Ексіджад 250 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭКСЖАД (EXJADE ® )

действующее вещество: деферасирокс ; 1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг деферасирокса; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кроспович, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки, диспергируемые. Основные физико-химические свойства: таблетки по 250 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 250 на одной стороне и NVR на другой стороне. таблетки по 500 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 500 на одной стороне и NVR на другой стороне.

Средства, образующие хелатные соединения с железом. Код АТХ V03A C03.

Деферасирокс – пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это тридентатный лиганд с высокой аффинностью к железу, связывающий его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с фекалиями. Деферасирокс имеет низкую аффинность к цинку и меди и не приводит к образованию устойчивых низких уровней этих металлов в сыворотке крови. В ходе балансового метаболического исследования железа у взрослых пациентов с таласемией и перегрузкой железом Эксжад в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировал среднее чистое выведение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/сутки соответственно. Клиническая эффективность и безопасность. Эксжад изучали с участием 411 взрослых (в возрасте от 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие переливания крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых необходимо переливание крови, относятся бета-таласемия, серповидноклеточная анемия и другие врождённые и приобретённые анемии (миелодиспластический синдром (МДС), синдром Даймонда – Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии). Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение одного года у взрослых и детей с бета-таласемией, которым проводили частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до – 0,4 и – 8,9 мг железа/г печени (биопсия по сухому весу) соответственно, а уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до – 36 и – 926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксжад вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым проводят нечастые переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за соответствующим ответом на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на исходном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксжадом в дозе 10 – 30 мг/кг/сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд). Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-таласемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксжада по сравнению с дефероксамином в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени, получавших Эксжад (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг/кг), преимущества в эффективности не было продемонстрировано. У пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг/г, получавших Эксжад (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировании двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, принимавшим дефероксамин, не изменяли дозу, которую они получали до исследования, даже если она была выше дозы, указанной в протоколе. Пятьдесят шесть пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, 28 из них получали Эксжад. Как следует из доклинических и клинических исследований, Эксжад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза Эксжада численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация по дозированию не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний. Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией Эксжад в дозе до 20 и 30 мг/кг приводил к уменьшению концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-таласемией. Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование было проведено у 225 пациентов с МДС (низкого/1-го уровня риска) и трансфузионной перегрузкой железом. Результаты этого исследования позволяют предположить положительное влияние деферасирокса на безпрогрессионную выживаемость (БПВ, составная конечная точка, включающая сердечно-сосудистые и печёночные нарушения, не приведшие к летальному исходу) и на уровень ферритина в сыворотке крови. Профиль безопасности соответствовал предыдущим исследованиям у взрослых пациентов с МДС. В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, в котором 267 детей в возрасте от 2 до <6 лет (на момент включения в исследование) с трансфузионным гемосидерозом получали деферасирокс, не наблюдалось клинически значимых различий в профиле безопасности и переносимости препарата Эксжад у детей в возрасте от 2 до < 6 лет по сравнению с общей популяцией взрослых пациентов и детей старшего возраста, включая повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33% выше верхней границы нормы в ≥ 2 последовательных случаях (3,1%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (4,3%). Единичные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы наблюдались соответственно у 20,0% и 8,3% из 145 пациентов, завершивших исследование. В ходе исследования безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациентов с синдромами трансфузионно-зависимой таласемии или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался сопоставимый профиль безопасности таблеток, покрытых плёночной оболочкой, и таблеток, диспергируемых. У пациентов с синдромами трансфузионно-независимой таласемии и перегрузкой железом лечение препаратом Эксжад оценивали в однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг/сутки, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребёнок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (ККЖ) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через двенадцать месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг/сутки Эксжад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени уменьшилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших Эксжад (начальная доза 10 мг/кг/сутки), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). В среднем уровень ферритина в сыворотке крови уменьшился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших Эксжад (начальная доза 10 мг/кг/сутки), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001).

