Ексіджад 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭКСДЖАДЕ (EXJADE ®)

действующее вещество: deferasirox ; 1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг деферасирокса; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Диспергируемые таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 250 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 250 на одной стороне и NVR на другой стороне. таблетки по 500 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 500 на одной стороне и NVR на другой стороне.

Средства, образующие хелатные соединения с железом. Код АТХ V03A C03.

Деферасирокс – пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это тридентатный лиганд с высоким сродством к железу, который связывает его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с фекалиями. Деферасирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не приводит к образованию постоянно низких уровней этих металлов в сыворотке крови. В ходе метаболического исследования баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железом Эксиджад в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировал среднее чистое выведение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/сутки соответственно. Клиническая эффективность и безопасность. Эксиджад исследовали с участием 411 взрослых (в возрасте от 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие переливания крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых требуется переливание крови, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врождённые и приобретённые анемии (миелодиспластический синдром (МДС), синдром Даймонда – Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии). Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводили частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до – 0,4 и – 8,9 мг железа/г печени (биопсия по сухому весу) соответственно, а уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до – 36 и – 926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксиджад вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым проводят нечастые переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за соответствующей реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на исходном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксиджадом в дозе 10 – 30 мг/кг/сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд). Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксиджада по сравнению с дефероксамином в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени, получавших Эксиджад (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг/кг), не было продемонстрировано преимущества в эффективности. У пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг/г, получавших Эксиджад (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировании двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, принимавшим дефероксамин, не меняли дозу, которую они получали до исследования, даже если она была выше дозы, указанной в протоколе. Пятьдесят шесть пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, 28 из них получали Эксиджад. Как следует из доклинических и клинических исследований, Эксиджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза Эксиджада численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация по дозированию не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний. Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией Эксиджад в дозе до 20 и 30 мг/кг приводил к снижению концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-талассемией. Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование было проведено у 225 пациентов с МДС (низкого/1-го уровня риска) и трансфузионной перегрузкой железом. Результаты этого исследования позволяют предположить положительное влияние деферасирокса на безостаточное выживание (БОВ, составная конечная точка, включающая сердечно-сосудистые и печёночные нарушения, не приведшие к летальному исходу) и на уровень ферритина в сыворотке крови. Профиль безопасности соответствовал предыдущим исследованиям у взрослых пациентов с МДС. В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, во время которого 267 детей в возрасте от 2 до <6 лет (на момент включения в исследование) с трансфузионным гемосидерозом получали деферасирокс, не наблюдалось клинически значимой разницы в профиле безопасности и переносимости препарата Эксиджад у детей в возрасте от 2 до < 6 лет по сравнению с общей популяцией взрослых пациентов и детей старшего возраста, включая повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33% выше верхней границы нормы в ≥ 2 последовательных случаях (3,1%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (4,3%). Единичные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы наблюдались соответственно у 20,0% и 8,3% из 145 пациентов, завершивших исследование. В ходе исследования безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациентов с синдромами талассемии, зависимой от трансфузий, или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался сопоставимый профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток. У пациентов с синдромами талассемии, не зависимой от трансфузий, и перегрузкой железом лечение препаратом Эксиджад оценивали в однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг/сутки, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребёнок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через двенадцать месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг/сутки Эксиджад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени уменьшилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза 10 мг/кг/сутки), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). В среднем уровень ферритина в сыворотке крови уменьшился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза 10 мг/кг/сутки), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001).

Абсорбция. После приёма внутрь деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме (Tmax) через 1,5 – 4 часа. Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет почти 70 %. Суммарная экспозиция (AUC) была большей примерно в 2 раза при приёме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира > 50 % калорий) и примерно на 50 % при приёме вместе со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно (примерно на 13 – 25 %) повышена при приёме за 30 минут до еды с нормальным или высоким содержанием жира. Распределение. Деферасирокс в значительной мере (99 %) связывается с белками плазмы, почти полностью с сывороточным альбумином; объём распределения у взрослых – около 14 л. Биотрансформация. Глюкуронидация – это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и их последующая реабсорбция (кишечно-печёночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев приём холестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к снижению его экспозиции (AUC) на 45 %. Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей мере УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализируемый CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной мере (около 8 %). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксикарбамидом in vitro не наблюдалось. Выведение. Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84 % дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимально (8 % дозы). Средний период полувыведения (t1/2) составляет от 8 до 16 ч. Транспортёры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью. Линейность/нелинейность. Cmax и AUC0-24г деферасирокса возрастают с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного дозирования экспозиция возрастала в соответствии с коэффициентом кумуляции от 1,3 до 2,3. Особые группы пациентов.

