственных средств прямого противовирусного действия Изменения функции печени при лечении препаратами прямого противовирусного действия, связанные с клиренсом вируса гепатита С, могут влиять на фармакокинетику циклоспорина. Для обеспечения постоянной эффективности необходимы тщательный мониторинг и коррекция дозы циклоспорина при необходимости. Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо тщательное клиническое наблюдение для возможности раннего выявления токсических проявлений с последующим снижением дозы и отменой лекарственного средства. В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов необходимо уменьшить, одновременного применения с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с указаниями, приведёнными в инструкции по назначению. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапию статинами необходимо временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжёлых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза. Таблица Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином Статин Имеющиеся дозы Кратность изменений значений экспозиции с циклоспорином Аторвастатин 10–80 мг 8–10 Симвастатин 10–80 мг 6–8 Флувастатин 20–80 мг 2–4 Ловастатин 20–40 мг 5–8 Правастатин 20–80 мг 5–10 Розувастатин 5–40 мг 5–10 Питавастатин 1–4 мг 4–6 Следует быть осторожными при одновременном применении циклоспорина с лерканидипином. После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдалось повышение C max алискирена, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и повышение AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискирена не рекомендуется. Одновременное применение дабигатрана этексилата также не рекомендуется из-за ингибирующей активности циклоспорина в отношении P-gp. Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, носящей обратимый характер. Наиболее вероятно, что это повышение вызвано снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, обладающих низким эффектом первого прохождения (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови. С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Циклоспорин также может повышать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск развития гипогликемии. Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам в несколько раз усиливает экспозицию бозентана и на 35 % снижает экспозицию циклоспорина, поэтому совместное назначение циклоспорина с бозентаном не рекомендуется. Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10 %). У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков. Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием исключительно взрослых пациентов.

Экворал® назначают только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и способные обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Экворал®, должны находиться только в таких медицинских учреждениях, которые оснащены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом. Всасывание ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с муковисцидозом. Лимфомы и другие злокачественные опухоли Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в том числе опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих циклоспорин, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания полагать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств. Поэтому лечение по режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом. Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи, пациентам, принимающим Экворал®, в том числе тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечного света и не получать одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Инфекции Как и при применении других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, была выявлена активация латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в том числе ВК-вирусной нефропатии (BKVN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны по отношению к высокой иммуносупрессии, их следует учитывать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или с неврологическими симптомами. Сообщалось о серьёзных и/или летальных исходах. Необходимо использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, нуждающимся в многократной длительной иммуносупрессивной терапии. Токсическое воздействие на почки В ходе лечения препаратом Экворал® частым и потенциально серьёзным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер; обычно показатели возвращаются к нормальным значениям при снижении дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому необходим частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями с учётом конкретных показаний к назначению лекарственного средства. Гепатотоксичность Циклоспорин также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое носит обратимый характер, иногда — повышение уровня печёночных ферментов. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печёночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касалось пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующей медикаментозной терапией с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах. Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и, при необходимости, снижать дозу при отклонении этих показателей от нормы. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста. Мониторинг уровней циклоспорина При применении препарата Экворал® пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизменённого препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизменённого препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке следует применять стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения необходимо проводить либо только с помощью специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии. Также необходимо учитывать, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является лишь одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации при лечении в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей. Артериальная гипертензия Во время применения препарата Экворал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. При выявлении артериальной гипертензии следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина (например, исрадипин). Повышение уровней липидов в крови Были отдельные сообщения о лечении препаратом Экворал®, связанном с незначительным повышением липидов в крови, которое носило обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до начала лечения и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, при необходимости, снизить дозу препарата. Гиперкалиемия При приёме циклоспорина возрастает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия. Гипомагниемия Приём циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, прежде всего при наличии неврологических симптомов. При необходимости дополнительно следует назначить препараты магния. Гиперурикемия При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность. Живые аттенуированные вакцины Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной. Также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин. Взаимодействия Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови вследствие ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проводить мониторинг на нефротоксичность при применении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляющими синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента. Может потребоваться мониторинг уровня циклоспорина в крови и коррекция дозы циклоспорина. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина и органических анионных транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначаемых лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с данными лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжёлого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После совместного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Приём циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приёмом лекарственных средств не менее 3 часа. Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков. Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин. До начала лечения следует провести надёжную оценку исходной функции почек путём не менее двух измерений расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной корректировки доз. Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите Экворал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Опыт применения препарата детям с эндогенным увеитом ограничен. Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме Пациентам с нарушением функции почек на исходном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг в сутки и проводить очень тщательный мониторинг. У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Экворал® почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванных собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Экворал® структурные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидозависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Экворал® длится более 1 года. Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая ходжкинскую лимфому) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин). Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите После 6 месяцев терапии функцию почек необходимо определять каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозы препарата Экворал® или после начала одновременного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их доз. Отмена препарата также может быть необходима, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии препаратом Экворал®, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии. Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особой осторожности требует применение препарата Экворал® в комбинации с метотрексатом из-за синергичного нефротоксического действия. Дополнительные меры предосторожности при псориазе Прекращение терапии препаратом Экворал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения препаратом Экворал®, не удаётся контролировать с помощью соответствующей терапии. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек. Существует только ограниченный опыт применения препарата Экворал® детям с псориазом. Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в том числе кожи) у пациентов с псориазом, принимавших циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Экворал®. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны применять препарат только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют. У некоторых пациентов с псориазом, принимавших препарат Экворал®, возникли лимфопролиферативные расстройства. Они проходили после быстрой отмены препарата. Пациенты, принимающие препарат Экворал®, не должны одновременно получать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите Прекращение терапии препаратом Экворал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне применения препарата Экворал®, не удаётся контролировать с помощью соответствующей терапии. Опыт применения препарата Экворал® детям с атопическим дерматитом ограничен. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек. Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями атопического дерматита и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания. Лимфаденопатия, наблюдаемая на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга. Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на уменьшение активности заболевания, необходимо провести биопсию как меру предосторожности для подтверждения отсутствия лимфомы. Перед тем, как начинать лечение препаратом Экворал®, следует дать больному выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (кроме тяжёлых инфекций). Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием к терапии препаратом Экворал®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, который, как известно, способен повышать концентрацию циклоспорина в крови, или, при отсутствии альтернативы, рекомендуется тщательный мониторинг уровней циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина. Пациентам, принимающим препарат Экворал®, не следует одновременно назначать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Экворал® отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке. Вспомогательные вещества Капсулы Экворал® содержат 18,8 % об. этанола. Доза 500 мг капсул Экворал® содержит 798 мг этанола, что приблизительно эквивалентно 20 мл пива (5 %) или 8,3 мл вина (12 %). Это следует учитывать при применении препарата пациентам, склонным к алкоголизму, имеющим болезни печени или эпилепсию, беременным, кормящим грудью женщинам и детям. Лекарственное средство содержит макрогола глицерилгидроксистеарат, который может вызывать желудочно-кишечные расстройства и диарею. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы следует избегать применения этого препарата из-за содержания в нём сорбитола.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов. Опыт применения циклоспорина у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, применяющих иммунодепрессанты после перенесённой трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель). Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии циклоспорина in utero на детей, дальнейшее медицинское наблюдение проводилось за детьми в возрасте до 7 лет. Функции почек и артериальное давление у этих детей были в норме. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Экворал® в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Экворал®. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Экворал® женщинам в период кормления грудью. Женщинам, получающим терапию циклоспорином, следует воздержаться от кормления грудью из-за способности циклоспорина вызывать серьёзные побочные реакции у новорождённых/грудных детей на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или приёма препарата, взвесив важность препарата для матери. Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Данные о влиянии циклоспорина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами отсутствуют.

Экворал ® может назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов, или под его контролем. Указанные диапазоны доз для приёма внутрь следует рассматривать только как рекомендуемые. Суточную дозу препарата Экворал ® всегда следует делить на 2 приёма с равными промежутками времени между приёмами. Рекомендуется применять Экворал ® по чёткому графику с учётом времени суток и режима питания. Капсулы следует принимать вместе с небольшим количеством воды и глотать целиком, не разжёвывая. При необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг применять препарат в необходимой дозировке или лекарственной форме. Показания при трансплантации Необходим регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций. Трансплантация солидных органов Начальная доза составляет 10 – 15 мг/кг массы тела, разделённая на 2 приёма и применяемая максимум за 12 часов до трансплантации. В течение 1 – 2 недель после операции препарат применяют ежедневно в такой же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек до достижения поддерживающей дозы 2 – 6 мг/кг/сутки (в 2 приёма). Экворал ® может применяться в комбинации с другими иммунодепрессантами – кортикостероидами, а также в составе комбинированной трёхкомпонентной или четырёхкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например, дозу 3 – 6 мг/кг в сутки внутрь, разделённую на 2 приёма). Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» В начале терапии рекомендованную дозу применять за 1 суток до трансплантации. Циклоспорин в форме раствора для инфузий, как правило, предпочтителен в начале терапии, хотя могут использоваться и Экворал ® , капсулы мягкие. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 3 – 5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную поддерживающую терапию препаратом Экворал ® в суточной дозе примерно 12,5 мг/кг, разделённой на 2 приёма. Поддерживающую дозу следует применять в течение 3–6 (преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшать до нулевой в течение года после трансплантации. Если препарат Экворал ® применять в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5–15 мг/кг в сутки в 2 приёма, начиная с дня перед трансплантацией. При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии. У некоторых пациентов после отмены препарата Экворал ® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную пероральную нагрузочную дозу 10 – 12,5 мг/кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной при предыдущем лечении. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Экворал ® в низких дозах. Показания, не связанные с трансплантацией При применении препарата Экворал ® по любым одобренным показаниям, не связанным с трансплантацией, следует соблюдать следующие общие правила. До начала лечения следует установить объективный исходный уровень функции почек по результатам как минимум двух измерений. Расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), определённая по формуле MDRD, может использоваться для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рСКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Исходя из того, что Экворал ® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить её оценку. Если рСКФ снижается более чем на 25 % по сравнению с исходным уровнем при более чем одном измерении, дозу препарата Экворал ® следует уменьшить на 25 – 50 %. Если снижение рСКФ по сравнению с исходным уровнем превышает 35 %, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарата Экворал ® . Эти рекомендации актуальны, даже если значения у пациента попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не приводит к восстановлению рСКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Экворал ® . Необходим постоянный мониторинг артериального давления. До начала терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. В ходе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг данных показателей. Определение концентрации липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется проводить до начала терапии и периодически во время лечения. Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразен при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например в случаях, когда препарат Экворал ® назначают совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек). Нормальным путём введения препарата является пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчёты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, соответствующей пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт применения циклоспорина. Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, представляющим угрозу для зрения, и детям с нефротическим синдромом. Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально определённую наименьшую эффективную и переносимую дозу. Терапию препаратом Экворал ® следует прекратить пациентам, у которых в установленный промежуток времени (для получения подробной информации см. ниже) не достигается адекватного ответа на лечение, или эффективная доза не соответствует установленным рекомендациям безопасности. Эндогенный увеит Для содействия ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг/кг в сутки внутрь в 2 приёма до ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительное время увеличить до 7 мг/кг в сутки. Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, в случае невозможности достаточного контроля ситуации при монотерапии препаратом Экворал ® возможно совместное применение с системным кортикостероидом, например преднизоном в дозе 0,2–0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу кортикостероида можно уменьшить до наименьшей эффективной дозы. Необходимо отменить приём препарата Экворал ® , если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшения. В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг в сутки. Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита. Суточную дозу необходимо уменьшить от 25 до 50 %, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30 % при более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы. Нефротический синдром Для содействия ремиссии рекомендованная суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, разделённая на 2 приёма, при условии, что за исключением протеинурии функция почек является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки внутрь. При неудовлетворительной монотерапии препаратом Экворал ® , особенно у стероидрезистентных пациентов, может быть полезна комбинация препарата Экворал ® и низких доз пероральных кортикостероидов. Время до улучшения составляет от 3 до 6 месяцев в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение данного периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Экворал ® следует прекратить. Дозы следует подбирать индивидуально, исходя из эффективности (протеинурия) и безопасности, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей. Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшать до наименьшего эффективного уровня. Ревматоидный артрит В течение первых 6 недель лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в сутки внутрь, разделённая на 2 приёма. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличивать, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг в сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Экворал ® его можно продолжать до 12 недель. Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы, в зависимости от переносимости. Экворал ® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Экворал ® также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В данном случае Экворал ® назначать в начальной дозе 2,5 мг/кг, разделённой на 2 приёма в сутки, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости. Псориаз Лечение препаратом Экворал ® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сутки, разделённая на 2 приёма; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличить максимум до 5 мг/кг/сутки. Лечение необходимо отменить, если в течение 6 недель ежедневного приёма 5 мг/кг в сутки не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза не совместима с установленными рекомендациями по безопасности. Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сутки оправдана. Существует возможность отмены лечения препаратом Экворал ® после достижения удовлетворительного ответа и его возобновления с применением предыдущей эффективной дозы препарата Экворал ® в случае рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться постоянная поддерживающая терапия. Для поддерживающей терапии дозу необходимо подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сутки. Применение препарата Экворал ® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата очень высок. Атопический дерматит Лечение препаратом Экворал ® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет рекомендуемая доза составляет 2,5 – 5 мг/кг/сутки, разделённая на 2 приёма. Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сутки не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной дозы 5 мг/кг. В очень тяжёлых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сутки. После достижения удовлетворительного эффекта дозу следует постепенно уменьшать и, по возможности, отменить Экворал ® . Дальнейшие рецидивы можно лечить повторным назначением препарата Экворал ® . Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата в дозе 5 мг/кг/сутки. Имеющиеся на сегодняшний день данные о применении препарата для long-term лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения – не более 8 недель. Перевод пациентов с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал ® Доступные данные подтверждают, что после перевода с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал ® в соотношении 1:1 достигаются сопоставимые минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (C max ) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Кроме того, всасывание циклоспорина из препарата Экворал ® имеет меньшую вариабельность, а корреляция между наименьшими концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем в оригинальной лекарственной форме циклоспорина. Исходя из того, что переход с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал ® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует соблюдать следующие правила. У пациентов после трансплантации лечение препаратом Экворал ® следует начинать в такой же суточной дозе, как и при предыдущем применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Начальный мониторинг наименьших концентраций циклоспорина в крови следует проводить через 4–7 суток после перехода на Экворал ® . Кроме того, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если наименьшие концентрации циклоспорина в крови выходят за пределы терапевтического диапазона и/или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегнуть к соответствующей коррекции дозы. В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, Экворал ® следует назначать в такой же суточной дозе, как и оригинальную лекарственную форму циклоспорина. Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерение артериального давления. Если результат более чем одного измерения артериального давления значительно превышает уровень до перехода, или СКФ снижается более чем на 25 % по сравнению со значением, измеренным до начала терапии оригинальной лекарственной формой циклоспорина, дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредвиденных токсических эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг наименьших концентраций циклоспорина в крови. Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации. Особые популяции Пациенты с нарушением функции почек Все показания Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависит существенным образом от нарушения функции почек. Однако ввиду нефротоксического потенциала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Показания, не связанные с трансплантацией Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, проходящие лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки. Пациенты с нарушением функции печени Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться примерно двух- или трёхкратное повышение экспозиции циклоспорина. В случае тяжёлого нарушения функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендуемом целевом диапазоне может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется проводить мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений. Применение при лечении детей Проведены клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым. Не рекомендуется применять Экворал ® детям по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»). Применение при лечении пациентов пожилого возраста Опыт применения препарата Экворал ® пациентам пожилого возраста ограничен. При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты в возрасте от 65 лет после 3 – 4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, превышающее значение базовой величины на 50 % или более. В целом выбор дозы у пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающих чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, находящейся на нижней границе диапазона доз.

Проведённые клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применялись взрослым. За исключением лечения нефротического синдрома, адекватного опыта применения циклоспорина нет; его применение детям в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.

Симптомы

Данные об остром передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г (приблизительно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, а у некоторых пациентов – к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайное парентеральное передозирование препарата у недоношенных новорожденных приводило к тяжелой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Основные нежелательные реакции, связанные с применением циклоспорина, включают нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту. Многочисленные побочные реакции, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. У больных после трансплантации из-за необходимости применения более высокой начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные реакции отмечаются чаще и являются более выраженными, чем у пациентов с другими показаниями для применения. После внутривенного введения препарата наблюдались анафилактоидные реакции. Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, которая включает циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных). Могут возникать как местные, так и инфекционные поражения общего характера. Также могут усиливаться инфекции, имевшие место в анамнезе, а повторная активация инфекций, вызванных полиомавирусами, может привести к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН) или JC-вирус ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Известны случаи серьезных и/или летальных исходов. Сообщалось также о следующих побочных реакциях: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция, сепсис, герпесная инфекция. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, которая включает циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных расстройств, других злокачественных новообразований, в том числе кожных. Частота возникновения злокачественных новообразований увеличивается при более интенсивной и продолжительной иммуносупрессии. Некоторые злокачественные новообразования могут приводить к летальным исходам. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, анорексия, гипергликемия. Со стороны нервной системы: тремор, головная боль, мигрень, парестезия, судороги, признаки энцефалопатии (в том числе синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)), такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедление реакции, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия, моторная полинейропатия, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии. Со стороны органов слуха и равновесия: нарушения слуха. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, приливы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: нарушения функции печени, гепатотоксичность и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гирсутизм, сыпь, акне, аллергические высыпания, гипертрихоз. Со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушения функции почек. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушения менструального цикла, гинекомастия. Общие расстройства и осложнения в месте введения: пирексия, повышенная утомляемость, отеки, увеличение массы тела. Описание отдельных побочных реакций. Нарушения слуха. Сообщалось о нарушениях слуха в пострегистрационный период у пациентов с высокими уровнями циклоспорина. Другие побочные реакции по данным пострегистрационного применения препарата. Сообщалось о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтушные формы гепатита и печеночную недостаточность у пациентов, получавших терапию циклоспорином. В большинстве случаев эти сообщения касались пациентов с существенными сопутствующими патологиями, скрытыми заболеваниями и другими отягощающими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и одновременным применением других препаратов с гепатотоксическими свойствами. Иногда, преимущественно у пациентов после трансплантации, сообщалось о летальных случаях. Острая и хроническая нефротоксичность. Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNI), в том числе циклоспорином и препаратами, содержащими циклоспорин, имеют повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. При острой нефротоксичности сообщалось о случаях нарушений ионного гомеостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Случаи хронических морфологических изменений включали артериолярный гиалиноз, тубулярную атрофию и интерстициальный фиброз. Сообщалось, что при применении стандартных доз циклоспорина у детей в возрасте от 1 года профиль безопасности был подобен таковому у взрослых. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua / .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Тева Чех Индастриз с.р.о.

ул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чешская Республика.