Абсорбция. После perорального приёма деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме (T max) через 1,5 – 4 часа. Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет почти 70 %. Суммарная экспозиция (AUC) была больше примерно в 2 раза при приёме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира > 50 % калорий) и примерно на 50 % при приёме вместе со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно (примерно на 13 – 25 %) повышена при приёме за 30 минут до еды с нормальным или высоким содержанием жира. Распределение. Деферасирокс в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы, почти полностью с альбумином сыворотки; объём распределения у взрослых – около 14 л. Биотрансформация. Глюкуронидация – основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и их последующая реабсорбция (кишечно-печёночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев приём холестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к снижению его экспозиции (AUC) на 45 %. Деферасирокс глюкуронируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализируемый CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (около 8 %). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной in vitro не наблюдалось. Выведение. Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84 % дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимально (8 % дозы). Средний период полувыведения (t 1/2) составляет от 8 до 16 ч. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью. Линейность/нелинейность. C max и AUC 0-24г деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до равновесного состояния. После многократного дозирования экспозиция возрастала в соответствии с коэффициентом кумуляции от 1,3 до 2,3. Особые группы пациентов.

Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после однократного и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50 % ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально в зависимости от ответа на лечение. Пол. Явный клиренс деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5 %), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально в зависимости от ответа на лечение. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не изучалась. Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровней печёночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы. В ходе клинического исследования с использованием разовых доз деферасирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16% у пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлд – Пью) и на 76% у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд – Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение C макс деферасирокса у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22%. Экспозиция увеличилась в 2,8 раза у одного пациента с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд – Пью). Клинические характеристики.

Лечение хронической перегрузки железом вследствие многократных переливаний крови (≥ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-таласемией в возрасте от 6 лет. Лечение хронической перегрузки железом вследствие переливаний крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у таких пациентов: - у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с большой бета-таласемией с перегрузкой железом вследствие частых переливаний крови (³ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы); - у пациентов в возрасте от 2 лет с большой бета-таласемией с перегрузкой железом вследствие нечастых переливаний крови (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы); - у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями. Лечение хронической перегрузки железом, требующей хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами трансфузионно-независимой таласемии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Комбинация с другой железохелатирующей терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена. Клиренс креатинина < 60 мл/мин или сывороточный креатинин более чем в 2 раза превышает соответствующую возрастную границу нормы. Высокий риск миелодиспластического синдрома и других гематологических и негематологических злокачественных новообразований, когда не ожидается пользы от хелатной терапии вследствие быстрого прогрессирования заболевания.

Безопасность применения Эксжада в сочетании с другими хелаторами железа не установлена. Таким образом, его не следует комбинировать с другими железохелатирующими терапиями. Биодоступность деферасирокса в разной степени повышалась при применении вместе с пищей. Поэтому необходимо принимать Эксжад натощак, по меньшей мере за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время каждый день. Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксжада (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сутки) приводило к снижению экспозиции деферасирокса до 44 % (90 % ДИ: 37 –51 %). Таким образом, одновременное применение Эксжада с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксжада. Следует контролировать уровень ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу Эксжада. Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механистическом исследовании выявления уровня внутрипечёночной утилизации. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксжада и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17 % (90 % ДИ: 8 – 26 %). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, метаболизирующимися через CYP3A4 (например, с циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином). В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и C max репаглинида примерно в 2,3 раза (90 % ДИ [2,03-2,63]) и в 1,6 раза (90 % ДИ [1,42-1,84]) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия при дозах репаглинида выше 0,5 мг, одновременного применения деферасирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание необходимо, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействий между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксжада как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сутки) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина на 84 % (90 % ДИ: 73 % до 95 %). C max при приёме разовой дозы не было нарушено, но ожидается увеличение C max теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение Эксжада с теофиллином не рекомендуется. Если Эксжад и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействия между Эксжадом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, преимущественно метаболизирующихся CYP1A2 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), используются те же рекомендации, что и для теофиллина. Одновременное применение Эксжада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкую аффинность к алюминию, чем к железу, таблетки Эксжад не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий. Одновременное применение Эксжада с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение Эксжада с антикоагулянтами также может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами. Одновременное применение деферасирокса и бусульфана приводило к увеличению экспозиции бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остаётся неопределённым. По возможности следует проводить оценку фармакокинетических параметров (AUC, клиренса) контрольной дозы бусульфана с целью коррекции дозы.

