Ексфорж 10 мг/160 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭКСФОРДЖ (EXFORGE ®)

Действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан; 1 таблетка содержит амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчёте на амлодипин основание 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчёте на амлодипин основание 5 мг и 160 мг валсартана, или амлодипина бесилата 13,87 мг в пересчёте на амлодипин основание 10 мг и 160 мг валсартана; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; макрогол 4000; тальк; гипромеллоза, тип замещения 2910 (3 мПа·с); титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172) – только для таблеток 10 мг/160 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг/80 мг: темно-желтые, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «NV» – с другой; таблетки 5 мг/160 мг: темно-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «ЕСЕ» – с другой; таблетки 10 мг/160 мг: светло-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «UIC» – с другой.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Код АТХ С09D B01.

Ексфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект и снижает артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и недигидропиридиновых местах связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от поступления внеклеточного кальция в клетки этих органов через специфические ионные каналы. После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении. Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления и повышению уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного плазмотока без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии. Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, леченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял негативного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-адреноблокаторами людям. Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковую проводимость у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-адреноблокаторами, у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности – Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предотвращения сердечного приступа [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) – проведено с целью сравнения новых методов терапии: применения амлодипина в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитора АПФ) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии. Было рандомизировано всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документально подтвержденное другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности < 35 мг/дл, или < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент включения в исследование (21,9 %). Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значимо большим в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ОР = 1,38, 95 % ДИ (1,25–1,52), p < 0,001). Однако не было отмечено значимых различий по показателю смертности от всех причин между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР = 0,96, 95 % ДИ (0,89–1,02), p = 0,20.

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые являются редко распространенными и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста АТ1-рецепторов и имеет намного большее (примерно в 20000 раз) сродство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами. Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, которая превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Ввиду отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (Р < 0,05) у пациентов, леченных валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6 % по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее леченных ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса. У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2 – 4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям. Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II – IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET – Глобальное исследование, продолжающееся, по установлению конечных точек при применении телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D – Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсированное Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и АРА. Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии. Ввиду сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (Исследование по установлению конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть от причины сердечно-сосудистой патологии и инсульты численно были более частыми в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также чаще сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов. Более чем 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли Ексфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Ексфорж изучался в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (средне диастолическое давление в сидячем положении ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.). Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до достижения диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом монотерапией валсартаном в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 75 % пациентов, применявших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62 % пациентов, применявших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53 % пациентов, применявших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с таковым при применении только 160 мг валсартана. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до достижения диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом монотерапией амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78 % пациентов, применявших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67 % пациентов, продолжавших применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с таковым при применении только 10 мг амлодипина. Ексфорж изучался в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и < 120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное артериальное давление 171/113 мм рт. ст.) применение Ексфоржа в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало установившееся артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг. В двух долгосрочных исследованиях было доказано, что эффект Ексфоржа сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления. У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления с уменьшением отеков. Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м 2, < 30 кг/м 2) пациента не влияли на клинический ответ при применении Ексфоржа. Исследования Ексфоржа с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики. Амлодипин. Всасывание. После приёма внутрь терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови отдельно достигается в течение 6 – 12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, страдающих эссенциальной гипертензией, приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы. Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно на 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения приблизительно 30 – 50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного применения в течение 7 – 8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой. Валсартан. Всасывание. После приёма препарата внутрь Cmax валсартана в плазме достигается в течение 2 – 4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме – время), приблизительно на 40 %, а Cmax – на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова у пациентов, принимавших препарат натощак, и пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение. Равновесный объём распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы (94 – 97 %), главным образом с сывороточным альбумином. Биотрансформация. Валсартан в значительной мере не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10 % AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который является фармакологически неактивным. Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т1/2 a < 1 часа и Т1/2 b приблизительно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизменённом виде с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (около 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его почечный клиренс – приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов. Валсартан/амлодипин. После перорального применения Эксфорджа Cmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается через 3 и 6 – 8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфорджа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении в виде монопрепаратов. Особые популяции. Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы. Почечная недостаточность. Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось. Нарушения функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40 – 60 %. В среднем у пациентов с лёгкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определяемая по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (подобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны быть осторожны при применении препарата. Клинические характеристики.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не контролируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ препарата. Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз. Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тяжелая гипотензия. Шок (включая кардиогенный шок). Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Межлекарственные взаимодействия Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Эксфорж с другими лекарственными средствами не проводились. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Другие гипотензивные препараты Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации. Взаимодействия, связанные с амлодипином Сопутствующее применение не рекомендуется Грейпфрут или грейпфрутовый сок Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Ингибиторы CYP3A4 Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста. Могут быть необходимы клинический мониторинг и коррекция доз. Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)) При сопутствующем применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозирование во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum). Симвастатин Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин. Дантролен (инфузии) У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Прочие В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина. Взаимодействия, связанные с валсартаном Сопутствующее применение не рекомендуется Литий При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении с Эксфоржем и диуретиками. Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/день) и неселективные НПВП При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать достаточный уровень жидкости в организме пациента. Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана. Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому сопутствующее применение АРА – включая валсартан – или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Прочие При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены. Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови. У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении Экспфоржем в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови, а также при получении высоких доз диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Экспфоржа или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии. В случае возникновения артериальной гипотензии при применении Экспфоржа пациента следует уложить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления лечение можно продолжить. Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также необходим частый контроль содержания калия. Стеноз почечной артерии. Экспфорж следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться. Трансплантация почки. Опыт безопасного применения Экспфоржа пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует. Нарушение функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме – время) повышается у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении Экспфоржа пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или с обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м 2) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания. Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов в анамнезе имели отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение Экспфоржа следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется. Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функций почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или смерти. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев отека легких была выше по сравнению с применением плацебо, однако не было значимой разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов. Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Есть данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с проведением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Применение препарата Экспфорж пациентам с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии, не изучалось.