Загальная экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после однократного и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50 % ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение. Пол. Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5 %), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не изучалась. Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровней трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы. Во время клинического исследования с использованием однократных доз деферасирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16 % у пациентов со слабым нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда – Пью) и на 76 % у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда – Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение C макс деферасирокса у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22 %. Экспозиция увеличилась в 2,8 раз у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью). Клинические характеристики.

Лечение хронической перегрузки железом вследствие многократных переливаний крови (≥ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-талассемией в возрасте от 6 лет. Лечение хронической перегрузки железом вследствие переливаний крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у таких пациентов: - у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с большой бета-талассемией с перегрузкой железом вследствие частых переливаний крови (³ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы); - у пациентов в возрасте от 2 лет с большой бета-талассемией с перегрузкой железом вследствие нечастых переливаний крови (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы); - у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями. Лечение хронической перегрузки железом, требующей хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, не зависящими от переливаний крови.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Комбинация с другой железохелатирующей терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена. Клиренс креатинина < 60 мл мл/мин или сывороточный креатинин более чем в 2 раза превышает соответствующую возрастную границу нормы. Высокий риск миелодиспластического синдрома и других гематологических и негематологических злокачественных новообразований, когда не ожидается пользы от хелатирующей терапии из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Безопасность применения Эксиджада в сочетании с другими хелаторами железа не была установлена. Таким образом, его не следует сочетать с другими терапиями железохелатирования. Биодоступность деферазирокса повышалась в различной степени при применении вместе с пищей. Поэтому необходимо принимать Эксиджад натощак не менее чем за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время каждый день. Метаболизм деферазирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сутки) приводило к снижению экспозиции деферазирокса до 44 % (90 % ДИ: 37 – 51 %). Таким образом, одновременное применение Эксиджада с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксиджада. Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу Эксиджада. Холестирамин значительно снижал экспозицию деферазирокса в механистическом исследовании определения уровня внутрипеченочной утилизации. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17 % (90 % ДИ: 8 – 26 %). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, метаболизирующимися через CYP3A4 (например, с циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином). В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принимаемым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и C max репаглинида примерно в 2,3 раза (90 % ДИ [2,03-2,63]) и в 1,6 раза (90 % ДИ [1,42-1,84]) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия при дозах репаглинида выше 0,5 мг, одновременного применения деферазирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание необходимо, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключить взаимодействий между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сутки) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина на 84 % (90 % ДИ: от 73 % до 95 %). C max при приеме разовой дозы не была нарушена, но ожидается увеличение C max теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение Эксиджада с теофиллином не рекомендуется. Если Эксиджад и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключить взаимодействие между Эксиджадом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), используются те же рекомендации, что и для теофиллина. Одновременное применение Эксиджада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки Эксиджад не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий. Одновременное применение Эксиджада с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение Эксиджада с антикоагулянтами также может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферазирокса с этими веществами. Одновременное применение деферазирокса и бусульфана приводило к увеличению экспозиции бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остается неопределенным. При возможности следует проводить оценку фармакокинетических параметров (AUC, клиренса) контрольной дозы бусульфана с целью коррекции дозы.