Функция почек. Применение Эксжада изучалось только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту. В ходе клинических испытаний примерно у 36 % пациентов наблюдалось дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. Около двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись к уровню ниже 33 % без коррекции дозы. У оставшейся трети повышение креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения препарата. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при последующем постмаркетинговом исследовании применения Эксжада. В некоторых случаях ухудшение почечной функции привело к почечной недостаточности, потребовавшей временного или постоянного диализа. Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови выяснены не были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, угнетающие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы Эксжада и/или имеющих низкую частоту трансфузий (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличения нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических испытаний, нельзя исключать возможности повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек. Рекомендуется оценивать креатинин сыворотки крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (рассчитанный по формулам Кокрофта – Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровни цистатина C в плазме крови следует контролировать раз в неделю в течение первого месяца лечения или изменения терапии Эксжадом и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, получающие лекарственные средства, угнетающие функцию почек, более склонны к осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения препаратом Эксжад. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. В этой группе пациентов следует контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Эксжад у пациентов, у которых отмечается метаболический ацидоз. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях тяжёлой почечной тубулопатии (синдрома Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания в контексте гиперамониемической энцефалопатии, у пациентов, принимавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гиперамониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых наблюдаются изменения психического статуса неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксжад. Таблица 1 Креатинин сыворотки крови Клиренс креатинина До начала терапии Дважды и Один раз Противопоказано <60 мл/мин Контроль - Первый месяц после начала терапии или изменения дозы Еженедельно и Еженедельно - Далее Ежемесячно и Ежемесячно Снижение суточной дозы на 10 мг/кг/сутки (таблетки, диспергируемые) Если указанные ниже параметры почек наблюдаются при двух последовательных визитах и не могут быть связаны с другими причинами Взрослые >33% выше среднего значения до лечения и Снижение <НГН* (<90 мл/мин.) Дети > нормы, соответствующей возрасту ** и/или Снижение < НГН* (<90 мл/мин.) После снижения дозы прекратить лечение, если Взрослые и дети Остаётся >33% выше среднего значения до лечения и/или Снижение < НГН* (<90 мл/мин.) Коррекция дозы и приостановка лечения для контроля функции почек *НГН: нижняя граница нормы **ВГН: верхняя граница нормы Лечение можно возобновить в зависимости от индивидуальных показателей. Снижение дозы или приостановку лечения можно рассматривать при возникновении отклонений на уровне маркеров почечной тубулярной функции и/или в соответствии с клиническими показаниями: • протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и далее – ежемесячно); • глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, а также при низких уровнях калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурии, аминоацидурии (контроль при необходимости). Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-таласемией, применявших препарат Эксжад. Пациентов следует направить к специалисту по нефрологии, а в дальнейшем можно провести специальные исследования (такие как биопсия почки), если несмотря на снижение дозы и перерыв в терапии: • креатинин сыворотки крови остаётся значительно повышенным и • наблюдаются постоянные отклонения других функций почек (например, протеинурия, синдром Фанкони). Функция печени. Повышение печёночных проб наблюдалось у пациентов, применявших Эксжад. Постмаркетинговые случаи печёночной недостаточности, некоторые из которых были летальными, зарегистрированы у пациентов, применявших Эксжад. Тяжёлые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гиперамониемической энцефалопатии, могут наблюдаться у пациентов, получающих деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гиперамониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых отмечаются изменения психического состояния неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксжад. Следует с осторожностью проводить надлежащую гидратацию пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови (а именно диареей или рвотой), преимущественно это касается детей с острой стадией заболевания. Большинство сообщений о печёночной недостаточности касалось пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, в том числе с уже существующим хроническим заболеванием печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганной недостаточностью. Роль деферасирокса не может быть исключена как способствующий или отягощающий фактор. Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем раз в 1 месяц. При стойком и прогрессирующем подъёме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счёт других причин, приём Эксжада следует прекратить. После выяснения причин отклонений результатов анализов функции печени или после возвращения их к нормальному уровню можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксжадом в более низкой дозе с последующим постепенным её повышением. Препарат Эксжад не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд – Пью). Таблица 2 Рекомендации по проведению контроля безопасности. Показатель Частота Креатинин сыворотки крови Дважды до начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно. Клиренс креатинина и/или уровни цистатина C в плазме крови До начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно. Протеинурия До начала терапии. Затем ежемесячно. Другие маркеры почечной тубулярной функции (например, глюкозурия, не связанная с диабетом, и низкие уровни в сыворотке крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия) При необходимости. Уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови До начала терапии. Каждые 2 недели в течение первого месяца терапии. Затем ежемесячно. Проверка слуха и зрения До начала терапии. Затем ежегодно. Масса тела, рост и половое развитие До начала терапии. Ежегодно у детей. У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск нежелательных явлений, польза терапии Эксжадом может быть ограничена и может быть перевешена рисками. Как следствие, лечение этих пациентов Эксжадом не рекомендуется. С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности, диареи). Имеются ограниченные данные о детях с трансфузионно-независимой таласемией. Поэтому терапию Эксжадом следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Эксжадом детей с тяжёлой перегрузкой железом при трансфузионно-независимой таласемии врач должен знать, что последствия длительного воздействия для таких пациентов на сегодняшний день неизвестны. Желудочно-кишечный тракт. Регистрировались язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, применявших Эксжад. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложнённых перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, имевших гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи должны информировать пациентов о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии Эксжадом. В случае возникновения язвы или кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта следует прекратить применение Эксжада и немедленно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих Эксжад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также у пациентов, принимающих антикоагулянты, и у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм 3 (50 х 10 9/л). Нарушения со стороны кожи. Во время лечения Эксжадом могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. Если в связи с высыпанием лечение приостанавливали, после исчезновения высыпания терапию можно возобновить в более низкой дозе с последующим постепенным её повышением. В тяжёлых случаях это возобновление можно проводить в сочетании с кратковременным приёмом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (ТКПР), в том числе синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и побочной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут представлять угрозу для жизни или приводить к летальным исходам. При подозрении на возникновение тяжёлых кожных побочных реакций лечение препаратом Эксжад следует немедленно прекратить и не возобновлять. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о симптомах тяжёлых кожных реакций, которые следует тщательно контролировать. Реакции повышенной чувствительности. Случаи серьёзных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отёк) были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксжад, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксжад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Применение деферасирокса не следует возобновлять пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска возникновения анафилактического шока. Органы зрения и слуха. Регистрировались случаи нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений в ходе лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения. Нарушения со стороны крови. Были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и об обострении анемии у пациентов, получавших Эксжад. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягощающая роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Прочие факторы. Рекомендуется ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и предотвращения состояния перехелирования. Снижение дозы или более тщательный контроль функции почек и печени, а также контроль ферритина в сыворотке крови рекомендуются в периоды лечения высокими дозами и когда уровни ферритина в сыворотке крови приближаются к желаемому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг/л (при трансфузионной перегрузке железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах трансфузионно-независимой таласемии), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать на предмет выявления тенденций. Результаты следует также отмечать в карточке пациента. В ходе двух клинических исследований рост и половое развитие детей, получавших Эксжад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако как общая предосторожность при лечении перегрузки железом вследствие трансфузий у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 месяцев). Дисфункция сердца – известное осложнение тяжёлой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжёлой перегрузкой железом во время длительного лечения препаратом Эксжад. Вспомогательные вещества. Данный препарат содержит лактозу. Поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тяжёлым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается не содержащим натрия. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена определённая токсичность для репродуктивной функции при введении материнских токсических доз. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять Эксжад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний. Препарат Эксжад может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции во время приёма препарата Эксжад. Период кормления грудью. В исследованиях на животных было выявлено, что деферасирокс быстро и обильно выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство выявлено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эксжадом не рекомендуется. Фертильность. Данных о фертильности у человека нет. У животных не было выявлено нежелательного действия на фертильность самок или самцов.