Беременность

Лекарственный препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным. Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса. Экспозиция АРАII во втором и третьем триместрах, как известно, оказывает токсическое действие на плод (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если АРАII применялись со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и костей черепа плода. Младенцы, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Поскольку информация о применении препарата Эксфорж в период грудного вскармливания отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м² 2 (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

У пациентов, принимающих Эксфорж, может возникать головокружение или чувство слабости после приёма препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами. Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина ощущают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Пациенты, у которых артериальное давление неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки. Таблетки Эксфорж можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуется принимать Эксфорж, запивая его небольшим количеством воды. Пациентов, которые применяют валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы компонентов (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию с фиксированными дозами. Максимальная суточная доза – 1 таблетка Эксфоржа 5 мг/80 мг или 1 таблетка Эксфоржа 5 мг/160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата – 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана). Дозирование для отдельных групп пациентов Нарушение функции почек Нет доступных клинических данных о применении пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Сопутствующее применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2 ). Сахарный диабет Сопутствующее применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом. Нарушение функции печени Препарат Эксфорж противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. С осторожностью следует применять Эксфорж пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозовые схемы. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения Эксфоржа детям (до 18 лет) не изучены. Данные отсутствуют.

Исследования лечения этим препаратом детей (в возрасте до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения детей.