Функция почек. Применение Эксиджада изучалось только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту. Во время клинических исследований примерно у 36 % пациентов наблюдалось дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. Около двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись к уровню ниже 33 % без коррекции дозы. У остальной трети повышение креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения препарата. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа. Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови выяснены не были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, угнетающие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузий (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличения нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, нельзя исключать возможности повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек. Рекомендуется оценивать креатинин сыворотки крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта – Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровни цистатина C в плазме крови следует контролировать раз в неделю в течение первого месяца лечения или изменения терапии Эксиджадом и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, получающие лекарственные средства, угнетающие функцию почек, более склонны к осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения препаратом Эксиджад. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Следует контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями в этой группе пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Эксиджад у пациентов, у которых отмечается метаболический ацидоз. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях тяжелой почечной тубулопатии (синдрома Фанкони) и почечной недостаточности, связанной с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, у пациентов, принимавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых наблюдаются изменения психического состояния неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксиджад. Таблица 1 Креатинин сыворотки крови Клиренс креатинина До начала терапии Дважды и Один раз Противопоказано <60 мл/мин Контроль - Первый месяц после начала терапии или изменения дозы Еженедельно и Еженедельно - Далее Ежемесячно и Ежемесячно Снижение суточной дозы на 10 мг/кг/сутки (диспергируемые таблетки) Если нижеуказанные параметры почек наблюдаются во время двух последовательных визитов и не могут быть связаны с другими причинами Взрослые >33% выше среднего значения до лечения и Снижение <НГН* (<90 мл/мин.) Дети > нормы, соответствующей возрасту ** и/или Снижение < НГН* (<90 мл/мин.) После снижения дозы прекратить лечение, если Взрослые и дети Остается >33% выше среднего значения до лечения и/или Снижение < НГН* (<90 мл/мин.) Коррекция дозы и приостановка лечения для контроля функции почек *НГН: нижняя граница нормы **ВГН: верхняя граница нормы Лечение можно возобновить в зависимости от индивидуальных показателей. Снижение дозы или приостановка лечения можно рассматривать при возникновении отклонений на уровне маркеров почечной тубулярной функции и/или в соответствии с клиническими показаниями: • протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и в дальнейшем – ежемесячно); • глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и при низких уровнях калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурия, аминоацидурия (контроль при необходимости). Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, применявших препарат Эксиджад. Пациентов следует направить к специалисту по ренальной медицине, а в дальнейшем можно провести специальные исследования (такие как биопсия почки), если несмотря на уменьшение дозы и прерывание терапии: • креатинин сыворотки крови остается значительно повышенным и • наблюдаются постоянные отклонения других функций почек (например протеинурия, синдром Фанкони). Функция печени. Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, применявших Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, некоторые из которых были летальными, были зарегистрированы у пациентов, применявших Эксиджад. Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, могут наблюдаться у пациентов, получающих деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых отмечаются изменения психического состояния неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксиджад. Следует с осторожностью проводить надлежащую гидратацию пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (а именно диареей или рвотой), преимущественно это касается детей с острой стадией заболевания. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, в том числе с уже существующим хроническим заболеванием печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганной недостаточностью. Роль деферасирокса не может быть исключена как способствующего или отягчающего фактора. Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недель в течение первого месяца и затем раз в 1 месяц. При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений результатов анализов функции печени или после возврата их к нормальному уровню можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджадом в более низкой дозе с последующим постепенным её повышением. Препарат Эксиджад не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд – Пью). Таблица 2 Рекомендации по проведению контроля безопасности. Показатель Частота Креатинин сыворотки крови Двойной до начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно. Клиренс креатинина и/или уровни цистатина C в плазме крови До начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно. Протеинурия До начала терапии. Затем ежемесячно. Другие маркеры почечной тубулярной функции (например глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в сыворотке крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия) По необходимости. Уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови До начала терапии. Каждые 2 недель в течение первого месяца терапии. Затем ежемесячно. Проверка слуха и зрения До начала терапии. Затем ежегодно. Масса тела, рост и половое развитие До начала терапии. Ежегодно у детей. У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск нежелательных явлений, польза терапии Эксиджадом может быть ограничена и может быть снижена рисками. Как следствие, лечение этих пациентов Эксиджадом не рекомендуется. С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в том числе диареи). Существуют ограниченные данные о детях с талассемией, не зависящей от трансфузий. Поэтому терапию Эксиджадом следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Эксиджадом детей с тяжелым перенасыщением железом при талассемии, не зависящей от трансфузий, врач должен знать, что последствия длительного воздействия для таких пациентов на сегодняшний день неизвестны. Желудочно-кишечный тракт. Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, применявших Эксиджад. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, имевших гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи должны информировать пациентов о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии Эксиджадом. В случае возникновения желудочно-кишечной язвы или кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта следует прекратить применение Эксиджада и немедленно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также у пациентов, принимающих антикоагулянты, и у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм 3 (50 х 10 9 /л). Нарушения со стороны кожи. Во время лечения Эксиджадом могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. Если в связи с высыпанием лечение прерывали, после исчезновения высыпания терапию можно возобновить в более низкой дозе с последующим постепенным её повышением. В тяжелых случаях это возобновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), в том числе синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и побочной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут представлять угрозу для жизни или приводить к летальным исходам. При подозрении на возникновение тяжелых кожных побочных реакций лечение препаратом Эксиджад следует немедленно прекратить и не возобновлять. В случае назначения препарата пациентов следует проинформировать о симптомах тяжелых кожных реакций, которые следует тщательно контролировать. Реакции повышенной чувствительности. Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксиджад, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Применение деферасирокса не следует возобновлять пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска возникновения анафилактического шока. Органы зрения и слуха. Были зарегистрированы случаи нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). До начала лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений в ходе лечения следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения. Нарушения со стороны крови. Были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и об обострении анемии у пациентов, получавших Эксиджад. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако нельзя исключить способствующую или отягчающую роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Прочие факторы. Рекомендуется ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и во избежание состояния перенасыщения хелатами. Снижение дозы или более тщательный контроль функции почек и печени, а также контроль ферритина в сыворотке крови рекомендуются в периоды лечения высокими дозами и когда уровни ферритина в сыворотке крови приближаются к желаемому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать для выявления тенденций. Результаты следует также отмечать в карточке пациента. В ходе двух клинических исследований рост и половое развитие детей, получавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако как общая предосторожность при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 месяцев). Сердечная дисфункция – известное осложнение тяжелой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелой перегрузкой железом при длительном лечении препаратом Эксиджад. Вспомогательные вещества. Данный препарат содержит лактозу. Поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается не содержащим натрия. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена определенная токсичность для репродуктивной функции при введении материнских токсичных доз. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний. Препарат Эксиджад может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции на фоне приема препарата Эксиджад. Период кормления грудью. В исследованиях на животных было выявлено, что деферасирокс быстро и экстенсивно выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство выявлено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эксиджадом не рекомендуется. Фертильность. Нет данных о фертильности у человека. У животных не было выявлено нежелательного действия на фертильность самок или самцов.

Исследования влияния препарата Ексиджад на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, которые ощущают нежелательное действие, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Трансфузионная перегрузка железом. Начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксиджад должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронической перегрузки железом. Рекомендовано начинать лечение после трансфузии примерно 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о хронической перегрузке железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) необходимо рассчитать и округлить до ближайшей дозировки целой таблетки. Целью железохелаторной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии, и при необходимости снижение существующей концентрации железа. Следует быть осторожными во время хелаторной терапии, чтобы минимизировать риск перенасыщения хелаторами у всех пациентов.

Дозирование. Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, которым необходимо снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, которым не требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно < 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Эксиджада 20 мг/кг/сутки). Если суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект.

Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу препарата Эксиджад каждые 3 – 6 месяцев на основании изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует осуществлять поэтапно на 5 – 10 мг/кг в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и терапевтическими целями (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2 500 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 40 мг/кг. Данные о долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксиджад при применении в дозах свыше 30 мг/кг на сегодняшний день ограничены (после повышения дозы у 264 пациентов проводилось наблюдение в среднем в течение 1 лет). При очень неудовлетворительном контроле гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимум дозы 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами свыше 30 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах, и необходимо рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе свыше 40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен. Пациентам, применяющим препарат в дозе свыше 30 мг/кг, следует рассматривать возможность поэтапного снижения дозы на 5 – 10 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2 500 мкг/л и демонстрируют тенденцию к снижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1 000 мкг/л), дозу необходимо снижать постепенно на 5 – 10 мг/кг, чтобы поддерживать значения уровней ферритина в сыворотке крови в рамках желаемого диапазона и минимизировать риск перенасыщения хелаторами. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий. Хелаторную терапию следует начинать только при наличии перегрузки железом (концентрация железа в печени [LIC] ≥ 5 мг Fe/г сухой массы [dw] или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель LIC является приоритетным для определения перегрузки железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелаторной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелаторами.

Таблица 3 Рекомендуемые дозы при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий. Диспергируемые таблетки. Концентрация железа в печени (КЖП)* Уровни ферритина в сыворотке крови. Начальная доза 10 мг/кг/сутки ≥5 мг железа/г сухой массы или >800 мкг/л. Контроль: ежемесячно. Этапы коррекции дозы (каждые 3 – 6 месяцев). Увеличение дозы 5 – 10 мг/кг/сутки ≥7 мг железа/г сухой массы или >2000 мкг/л. Уменьшение дозы 5 – 10 мг/кг/сутки <7 мг железа/г сухой массы или ≤2000 мкг/л. Максимальная доза 20 мг/кг/сутки 10 мг/кг/сутки. Для взрослых. Для детей. Не оценивалось и ≤2000 мкг/л. Приостановка лечения <3 мг железа/г сухой массы или <300 мкг/л. Возобновление лечения: не рекомендуется. *Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом определения уровня перегрузки железом.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад для пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, составляет 10 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и минимизации риска перенасыщения хелаторами. Через 3 – 6 месяцев лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы на 5 – 10 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥ 7 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 2 000 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем, а пациент хорошо переносит лекарственное средство. Не рекомендуется назначать препарат в дозах свыше 20 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня пациентам с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, отсутствует. Для пациентов, у которых показатель LIC не определялся, а уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2 000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг. Для пациентов, у которых доза была повышена до > 10 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 10 мг/кг или менее, когда показатель LIC < 7 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2 000 мкг/л.

Прекращение лечения. После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC < 3 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, отсутствуют, поэтому повторное лечение не может быть рекомендовано.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у более молодых пациентов (в частности диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек. Применение Эксиджада пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Эксиджад пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлд–Пью). Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд–Пью) дозу следует снизить до 50 %. Препарат следует применять с осторожностью таким пациентам. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недель в течение первого месяца, а затем ежемесячно.

Способ применения. Эксиджад следует принимать один раз в сутки натощак за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, перемешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целыми.

Ранние признаки острой передозировки — это расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о нарушениях функции печени и почек, включая случаи повышения уровня печеночного фермента и креатинина с выздоровлением после прекращения лечения. Ошибочно введённая разовая доза 90 мг/кг привела к синдрому Фанкони, который исчез после лечения. Специфического антидота для деферасирокса нет. Следует назначить стандартные процедуры для снятия передозировки, а также симптоматическое лечение в зависимости от медицинского взгляда.

При лечении Эксиджадом у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе и высыпания на коже. О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у пациентов старшего возраста. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата. Во время клинических исследований примерно у 36% пациентов наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тогда как у большинства пациентов такое повышение оставалось в пределах нормы. Снижение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-талассемией и перегрузкой железом в течение первого года лечения, однако имеются данные о том, что в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не наблюдалось. Сообщалось о повышении уровня печёночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты показателей функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались нечасто; также рекомендуется проводить ежегодные обследования. При применении препарата Эксиджад сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (ТКПР), в том числе синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и побочной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно – пancytopenia 1, тромбоцитопения 1, усиление анемии 1, нейтропения 1. Со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отёк) 1. Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения: неизвестно – метаболический ацидоз 1. Со стороны психики: нечасто – беспокойство, нарушения сна. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, нечасто – головокружение. Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, макулопатия; редко – неврит зрительного нерва. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – снижение слуха. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – боль в гортани. Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко – воспаление пищевода; неизвестно – желудочно-кишечная перфорация 1, острый панкреатит 1. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно – печёночная недостаточность 1, 2. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, зуд; нечасто – нарушения пигментации; редко – побочная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS); неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона 1, гиперсенситивный васкулит 1, крапивница 1, мультиформная эритема 1, алопеция 1, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) 1. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – повышение уровня креатинина в крови; часто – протеинурия; нечасто – нарушение функции канальцев 2 (приобретённый синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно – острая почечная недостаточность 1, 2, тубулоинтерстициальный нефрит 1, нефролитиаз 1, острый тубулярный некроз 1. Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – повышение температуры тела, отёк, утомляемость. 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе постмаркетинговых исследований по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно надёжно установить частоту или причинно-следственную связь с применением лекарственного средства. 2 Сообщалось о тяжёлых формах, связанных с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии. В 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2 % случаев наблюдалось повышение активности печёночных трансаминаз. Иногда (0,3 % случаев) наблюдалось повышение уровня печёночных трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печёночной недостаточности, иногда летальных, при применении деферасирокса. Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Случаи развития серьёзного острого панкреатита наблюдались без документально подтверждённых сопутствующих заболеваний желчевыводящей системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте снижения слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта). Ретроспективный метаанализ данных о 2102 взрослых и детях с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузии, способ применения и продолжительность лечения), которые проходили лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырёх открытых исследованиях продолжительностью до пяти лет, показал, что среднее значение клиренса креатинина снизилось на 13,2 % у взрослых пациентов (95 % ДИ: – 14,4 % до 12,1 %; n=935) и на 9,9 % (95 % ДИ: – 11,1 % до 8,6 %; n=1 142) у детей в течение первого года лечения. В подгруппе пациентов, получавших лечение более одного года (n=250 более пяти лет), в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не наблюдалось. В однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с не зависящими от трансфузий синдромами талассемии и перегрузкой железом диарея (9,1 %), высыпания (9,1 %) и тошнота (7,3 %) были наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, наблюдавшимися у пациентов при приёме препарата Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сутки. Отклонения в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5 % и 1,8 % пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сутки. Повышение уровня печёночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз от верхней границы нормы были зарегистрированы у 1,8 % пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сутки.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в упаковке.

по рецепту.

1) Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG. 2) Сандоз С.Р.Л. / Sandoz S.R.L.

1) Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland. 2) Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, уезд Муреш, Румыния / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.