Исследования влияния препарата Эксжад на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, у которых наблюдается неблагоприятное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Трансфузионная перегрузка железом. Начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксжад должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронической перегрузки железом. Рекомендуется начинать лечение после переливания примерно 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о хронической перегрузке железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитать и округлить до ближайшего дозирования целой таблетки. Целью железохелатирующей терапии является выведение железа, введённого при переливании, и при необходимости снижение существующей концентрации железа. Следует соблюдать осторожность при хелатотерапии, чтобы минимизировать риск перехелирования у всех пациентов. Дозирование. Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксжад составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, которым требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, которым не требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно < 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект. Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу Эксжада, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 5 дней, может быть переведён на начальную суточную дозу Эксжада 20 мг/кг/сутки). Если суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект. Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу препарата Эксжад каждые 3 – 6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует осуществлять поэтапно на 5 – 10 мг/кг в соответствии с индивидуальным ответом пациента и терапевтическими целями (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2 500 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 40 мг/кг. Данные о долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксжад при применении в дозах выше 30 мг/кг на сегодняшний день ограничены (после увеличения дозы у 264 пациентов проводилось наблюдение в среднем в течение 1 года). В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза при дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимум дозы 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами выше 30 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах и необходимо рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе выше 40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен. Пациентам, применяющим препарат в дозе выше 30 мг/кг, следует рассматривать возможность поэтапного снижения дозы на 5 – 10 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2 500 мкг/л и демонстрируют тенденцию к снижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1 000 мкг/л), дозу необходимо снижать постепенно на 5 – 10 мг/кг, чтобы поддерживать значения сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона и минимизировать риск перехелирования. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить. Синдромы трансфузионно-независимой таласемии. Хелатную терапию следует начинать только при наличии перегрузки железом (концентрация железа в печени [ККЖ] ≥ 5 мг Fe/г сухого веса [dw] или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель ККЖ является приоритетным для определения перегрузки железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перехелирования. Таблица 3 Рекомендуемые дозы при синдромах трансфузионно-независимой таласемии. Таблетки, диспергируемые. Концентрация железа в печени (ККЖ)* Уровни ферритина в сыворотке крови Начальная доза 10 мг/кг/сутки ≥5 мг железа/г сухого веса или >800 мкг/л Контроль Ежемесячно Этапы коррекции дозы (каждые 3 – 6 месяцев) Увеличение дозы 5 – 10 мг/кг/сутки ≥7 мг железа/г сухого веса или >2000 мкг/л Уменьшение дозы 5 – 10 мг/кг/сутки <7 мг железа/г сухого веса или ≤2000 мкг/л Максимальная доза 20 мг/кг/сутки 10 мг/кг/сутки Для взрослых Для детей Не оценивалось и ≤2000 мкг/л Приостановка лечения <3 мг железа/г сухого веса или <300 мкг/л Возобновление лечения Не рекомендуется *Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом определения уровня перегрузки железом. Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксжад для пациентов с синдромами трансфузионно-независимой таласемии составляет 10 мг/кг массы тела. Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и минимизации риска перехелирования. Через 3 – 6 месяцев лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы на 5 – 10 мг/кг, если показатель ККЖ у пациента ≥ 7 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 2 000 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем, а пациент хорошо переносит лекарственный препарат. Не рекомендуется назначать препарат в дозах выше 20 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня у пациентов с синдромами трансфузионно-независимой таласемии отсутствует. Для пациентов, у которых ККЖ не определялась, а уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2 000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг. Для пациентов, у которых доза была повышена до > 10 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 10 мг/кг или менее, когда ККЖ < 7 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2 000 мкг/л. Прекращение лечения. После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель ККЖ < 3 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Отсутствуют данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, поэтому повторное лечение не может быть рекомендовано. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у более молодых пациентов (в частности, диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы. Пациенты с нарушением функции почек. Применение Эксжада пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Эксжад пациентам с тяжёлым нарушением функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлд – Пью). Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд – Пью) дозу следует снизить до 50 %. Препарат следует применять таким пациентам с осторожностью. Функцию печени следует контролировать у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно. Способ применения. Эксжад следует принимать один раз в сутки натощак за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, перемешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток следует смыть небольшим объёмом воды или сока и также выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком.

Ранние признаки острой передозировки – это желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о нарушениях функции печени и почек, включая случаи повышения уровня печёночного фермента и креатинина с выздоровлением после прекращения лечения. Ошибочно введённая разовая доза 90 мг/кг привела к синдрому Фанкони, который исчез после лечения. Специфического антидота для деферасирокса нет. Следует применять стандартные процедуры для устранения передозировки, а также симптоматическое лечение в зависимости от медицинских показаний.

Во время лечения Эксжадом у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе и высыпания на коже. О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата. В ходе клинических исследований примерно у 36% пациентов наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тогда как у большинства пациентов такое повышение оставалось в пределах нормы. Снижение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-таласемией и перегрузкой железом в течение первого года лечения, но есть доказательства того, что в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина. Сообщалось о повышении уровня печёночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты показателей функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались нечасто; также рекомендуется проводить ежегодные обследования. При применении препарата Эксжад сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (ТКПР), в том числе синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и побочной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно – панцитопения 1, тромбоцитопения 1, обострение анемии 1, нейтропения 1. Со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отёк) 1. Нарушения метаболизма и расстройства пищеварения: неизвестно – метаболический ацидоз 1. Со стороны психики: нечасто – беспокойство, нарушения сна. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, нечасто – головокружение. Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, макулопатия; редко – неврит зрительного нерва. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – снижение слуха. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – боль в гортани. Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко – воспаление пищевода; неизвестно – желудочно-кишечная перфорация 1, острый панкреатит 1. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно – печёночная недостаточность 1, 2. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, зуд; нечасто – нарушения пигментации; редко – побочная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS); неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона 1, гиперсенситивный васкулит 1, крапивница 1, мультиформная эритема 1, алопеция 1, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) 1. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – повышение уровня креатинина в крови; часто – протеинурия; нечасто – нарушение функции канальцев 2 (приобретённый синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно – острая почечная недостаточность 1, 2, тубулоинтерстициальный нефрит 1, нефролитиаз 1, острый тубулярный некроз 1. Общие расстройства и нарушения, связанные со способом введения препарата: нечасто – повышение температуры тела, отёк, утомляемость. 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе постмаркетинговых исследований по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно надёжно установить частоту или причинно-следственную связь с экспозицией лекарственного средства. 2 Сообщалось о тяжёлых формах, связанных с изменениями сознания в контексте гиперамониемической энцефалопатии. У 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также у 2 % случаев наблюдалось повышение активности печёночных трансаминаз. Иногда (0,3 % случаев) наблюдалось повышение уровня печёночных трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печёночной недостаточности, иногда летальных, при применении деферасирокса. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечалось нарушение функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Случаи развития серьёзного острого панкреатита наблюдались без документально подтверждённых сопутствующих заболеваний желчевыводящей системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта). Ретроспективный метаанализ данных о 2102 взрослых и детях с бета-таласемией и трансфузионной перегрузкой железом (в том числе по таким показателям, как интенсивность трансфузий, способ применения и продолжительность лечения), получавших лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырёх открытых исследованиях продолжительностью до пяти лет, показал, что среднее значение клиренса креатинина снизилось на 13,2 % у взрослых пациентов (95 % ДИ: – 14,4 % до 12,1 %; n=935) и на 9,9 % (95 % ДИ: – 11,1 % до 8,6 %; n=1 142) у детей в течение первого года лечения. В подгруппе пациентов, лечившихся более одного года (n=250, более пяти лет), в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина. В однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с синдромами трансфузионно-независимой таласемии и перегрузкой железом диарея (9,1 %), высыпания (9,1 %) и тошнота (7,3 %) были наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, наблюдавшимися у пациентов при приёме препарата Эксжад в дозе 10 мг/кг/сутки. Отклонения в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5 % и 1,8 % пациентов, получавших Эксжад в дозе 10 мг/кг/сутки. Повышение уровня печёночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз выше верхней границы нормы были зарегистрированы у 1,8 % пациентов, получавших Эксжад в дозе 10 мг/кг/сутки.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в упаковке.

по рецепту.

1) Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG. 2) Сандоз С.Р.Л. / Sandoz S.R.L.

1) Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland. 2) Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, округ Муреш, Румыния / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.