Симптомы

До настоящего времени опыт передозировки Экфоржа отсутствует. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом, при применении амлодипина. Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствии передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24–48 часов после приема) и потребовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение двух часов после приема амлодипина. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Экфоржа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеотделению. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении артериального давления, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконата. Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Безопасность применения Эксфоржа была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, наблюдавшиеся наиболее часто или были значимыми или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы. При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). Класс системы органов MedDRA Побочная реакция Частота Эксфорж Амлодипин Валсартан Инфекции и инвазии Назофарингит Часто -- -- Грипп Часто -- -- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Снижение уровня гемоглобина и гематокрита -- -- Неизвестно Лейкопения -- Очень редко -- Нейтропения -- -- Неизвестно Тромбоцитопения, иногда с пурпурой -- Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Редко Очень редко Неизвестно Нарушения питания и метаболизма Анорексия Нечасто -- -- Гиперкальциемия Нечасто -- -- Гипергликемия -- Очень редко -- Гиперлипидемия Нечасто -- -- Гиперурикемия Нечасто -- -- Гипокалиемия Часто -- -- Гипонатриемия Нечасто -- -- Нарушения психики Депрессия -- Нечасто -- Тревога Редко -- -- Бессонница / расстройства сна -- Нечасто -- Перепады настроения -- Нечасто -- Спутанность сознания -- Редко -- Нарушения со стороны нервной системы Нарушения координации Нечасто -- -- Головокружение Нечасто Часто -- Постуральное головокружение Нечасто -- -- Дисгевзия -- Нечасто -- Экстрапирамидный синдром -- Неизвестно -- Головная боль Часто Часто -- Гипертензия -- Очень редко -- Парестезия Нечасто Нечасто -- Периферическая невропатия, невропатия -- Очень редко -- Сонливость Нечасто Часто -- Обморок -- Нечасто -- Тремор -- Нечасто -- Гипестезия -- Нечасто -- Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения Редко Нечасто -- Ослабление зрения Нечасто Нечасто -- Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Шум в ушах Редко Нечасто -- Головокружение Нечасто -- Нечасто Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Нечасто Часто -- Обморок Редко -- -- Тахикардия Нечасто -- -- Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) -- Очень редко -- Инфаркт миокарда -- Очень редко -- Нарушения со стороны сосудов Гиперемия -- Часто -- Гипотония Редко Нечасто -- Ортостатическая гипотензия Нечасто -- -- Васкулит -- Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны дыхательной системы Кашель Нечасто Очень редко Очень редко Одышка -- Нечасто -- Фаринголарингеальная боль Нечасто -- -- Ринит -- Нечасто -- Желудочно-кишечные нарушения Абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота Нечасто Часто Нечасто Изменение ритма дефекации -- Нечасто -- Запор Нечасто -- -- Диарея Нечасто Нечасто -- Сухость во рту Нечасто Нечасто -- Диспепсия -- Нечасто -- Гастрит -- Очень редко -- Гиперплазия десен -- Очень редко -- Тошнота Нечасто Часто -- Панкреатит -- Очень редко -- Рвота -- Нечасто -- Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови -- Очень редко* Неизвестно Гепатит -- Очень редко -- Внутрипеченочный холестаз, желтуха -- Очень редко -- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция -- Нечасто -- Ангионевротический отек -- Очень редко Неизвестно Буллезный дерматит -- -- Неизвестно Эритема Нечасто -- -- Мультиформная эритема -- Очень редко -- Экзантема Редко Нечасто -- Гипергидроз Редко Нечасто -- Светочувствительность -- Нечасто -- Зуд Редко Нечасто Неизвестно Пурпура -- Нечасто -- Сыпь Нечасто Нечасто Неизвестно Обесцвечивание кожи -- Нечасто -- Крапивница и другие формы сыпи -- Очень редко -- Эксфолиативный дерматит -- Очень редко -- Синдром Стивенса–Джонсона -- Очень редко -- Отек Квинке -- Очень редко -- Токсический эпидермальный некролиз -- Неизвестно -- Нарушения со стороны костно-мышечной системы Артралгия Нечасто Нечасто -- Боль в спине Нечасто Нечасто -- Припухлость сустава Нечасто -- -- Мышечные судороги Редко Нечасто -- Боль в мышцах -- Нечасто Неизвестно Припухлость голеностопного сустава -- Часто -- Ощущение тяжести Редко -- -- Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Повышение уровня креатинина в крови -- -- Неизвестно Расстройство мочеиспускания -- Нечасто -- Никтурия -- Нечасто -- Полакиурия Редко Нечасто -- Полиурия Редко -- -- Почечная недостаточность и нарушение функции почек -- -- Неизвестно Нарушения репродуктивной системы Импотенция -- Нечасто -- Эректильная дисфункция Редко -- -- Гинекомастия -- Нечасто -- Общие нарушения Астения Часто Нечасто -- Дискомфорт, недомогание -- Нечасто -- Повышенная утомляемость Часто Часто Нечасто Отек лица Часто -- -- Гиперемия, приливы Часто -- -- Боль в груди, не связанная с сердцем -- Нечасто -- Отеки Часто Часто -- Периферические отеки Часто -- -- Боль -- Нечасто -- Отек мягких тканей Часто -- -- Исследования Повышение уровня калия в крови -- -- Неизвестно Увеличение массы тела -- Нечасто -- Уменьшение массы тела -- Нечасто -- * В основном связано с холестазом. Дополнительная информация о комбинации Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная во всем интервале доз, составила 5,1 % для комбинации амлодипина/валсартана. Дополнительная информация о компонентах препарата Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении препарата Эксфорж, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период. Амлодипин Часто Сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость в области лодыжки. Нечасто Бессонница, перепады настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела. Редко Спутанность сознания. Очень редко Лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровней ферментов печени, обычно связанное с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность. Неизвестно Токсический эпидермальный некролиз. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома. Валсартан Нижеуказанные дополнительные побочные явления отмечались в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом. Неизвестно Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значений печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке, в защищённом от влаги, недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в коробке.

По рецепту

Новартис Фарма С.п.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. ул. Провинчиале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия.